2277nr. 4 / 2010 • vol 9 Revista Românæ de Urologie

SSttuudd

iiii ccll

iinniicc

eeTratamentul modern minim invaziv al incontinenfleiurinare de efort - este transplantarea celularæ o soluflie?

C. Surcel1, C. Chibelean1, A. Iordache1, C. Mirvald1, C. Gîngu1, S. Margaristis1, R. Stoica1, C. Codoiu1, M. fiucæ2, C. Sinescu2, C. Savu1, R. Marksteiner3, I. Sinescu1

1 Institutul Clinic de Uronefrologie øi Transplant Renal Fundeni, Bucureøti.2 Spitalul Clinic de Urgenflæ “Profesor Dr. Bagdazar-Arseni,

Clinica de Cardiologie, UMF Carol Davila, Bucureøti3 Life Science Center Biotechnologie Innsbruck, Austria

Corespondenflæ: Asist.Univ. Dr. C. SurcelCentrul de Chirurgie Urologicæ Dializæ øi Transplant Renal, Institutul Clinic Fundeni, BucureøtiØoseaua Fundeni nr. 258, sector 2, BucureøtiTel./fax: 021-300 75 70; E-mail: drsurcel@gmail.com

Abstract

Treatment of stress urinary incontinence consists of a wide range of options, from conservative therapies likelifestyle changes, medication, pelvic floor muscles exercises, electrostimulation, to minimally invasive procedures-injection of collagen, suburethral slings TVT / TOT and last but not least, invasive surgical treatment reserved forrecurrent and complex cases. Among the latest minimally invasive procedures reported in literature, the injection ofintra-and perisfincterian of autologous stem cell (mioblasts and /or mature fibroblasts grown and multiplied in thelaboratory from biopsy samples taken from the pectoralis muscles). The Clinical Institute of Uronephrology and RenalTransplantation Fundeni was performed the first stem cell implantation procedure in the urethral sphincter, inRomania. Assessment at 6 weeks, the quality of life questionnaires, micturition diary and clinical examinationrevealed a stunning decrease of urine loss from 6 pads / day at one per day, which significantly improved thepatient’s quality of life. Clinical and urodynamic evaluations will continue and will be future scientific topics.

Key words: stress urinary incontinence, stem cells, mioblasts, transplantation, urethral sphincter

2288 Revista Românæ de Urologie nr. 4 / 2010 • vol 9

SSttuudd

iiii ccll

iinniicc

ee IntroducereIncontinenfla urinaræ de efort este un simptom/

semn/condiflie ce se defineøte prin pierderea involun-taræ de urinæ ce survine în timpul activitæflii fizice, odatæ cu efortul de tuse, strænut, râs, ortostatism pre-lungit, activitate sexualæ etc [1]. Deøi nu are risc letal,reprezintæ, cu siguranflæ, o problemæ de sænætate publi-cæ, ce afecteazæ calitatea vieflii øi cu predilecflie sexul fe-minin. Prevalenfla acestei tulburæri atinge valori îngrijo-rætoare, aproximativ 20% din populaflia globalæ femi-ninæ fiind afectatæ, procent ce creøte la 35% la cele cuvârste de peste 60 de ani [2,3].

Continenfla urinaræ, precum øi actul micflional de-pind de funcflionarea normalæ a structurilor tractuluiurinar inferior precum øi a sistemului nervos. Douæstructuri musculare sunt implicate, în principal, încontrolul micfliunii:� Sfincterul uretral, care trebuie sæ fie integru morfo-

funcflional, pentru a facilita continenfla øi eliminareaurinei;

� Detrusorul, stratul muscular al vezicii urinare, caretrebuie sæ se relaxeze progresiv pentru a permiteumplerea vezicii øi sæ se contracte eficient pentru aelimina urina.Ori de câte ori, structurile planøeului pelvin se le-

zeazæ, suportul vezicii urinare øi al uretrei slæbeøte,astfel aparând incontinenfla urinaræ la eforturi ce crescpresiunea intrabdominalæ ( tuse, râs, strænut, efort). Înplus, s-a descris øi o entitate în care componenteleplanøeului pelvin par indemne øi totuøi pierderea deurinæ persistæ, mecanismul incriminat fiind cel de insu-ficienflæ sfincterianæ intrinsecæ [1].

Dintre factorii de risc cei mai importanfli în aparifliaincontinenflei urinare de efort au fost menflionafli: sexulfeminin, multiparitatea, antecedentele obstetricale, sti-lul de viaflæ, tusea cronicæ (bronøita cronicæ, astmul),înaintarea în vârstæ, statusul estrogenic, obezitatea øiantecedentele chirurgicale pelvine [4,5,6,7,8].

Tratamentul incontinenflei de efort constæ dintr-opaletæ largæ de opfliuni, pornind de la terapia conserva-toare, schimbarea stilului de viaflæ, tratament medica-mentos, exerciflii de tonifiere a musculaturii pelvine,electrostimulare, la cel minim invaziv – injectarea decolagen, montarea de bandelete suburetrale-TVT/TOTøi nu în ultimul rând, cel chirurgical invaziv, rezervat ca-zurilor recurente, complexe [9].

Material øi rezultateIncontinenfla urinaræ de efort reprezintæ încæ un

„câmp de bætaie“ pentru multiple terapii minim invazi-ve dar, din pæcate, pufline pot restabili anatomic øifuncflional aceastæ tulburare. Insuficienfla sfincterianæuretralæ intrinsecæ s-a impus ca un mecanism esenflialce stæ la baza aparifliei bolii, alæturi de alte teorii etioap-togenice precum hipermobilitatea uretralæ. Mai nouconform teoriei trambulinei orice structuræ pelvina fieligamentaræ, osoasæ, facial-conjunctivæ, muscularæpoate contribui la dereglarea sistemului cibernetic pel-vin [10]. Totuøi, experienfla clinicæ a arætat cæ nu toateleziunile au un rol proporflional, iar sistemul de închide-re uretralæ-predominant muscular, contribuie funda-mental la realizarea continenflei urinare. Nu cumva estevorba despre o scæderea a densitæflii fibrelor muscularestriate în structura sfincterului uretral? Literatura despecialitate este contradictorie dar multe studii relevæo reducere a numærului øi deci a densitæflii fibrilaremusculare la aceastæ categorie de paciente la care amexclus alte patologii pelvine asociate [11, 12]. Astfel,teoretic o augmentare a numærului de fibre muscularedin structura sfincterului uretral ar putea reprezenta osoluflie inovatoare. Printre procedurile minim invazivede ultimæ oræ se numaræ øi injectarea intra øi perisfinc-terian de celule stem autologe aøa cum se observæ in fi-gura 1 (mioblaøti øi/sau fibroblaøti maturizafli øi multi-plicafli în laborator din probe bioptice recoltate dinmusculatura pectoralæ) [13]. Aceasta s-a dovedit netsuperioaræ injectærii de colagen, nu asociazæ efecte se-cundare majore, morbiditatea raportatæ este minimæ,timpul de spitalizare redus øi care deøi este încæ experi-mentalæ promite a fi una dintre procedurile de pers-pectivæ în viitorul apropiat.

Fig. 1. Schema teoreticæ a implantærii de celule stem (cu permisiunea Prof. Marksteiner)

2299nr. 4 / 2010 • vol 9 Revista Românæ de Urologie

SSttuudd

iiii ccll

iinniicc

eeAvând experienflæ clinicæ semnificativæ în activita-tea de transplant renal, dobânditæ în urma activitæfliidepuse în Institutul de Uronefrologie øi Transplant re-nal Fundeni de peste 30 de ani, coroboratæ cu cea uro-ginecologicæ, aici lucrând pionierii tratamentuluichirurgical øi al evaluærii urodinamice în tulburærile destaticæ pelvinæ, Centrul nostru a fost recrutat în a parti-cipa activ la terapia de ultimæ oræ în incontinenfla uri-naræ de efort alæturi de cel din Timiøoara. În plus, exper-tiza dobânditæ în cel mai important Centru de Trans-plant Renal din Europa Centralæ øi de Est – cel de laFundeni, constituie premizele realizærii infrastructuriinecesare derulærii unui astfel de proiect. De fapt, selec-tarea acestor paciente cu incontinenflæ urinaræ de efortla care incompetenfla sfincterianæ uretralæ reprezintæprincipalul mecanism etiopatogenic nu este o sarcinæuøoaræ. Evaluarea urodinamicæ coroboratæ cu exame-nul fizic øi anamneza reprezintæ etape necesare strân-gerii unui lot de studiu care ulterior, în timp, va trebuicomparat cu un altul la care s-a efectuat o terapie stan-dardizatæ –minim - invazivæ regæsitæ în ghidurile Aso-ciafliei Române de Urologie, Asociafliei Europene deUrologie øi ale Societæflii Internaflionale de Continenflæ.Gæsirea unor loturi echilibrate în ceea ce priveøtevârsta, statusul de performanflæ, dar øi cel estrogenic,antecedentele personale patologice, tipul de patolo-gie, gradul de severitate, terapiile efectuate reprezintætot atâtea motive de preocupare pentru viitor øi pentruintroducerea în practica zilnicæ a unei astfel de pro-ceduri. Plecând de la evidenfla clinicæ øi de la rezultateleobflinute øi urmærite în timp, studii randomizate, multi-centrice, bine-conduse, vor trebui concepute. Implan-tarea de celule stem (mioblaøti) presupune o schim-bare radicalæ a tratamentului actual al incontinenfleiurinare de efort care foloseøte în prezent materiale sin-tetice de tipul polipropilenei care, deøi sunt bine tole-rate, ele nu vor putea niciodatæ înlocui allografturilesau autografturile din punctul de vedere al calitæflii bio-materialului, dar øi al compatibilitæflii organice. În plus,refacerea anatomicæ a defectului va însemna o întoar-cere la principiul „restitutio ad integrum” øi nu o simplæajustare aproximativæ a unei leziuni de staticæ pelvinæ.

În data de 18 octombrie 2010, la Institutul Clinic deUronefrologie øi Transplant Renal Fundeni s-a efectuatprima proceduræ de implantare de celule stem în sfinc-terul uretral, din România. Echipa a fost condusæ deProfesor Dr. Ioanel Sinescu, Dr. Cristian Surcel, Dr. Ale-xandru Iordache, Dr. Cælin Chibelean, Dr. Cristian Mir-vald, Dr. Carmen Savu, asistent Liviu Andrei øi ProfesorRainer Marksteiner, aceasta decurgând conform proto-

colului, færæ incidente, pacienta externându-se o zi maitârziu. Evaluarea la 6 sæptæmâni, prin chestionare decalitate a vieflii øi jurnal micflional, dar øi clinic, a decelatun ræspuns uimitor, pierderea de urinæ fiind redusæ dela 6 absorbante/zi la unul/zi, calitatea vieflii pacienteifiind îmbunætæflitæ semnificativ. Evaluærile clinice øi uro-dinamice vor continua øi vor constitui subiecte øtiinfli-fice pe viitor.

Din punct de vedere tehnic, procedura implicæ 4timpi importanfli:1. Selectarea pacientelor cu incontinenflæ urinaræ de

efort prin insuficienflæ sfincterianæ intrinsecæ.2. Recoltarea de material bioptic (mioblaøti) de la

nivelul muøchiului mare pectoral, manevræ facilæ,cu o curbæ de învæflare scurtæ.

3. Izolarea celulelor stem(mioblaøtilor) øi multiplicarealor prin culturi celulare într-un Centru de Excelenflæîn cercetare celularæ øi tisularæ din Innsbruck,Austria. (fig. 2 øi 3)

Fig. 2. Creøterea mioblaøtilor în culturæ celularæ-200x, coloraflie cu antiDesminæ (cu permisiunea Prof. Marksteiner)

Fig. 3. Fuziunea mioblaøtilor la miotubuli în culturile celulare-200x,coloraflie cu antiDesmninæ (cu permisiunea Prof. Marksteiner)

3300 Revista Românæ de Urologie nr. 4 / 2010 • vol 9

EEddiitt

oorriiaa

ll 4. Manevra chirugicalæ de implantare de celule stemîn sfincterul uretral.Presupune folosirea unor dispozitive speciale de

biopsiere-Sonoject, prevæzute cu o piesæ centralæ princare se realizeazæ biopsia, ce prevede øi un adaptor alseringii ce confline suspensia celularæ øi un canal princare se introduce un ecograf circular 20MHz, pentru lo-calizarea sfincterului uretal extern øi ghidarea injectæri-lor. Acesta se monteazæ la un brafl metalic ce se ataøea-zæ de masa chirurgicalæ (asemænætor celui folosit înbrahiterapie) øi la care se fixeazæ un cilindru metalic ceculiseazæ manual, pe care se blocheazæ sonoject-ul.

Pacienta este aøezatæ în poziflie de litotomie, subanestezie generalæ. Se dezinfecteazæ regiunea pubia-næ, coapsele interne øi zona perianalæ øi se drapeazæcorespunzætor. Înaintea efectuærii propriu-zise a proce-durii, se asambleazæ dispozitivul øi se testeazæ într-osoluflie cu ser fiziologic sau apæ sterilæ. Astfel putem sæcalibræm ecograful circular øi sæ detectæm acul øi sem-nalul generat de acesta.

Apoi introducem în vezica urinaræ dispozitivul dupæce aceasta a fost umplutæ în prealabil cu 200 cc de serfiziologic. Se armeazæ sistemul pentru a nu se mobilizaîn timpul manevrei øi se identificæ colul vezical, uretraøi sfincterul uretral (figura 4). O datæ stabilit locul injec-tærii, se introduce, pe versantul anterior al sfincterului,în douæ cadrane semicirculare diferite, soluflia de sus-pensie celularæ. Manevra se opreøte dupæ ce am punc-flionat în 20 de locusuri diferite câte 100 µl de soluflie.Se retrage din uretræ dispozitivul øi se dezasambleazæ.

Fig. 4. Ecografie sfincter uretral, aspect intraoperator- Fundeni, Bucureøti

Fig. 5. Aspect intraoperator (setup operator)

Discuflii øi concluziiPlanøeul pelvin confline structuri a cæror patologie

este tratatæ de cel puflin 3 specialitæfli chirurgicale. Pro-lapsul compartimentului posterior øi incontinenta analæsunt evaluate de cætre chirurgul generalist sau proc-tolog, prolapsul uterin øi vaginal, dispareunia de cætreginecolog iar cistocelul øi simptomatologia urinaræ joa-sæ de cætre chirurgul urolog. Incontinenfla urinaræ øiprolapsul planøeului pelvin reprezintæ douæ entitæflifiziopatologice ce apar ca urmare a afectærii structuralea mai multor componente ale diafragmei urogenitale.Astfel, în funcflie de primul simptom apærut, de primaprezentare la medic, de rezultatul tratamentului, con-sultafliile sunt efectuate de alfli specialiøti, care trateazænumai cauza ce a generat simptomul pentru care pa-cienta s-a prezentat, deøi dupæ cum am enunflat mai sus,patogenia este una multifactorialæ, iar simptomul apareîn urma cedærii structurii cu fragilitate superioaræ. Dinacest motiv, multe din paciente primesc un tratamentincomplet care de multe ori agraveazæ simptomatolo-gia sau declanøeazæ alte simptome ale unor structuricare în momentul prezentærii erau compensate.

Slingurile suburetrale, inserate transobturator aufost introduse în Europa acum câfliva ani.Acestea aufost preluate de uroginecologi øi aplicate în practicæ, înabsenfla unor date pe termen lung în ceea ce priveøteeficienfla øi rata de vindecare. La fel s-a întâmplat øi cuTVT-ul când a fost introdus , deøi date pe termen lungøi mediu lipseau, a fost adoptat øi a devenit astæzi gold-standardul chirurgical pentru incontinenfla urinaræ deefort la femeie. Abdel–Fattah a publicat recent un ra-port [14,15] în care a evaluat preferinflele medicilorpentru un anumit tratament minim invaziv de inconti-nenflæ urinaræ de efort. Rezultatele au fost încurajatoa-

3311nr. 4 / 2010 • vol 9 Revista Românæ de Urologie

EEddiitt

oorriiaa

llre, în sensul cæ 1/3 din intervievafli consideræ TVT-O cafiind actual øi trebuie aplicat imediat, alflii aøteaptæ sta-tistici pe termen mediu øi lung. Astfel, terapia cu celulestem-mioblaøti va putea reprezenta în viitor o terapiede bazæ aflatæ în armamentariumul urologilor. Cel pu-flin pentru aceastæ categorie de paciente în care afec-fliunea din punct de vedere etiopatogenic este limitatæla sfincterul uretral, parte a aparatului excretor, consi-deræm cæ interesul urologilor ar trebui sæ fie maximal.Eficienfla acestui tratament poate schimba conduitaterapeuticæ øi nu în ultimul rând, accesabilitatea spreurologie a pacientelor cu incontinenflæ urinaræ de efort.

Tratamentul este croit pentru a trata suferinfla pa-cientei øi nu doar incontinenfla urinaræ. Cu alte cuvinteo terapie de succes include pe lângæ parametrii obiec-tivi (uscat/umed) øi pe cei subiectivi, evaluafli prin ches-tionare adresate calitæflii vieflii [16]. Totuøi, înflelegerea„rezultatelor” øi metodele statistice utilizate în cuantifi-carea acestora nu sunt omogene øi suficient de clarepentru a îndepærta orice controversæ. Înainte de acompara øi a decide care este cea mai eficace procedu-ræ terapueticæ, ar trebui ajuns la un consens în ceea cepriveøte definirea „rezultatelor”, despre cum ar trebuiemæsurate øi în care circumstanfle clinice, la ce intervalede timp ,etc. Pânæ când aceste probleme nu sunt clari-ficate, chirurgul va continua sa aleagæ o proceduræ din-tre numeroasele existente øi va ræmâne autonom înselectarea acesteia. Astfel, cu atât mai mult, necesita-tea introducerii unor noi metode terapeutice, cât maiapropiate de restabilirea integritæflii morfo-funcflionaleeste salutaræ øi invitæ Clinicile cu renume øi expertizæprofesionalæ dovedite la implicare øi cooperare multi-centricæ. Astfel, se creeazæ noi standarde terapeuticece vor putea primi consensul urologilor øi vor puteacoagula rezultate pe termen lung.

Acknowledgements„This paper is partially supported by the Sectoral Ope-

rational Programme Human Resources Development, fi-nanced from the European Social Fund and by the Roma-nian Government under the contract number POSDRU/89/1.5/S/64153”

Bibliografie1. Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U,

et al. The standardisation of terminology in lower urinary tractfunction: report from the standardisation sub-committee ofthe International Continence Society. Urology 2007;61: 37-49.

2. Brown JS, Nyberg LM, Kusek JW, Burgio KL, Diokno AC,Foldspang A, et al. Proceedings of the National Institute ofDiabetes and Digestive and Kidney Diseases InternationalSymposium on epidemiologic issues in urinary incontinence inwomen. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 77-88.

3. Holroyd-Leduc JM, Straus SE, Management of urinary incon-tinence in women: scientific review. JAMA 2004; 291: 986-995.

4. Peschers U, Schaer G, Anthuber C, Delancey JO, SchuesslerB. Changes in vesical neck mobility following vaginal delivery.Obstet Gynecol 1996; 88: 1001-1006.

5. Thom DH, van den Eeden SK, Brown JS. Evaluation of parturi-tion and other reproductive variables as risk factors for urinaryincontinence in later life. Obstet Gynecol 1997; 90: 983-989.

6. Meyer S, Schreyer A, De Grandi P, Hohlfeld P. The effects ofbirth on urinary continence mechanisms and other pelvic-floor characteristics. Obstet Gynecol 1998; 92: 613-618.

7. Sampselle CM, Miller JM, Mims BL, Delancey JO, Ashton-Miller JA, Antonakos CL. Effect of pelvic muscle exercise ontransient incontinence during pregnancy and after birth.Obstet Gynecol 1998; 91: 406-412.

8. Zhu L, Bian XM, Long Y, Lang JH. Role of different childbirthstrategies on pelvic organ prolapse and stress urinary inconti-nence: a prospective study. Chin Med J 2008; 121: 213-215.

9. A. Schoeder, P. Abrams, K. Anderson, W. Artibani, C.Chapple, Urinary Incontinence, EAU guidelines, 2009

10. Daneshgari et al. Advancing the understanding of pathophy-siological rationale for the treatment of stress urinary inconti-nence in women: the ‘trampoline theory’. BJU, 2006, 8-14

11. Strasser, H., Tiefenthaler, M., Steinlechner, M., Bartsch, G.,Konwalinka, G., 1999. Urinary incontinence in the elderly andagedependent apoptosis of rhabdosphincter cells. Lancet 354,918–919.

12. Strasser, H., Ninkovic, M., Hess, M., Bartsch, G., Stenzl, A.,2000 Anatomic and functional studies of the male and femaleurethral sphincter. World J. Urol. 18, 324–329.

13. Hannes Strasser, Stanislav Berjukowa, Rainer Marksteinerc,Eva Margreiterc, Silvia Heringc, Georg Bartschb, Steffen He-ringa - Stem cell therapy for urinary stress incontinence, Expe-rimental Gerontology 39 (2004) 1259–1265

14. Abdel-Fattah M, Barrington JW. Pelvicol pubovaginal slingversus tension-free vaginal tape for treatment of urodynamicstress incontinence: a prospective randomized three-year fol-low-up study. Eur Urol 2004:46:629-635.

15. al-Singary W, Shergill IS, Allen SE. Transobturator tape forincontinence: a 3 year follow-up. Urol Int 2007:78: 198-201

16. Smith A, Daneshgari F, Dmoehowski R, Ghonheim G, JarvisG, Nitti V, et al. Surgical treatment of incontinence in women.In: Abrams P, Cardozo L, Khoury S, Wein A, editors. Inconti-nence; 2nd WHO International Consultation on Incontinence.Plymouth: Health Publications Ltd; 2002. p. 823-63.

3322 Revista Românæ de Urologie nr. 4 / 2010 • vol 9

SSttuudd

iiii ccll

iinniicc

ee

Rezumat

Tratamentul incontinenflei de efort constæ dintr-o paletæ largæ de opfliuni, pornind de la terapia conservatoare,schimbarea stilului de viaflæ, tratament medicamentos, exerciflii de tonifiere a musculaturii pelvine, electrostimulare,la cel minim invaziv – injectarea de colagen , montarea de bandelete suburetrale-TVT/TOT øi nu în ultimul rând, celchirurgical invaziv, rezervat cazurilor recurente, complexe. Printre procedurile minim invazive de ultimæ oræ senumaræ øi injectarea intra øi perisfincterian de celule stem autologe (mioblaøti øi/sau fibroblaøti maturizafli øimultiplicafli în laborator din probe bioptice recoltate din musculatura pectoralæ). La Institutul Clinic de Uronefrologieøi Transplant Renal Fundeni s-a efectuat prima proceduræ de implantare de celule stem în sfincterul uretral, dinRomânia. Evaluarea la 6 sæptæmâni, prin chestionare de calitate a vieflii øi jurnal micflional, dar øi clinic, a decelat unræspuns uimitor, pierderea de urinæ fiind redusæ de la 6 absorbante/zi la unul/zi, calitatea vieflii pacientei fiindîmbunætæflitæ semnificativ. Evaluærile clinice øi urodinamice vor continua øi vor constitui subiecte øtiinflifice pe viitor.

Cuvinte cheie: incontinenflæ urinaræ de efort, celule stem, mioblaøti, transplantare, sfincter uretral