CUPRINS

CUPRINS ........................................................................................................... 1INTRODUCERE ........................................................................................ 2I. FIZIOPATOLOGIA INFLAMATIEI .................................................... 4 1.1. Definitie ............................................................................................ 4 1.2. Semnele inflamatiei ........................................................................... 4 1.3. Clasificarea inflamatiei ...................................................................... 4 1.3.1. Inflamatia acuta ........................................................................... 4 1.3.1.1.Raspunsul vascular al inflamatiei acute .................................. 5 1.3.1.2. Raspunsul celular al inflamatiei acute .................................... 5 1.3.2. Inflamatia cronica ........................................................................ 6 1.3.2.1.Stimulii inflamatiei cronice ..................................................... 6 1.3.2.2.Celule si mediatori in inflamatia cronica ................................. 7 1.4. Ciclooxigenaza 1 (Cox-1) si Ciclooxigenaza 2 (Cox-2) in inflamatie .. 8 II. SUPOZITOARE ..................................................................................... 9 2.1. Introducere ........................................................................................ 9 2.2. Istoric ................................................................................................ 9 2.3. Notiuni de anatomie si fiziologie a rectului ...................................... 10 2.4. Factorii care influenteaza absorbtia rectala ..................................... 12 2.5. Formularea supozitoarelor .............................................................. 12 2.6. Excipienti (baze pentru supozitoare) ............................................... 13III. ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE ............................. 14 3.1 Clasificare AINS ............................................................................... 14 3.2 Farmacocinetica AINS ..................................................................... 15 3.3 Mecanismul de actiune al AINS ....................................................... 15 3.4 Utilizarea in terapie a AINS ............................................................. 16 3.5. AINS si guta .................................................................................... 19 3.6. Reactii adverse ale AINS ................................................................. 20 3.7. Reprezentantii AINS ........................................................................ 20IV.MEDICAMENTE ANTIINFLAMATORE SUB FORMA DE SUPOZITOARE ....................................................................................... 22CONCLUZII ............................................................................................. 31BIBLIOGRAFIE ....................................................................................... 32

1

INTRODUCERE

Se considera ca procesul inflamator reprezinta substratul imbolnavirilor si slabirii imunitatii organismului, antrenand reactii ce pot duce in mai multe directii. Inflamatia reprezinta un mecanism nespecific de raspuns si aparare a organismului la o agresiune. Agresiunea poate fi generata de bacterii, virusuri, paraziti ori factori fizici - caldura, frig, traumatism, iradiere, ultraviolete. Bineinteles, si unele substante toxice pot determina inflamatia in organism: pesticide, ierbicide etc. in acelasi timp, raspunzatoare de initierea raspunsului inflamator pot fi chiar substantele produse de organism, cum sunt acizii biliari, ureea, amoniacul, glucoza. Procesul inflamator este unul patologic complex care include, pe de o parte alterare si distructie si pe de alta parte, reactii puternice ale organismului precum si fenomene reparatorii. Implicarea procesului inflamator intr-o serie de afectiuni de la diferite niveluri ale organismului, ce pot afecta calitatea vietii pacientilor respectivi pe termen lung sau scurt, a crescut interesul cercetatorilor pentru cunoasterea aprofundata a tuturor modificarilor vasculare, celulare, umorale, nervoase care insotesc acest proces. Medicamentele antiinflamatoare, analgezice si antipiretice cuprind un grup heterogen de compusi cu structura chimica diferita, dar cu efecte farmacologice si reactii adverse asemanatoare. Cercetarile au stabilit ca aceste substante interfera cu caile biochimice implicate in biosinteza prostaglandinelor si a altor substante asemanatoare. Antiinflamatoarele sunt recomandate pentru tratamentul unor afectiuni incepand de la dureri de cap, dureri menstruale pana la dureri colicative, renale sau biliare, precum si intr-o serie intreaga de boli reumatismale antiinflamatorii. Aceste medicamente se gasesc sub forma de comprimate, supozitoare, fiole pentru injectii intramusculare sau intravenoase, geluri, creme si unguente. Cele mai cunoscute sunt diclofenacul (existent in acest moment pe piata sub 30 dedenumiri comerciale distincte), ibuprofenul, ketoprofenul, fenilbutazonul, indometacinul, acidul acetilsalicilic. Antiinflamatoarele ajuta la reducerea durerii, inflamatiei, dar nu vindeca boala sau leziunile responsabile pentru aceasta. Doua medicamente din aceasta categorie, ibuprofenul si naproxenul reduc de asemenea si febra. Antinflamatoarele nesteroidiene reprezinta medicatia utila in grade variate in tratamentul afectiunilor reumatismale inflamatorii si degenerative, articulare si abarticulare, mentionate in clasificarea bolilor reumatice. Calitatile ce se cer unui bun antiinflamator nesteroidian: efect rapid analgezic si antiinflamator, mentinerea eficacitatii la administrare prelungita, toleranta buna, administrare comoda. Bolnavii raspund individual la aceste medicamente. Nu exista criterii pentru a prevedea care AINS este mai activ la un anumit bolnav. Cand s-a obtinut controlul inflamatiei se reduce doza sau se opreste administrarea.

2

Antiinflamatoarele nesteroidiene pot masca unele semne ale bolilor infectioase, fapt care trebuie cunoscut de catre medic pentru a nu se intarzia tratamentul antibiotic sau chimioterapic potrivit.

3

I. FIZIOPATOLOGIA INFLAMATIEI

1.1. Definitie Inflamatia este o reactie complexa de aparare a organismului declansata de patrunderea unor agenti patogeni straini sau produsi de degradare proprii in tesuturile sanatoase ale unui organism. Este un proces fiziopatologic fundamental ce implica modificari progresive vasculare, celulare, neurotrope si metabolice din momentul agresiunii initiale pana la vindecarea finala.

1.2. Semnele inflamatiei Semnele cardinale ale inflamatiei acute au fost recunoscute de sute de ani, Celsius formulandu-le ca:

- RUBOR (roseata, eritem),- TUMOR (edem, tumefiere),- CALOR (caldura),- DOLOR (durere).

La acestea s-a adaugat mai tarziu un altul, si anume FUNCTIO-LAESA (pierderea functiei). Eritemul si caldura sunt cauzate de fluxul sangvin crescut, ca urmare a vasodilatatiei, de edemul acumularii exudatului inflamator, de durerea presiunii exercitate de edeme asupra terminatiilor nervoase, cat si de actiunile unor substante chimice eliberate in timpul inflamatiei asupra acelorasi terminatii nervoase. Toate aceste fenomene pot duce la pierderea functionalitatii partii inflamate.

1.3. Clasificarea inflamatiei

1.3.1. Inflamatia acuta

Implica o serie de procese vasculare, celulare si umorale. Inflamatia acuta are 2 caracteristici: 1. depinde de activitatea a doua componente - celulare si biochimice. 2. este nespecifica– se desfasoara aproximativ in acelasi fel ca raspuns la diversi stimuli sau chiar daca aceiasi stimuli ca in trecut au intervenit. Cauzele inflamatiei acute / agenti agresori: -agenti biologici: microbi (bacterii, virusuri, ricketsii, fungi), paraziti; -agenti fizici: caldura, frig, energie radianta, energie electrica; -agenti chimici: exogeni (substante acide sau bazice de natura industriala) si endogeni (acizi biliari);

4

-traume mecanice: rupturi, distructii tisulare.

1.3.1.1.Raspunsul vascular al inflamatiei acute

A. Modificari ale calibrului vascular si fluxului sangvin

Initial se produce o vasoconstrictie tranzitorie reflexa a arteriolelor, care in formele moderate dispare in 3-5 secunde, pe cand in formele severe poate dura pana la cateva minute. Aceasta vasoconstrictie va fi urmata de o vasodilatatie initiala a arteriolelor, ceea ce va duce la cresterea fluxului sangvin. Dilatatia vasculara se poate explica fie printr-o actiune directa pe vase a stimulului, fie printr-o reactie nervoasa reflexa (reflex axonic), fie prin aceea ca stimulul poate produce distrugeri celulare cu eliberarea unor mediatori ce declanseaza vasodilatatia. De exemplu, stimulul actioneaza fie asupra endoteliului si celulelor sangvine circulante, fie asupra celulelor imune, rezultand eliberarea de amine vasoactive (histamina, bradikinina, serotonina), prostaglandine (PG)-PGE2, PGI2 si alti mediatori. Hiperemia explica semnele clasice ca roseata si caldura.

B. Modificari in permeabilitatea vasculara

In timpul procesului inflamator, permeabilitatea capilara si la nivelul venulelor creste si duce la acumularea unui fluid bogat in proteine in spatiul extravascular numit exudat inflamator. Exudatul contine anticorpi, lizozim, proteine cationice, factori de coagulare, componente ale complementului, kininogeni, proteine ale fazei acute, interleukine (IL-1), factor de necroza tumorala (TNF-α), interferoni. Cresterea fluidului extravascular are avantajul ca determina diluarea toxinelor, pe cand cresterea proteinelor extravasculare poate constitui o bariera pentru extinderea unei eventuale bacteriemii. Drenarea exudatului in timpul inflamatiei acute are loc in principal prin sistemul limfatic. Cresterea permeabilitatii vasculare si formarea exudatului explica unul din semnele cardinale ale inflamatiei – edemul.

1.3.1.2. Raspunsul celular al inflamatiei acute Acesta cuprinde mai multe etape si anume:

a) marginatia, b) adeziunea, c) migrarea catre un stimul chemotactic,

5

d) fagocitoza si degradarea intracelulara si e) eliberarea extracelulara a produsilor leucocitelor.

Cresterea permeabilitatii vasculare duce la exudarea plasmei, astfel ca celulele sangvine centrale vin tot mai mult in contact cu endoteliul vascular, acesta parand a fi captusit de celule. Dupa marginatie, leucocitele vor adera de suprafata endoteliala ca urmare a unor interactiuni specifice intre “moleculele de adeziune” prezente pe suprafata leucocitelor si endoteliului vascular. Odata aderate, leucocitele se misca lent de-a lungul suprafetei endoteliale, strecurandu-se intre membrana bazala si celula endoteliala, unde raman pentru scurt timp, dupa care parasesc vasul de sange printr-un proces numit diapedeza. Ele isi continua apoi migrarea spre stimulul inflamator sub actiunea unor factori chemotactici. Celula prezenta in focarul inflamator este dependenta de tipul de stimul. Chemotaxia este migrarea unidirectionala a celulelor spre un atractant sau locomotia orientata de-a lungul gradientului de concentratie al atractantului. Toate granulocitele, monocitele si mai putin limfocitele raspund la stimuli chemotactici cu viteze diferite. Fagocitoza este un proces prin care polimorfele si macrofagele ingera resturile tisulare si particulele straine. Odata omorate, cele mai multe microorganisme sunt digerate si solubilizate de enzimele lizozomale.

1.3.2. Inflamatia cronica Inflamatia cronica este raspunsul tisular la un agent agresant care persista in tesut pentru o perioada mai lunga de timp. Ea poate urma inflamatia acuta, fie datorita persistentei stimulului incitant, fie datorita unor interferente in procesul normal de vindecare sau poate avea loc fara o faza acuta. Dureaza mai mult decat inflamatia acuta, procesul inflamator avand loc simultan cu cel al repararii.

1.3.2.1.Stimulii inflamatiei cronice Stimulii inflamatiei cronice pot fi:

a) iritatia chimica prelungita, iritatia fizica prin diferite particule insolubile (siliciu, azbest, aschii de lemn, materiale de sutura, obiecte metalice),

b) infectia prin anumite organisme (tuberculoza, leproza, sifilisul, bruceloza), cand microorganismul, desi nu foarte toxic, persista in fagocite,

c) reactii autoimune (poliartrita reumatoida, lupus eritematos),d) cauze necunoscute.

Scopul inflamatiei cronice este distrugerea agentului patogen prin fagocitoza ajutata de raspunsul imun celular si repararea necrozei tisulare prin

6

fibroza. Rezultatul inflamatiei cronice este necroza tisulara considerabila si fibroza, frecvent manifestata ca boala cronica.

1.3.2.2.Celule si mediatori in inflamatia cronica Caracteristicile histologice ale inflamatiei cronice sunt

- infiltrarea de celule mononucleare, in principal macrofage, limfocite si alte celule plasmatice,

- proliferarea fibroblastilor si in multe cazuri a vaselor sangvine mici,- tesut conjunctiv crescut (fibroza) si - distrugere tisulara.

De asemenea in inflamatia cronica lipseste raspunsul vascular acut si exudarea fluidului, iar semnele cardinale ale inflamatiei acute sunt absente. Monocitele migreaza timpuriu in inflamatia acuta constituind tipul predominant in 48 de ore. Cand ele ating tesutul extravascular se transforma in macrofage, care devin activate. Daca iritantul din inflamatia acuta este rapid eliminat, macrofagele dispar (fie mor, fie trec in limfatice). Daca agentul agresant persista, acumularea de macrofage poate persista si ea perioade lungi de timp. Macrofagul produce un numar mare de produsi biologic activi, ca de exemplu produsi toxici pentru tesuturi (metaboliti ai oxigenului, proteaze), produsi ce cauzeaza influxul altor tipuri celulare-limfocite, neutrofile, produsi ce cauzeaza proliferarea fibroblastului si depunerea de colagen (IL-1). Alte celule prezente in inflamatia cronica sunt limfocitele mobilizate in reactii imunologice celular mediate si chiar in inflamatia non-imunologica. In inflamatia cronica imun mediata, ele se afla in stransa legatura cu macrofagul. Neutrofilele, desi sunt celule caracteristice inflamatiei acute, pot exista si in inflamatia cronica. Lezarea tesuturilor duce la eliberarea enzimelor lizozomale, acidul arahidonic este eliberat si astfel sunt sintetizate eicosanoidele. Acidul arahidonic este transformat pe 2 cai.

- calea ciclooxigenazei produce prostaglandine (PG), care sunt responsabile de efecte asupra vaselor sanguine, terminatiilor nervoase. Ciclooxigenaza are 2 izoforme: COX 1(actiune homeostatica) si COX2 (enzima ce apare in timpul inflamatiei si se pare ca faciliteaza raspunsul inflamator);

- calea lipooxigenazei care duce la leucotriene (LT), cu un puternic efect chemotactic asupra neutrofilelor, eozinofilelor, producind de asemenea bronhoconstricție.

7

1.4. Ciclooxigenaza 1 (Cox-1) si Ciclooxigenaza 2 (Cox-2) in inflamatie

Ciclooxigenaza (COX) sau prostaglandin H sintetaza este enzima hemica, membranara care metabolizeaza acidul arahidonic (AA) si il transforma intr-o serie de eicosanoide implicate in procesul inflamator. COX prezinta doua izoforme, COX-1 si COX-2, ambele cu o structura de peste 600 de aminoacizi, care in proportie de 63% sunt identici. COX-1 este o glicoproteina membranara situata in reticulul endoplasmatic al celulelor din stomac, colon, rinichi, inima, creier, plachete, ficat, splina. Ea este o enzima constitutiva, fiziologica care determina eliberarea de prostaglandine ce contribuie la asigurarea homeostaziei organismului. Este implicata in citoprotectia gastrica, in mentinerea unui flux sangvin renal corespunzator si in functia plachetara. COX-2 este o glicoproteina membranara situata in reticulul endoplasmatic, dar si in membrana nucleara. Ea este indusa in diferite linii celulare sub actiunea unor stimuli proinflamatori si mitogeni. De aceea, prin mediatorii pe care ii formeaza este responsabila de inflamatie, durere si febra. S-a descoperit insa, ca este si o enzima constitutiva cu diferite roluri la nivel renal, genital, nervos etc. Descoperirea celei de-a doua ciclooxigenaze la inceputul anilor ’90 a fost unul din cele mai importante momente din biologia eicisanoidelor din ultimii 20 de ani. Inductia acestei izoforme, COX-2, prin cativa stimuli asociati cu inflamatia explica implicarea sa in bolile inflamatorii. Un semn clar al valorii terapeutice a acestor descoperiri este acela ca intr-un timp relativ scurt de aproximativ 5 ani s-au obtinut inhibitori selectivi ai COX-2 cu unele caracteristici farmacologice imbunatatite. Ciclooxigenazele sunt implicate intr-o serie de procese fizologice si patologice de la diferite niveluri. La marea majoritate a speciilor, inclusiv cea umana, prostaglandinele citoprotectoare din stomac sunt sintetizate de COX-1, desi pot fi implicate si cantitati mici de COX-2. Se stie ca rolul citoprotector al PG in stomac se datoreaza proprietatilor vasodilatatoare, crescand fluxul sangvin la nivelul mucoasei. Astfel COX-1 determina in stomac si intestin mentinerea integritatii mucoasei, iar inhibarea ei prin AINS determina neplaceri gastrice, hemoragii si ulceratii. Mentinerea functiei normale a rinichilor este dependenta de PG la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, insuficienta renala. Pacientii cu aceste boli au un risc crescut de ischemie renala cand sinteza PG este scazuta prin administrarea de AINS. Mediatorii formati in cascada acidului arahidonic sub actiunea COX au un rol important in modificarile vasculare si celulare din procesul inflamator. Atunci cand celulele dintr-o anumita zona sunt expuse unui stimul inflamator, acesta va activa citokinele locale si va determina cresterea nivelului de COX-2, care la randul sau va genera eicosanoide proinflamatoare.

8

II. SUPOZITOARE

2.1. Introducere Supozitoarele sunt preparate farmaceutice solide de diferite forme, care contin doze unitare din una sau mai multe substante active, destinate a fi administrate pe cale rectala, vaginala sau uretrala. Supozitoarele vaginale se mai numesc si ovule sau globule iar supozitoarele uretrale si bujiuri. Supozitoarele sunt folosite in mod ideal pentru:

- copii sau batrani care nu pot inghiti medicamentele,- post-operator, la persoanele la care nu se pot administra oral

medicamentele,- persoanele suferind de greata sau stari de voma puternice,- administrarea medicamentelor care sunt inactivate de pH-ul sau

activitatea enzimatica din stomac si intestin,- substante ce irita mucoasa gastrica,- substante distruse in circulatia portanta si - pentru posibilitatea administrarii rectale a unor substante cu miros si gust

neplacut prin administrare rectala se ocoleste in mare procent primul pasaj hepatic.

2.2. Istoric Forma este intalnita inca din antichitate. In Papirusul Ebers (1600 i. Hr.). ca si in alte surse antice avem diverse informatii ca medici evrei, egipteni, greci, mesopotami utilizau calea de administrare rectala. Aceasta forma este mentionata si de medici mari ai antichitatii ca: Hipocrates, Dioscorides si Galenus. In sec. al VI-lea, ca principii active pentru diferite supozitoare, s-au utilizat produse de origine vegetala ca: opiul, rostopasca etc. In evul mediu, supozitoarele se preparau utilizand ca baza: ceara, sapunuri etc. In sec. al XVIII-lea farmacistul parizian A. Baume introduce ca excipient untul de cacao. Ulterior aceasta baza a fost asociata cu alti excipienti, de exemplu: lanolina, cetaceul, axungia etc. Mai tarziu s-a propus utilizarea masei de gelatina-glicerina de catre Dieudonne (in anul 1897) devenind oficinale in Farmacopeea francezi in 1908. Tot in 1897 a fost propus ca excipient pentru supozitoare Agar-Agarul. La noi in tara supozitoarele au fost oficinale inca din F.R. I (1863) sub denumirea de Cepsoare de unt de cacao avand cateva monografii speciale.

9

2.3. Notiuni de anatomie si fiziologie a rectului Rectul reprezinta portiunea terminala a intestinului gros alcatuita din doua segmente: segment terminal (''pars analis'') de 5-6cm si un segment (''pars ampullaria recte'') de 12-14cm. La nivelul rectului irigarea sanguina este realizata de venele anale, venele hemoroidale inferioare, venele hemoroidale mijlocii si venele hemoroidale superioare. Venele anale, venele hemoroidale inferioare si mijlocii transporta sangele in vena iliaca interna, apoi in vena cava inferioara evitand in acest mod primul pasaj hepatic. Venele hemoroidale superioare transporta sangele prin vena mezenterica inferioara in vena porta trecand apoi prin ficat in vena cava inferioara neevitandu-se primul pasaj hepatic. Substantele medicamentoase continute in supozitoare evita primul pasaj hepatic in procent mai mic sau mai mare in functie de pozitia supozitorului in rect. La nivelul ampulei cu o suprafata de 0,05m2 se secreta un fluid rectal de 1-3 ml cu pH = 7,2-7,4. Fluidul rectal intervine in eliberarea si absorbtia substantelor medicamentoase prin cantitate, compozitie, pH, tensiune superficiala, vascozitatea mediului rectal. Se face aprecierea ca din cantitatea de substanta dintr-un supozitor in circulatie gasim numai 60 - 80%.

10

11

2.4. Factorii care influenteaza absorbtia rectala Factori fiziologici care influenteaza absorbtia rectala:

- Cantitatea de lichid disponibila: cantitatea lichidului disponibil pentru dizolvarea substantelor este foarte mica (aproximativ 3 ml). Astfel dizolvarea substantelor usor solubile este cel mai lent pas in procesul de absorbtie;

- Proprietatile lichidului rectal: fluidul rectal este neutru, avand pH-ul de 7-8;

- Continutul rectului: atunci cand sunt asteptate efecte sistemice, absorbtia este mai puternica daca rectul este golit, pentru ca substanta activa va intra in contact mai bun cu suprafata de absorbtie a rectului.

Factori fizico-chimici ai substantei active si baza supozitorului care afecteaza absorbtia rectala:

- Solubilitatea substantei active in baza: momentul in care se elibereaza substanta din supozitor si absorbtia in mucoasa rectala este direct proportionala cu solubilitatea sa in baza. Cand substanta este foarte solubila in baza, tendinta de a se elibera din baza va fi mica astfel ca dispersia in lichidul rectal va fi incetinita.

- Dimensiunea particulelor: cu cat particula este mai mica, cu atat absorbtia sa va fi mai rapida.

- Natura bazei: Daca baza interactioneaza cu substanta, impiedicand eliberarea acesteia, absorbtia se va face dificil sau deloc. De asemenea daca baza este iritanta pentru mucoasa rectala poate initia miscare intestinala, rezultand o eliberare si absorbtie incompleta.

2.5. Formularea supozitoarelor Pentru o buna formulare a supozitoarelor se vor selectiona substante active, excipientii si parametrii tehnologici prin care sa se realizeze forme farmaceutice convenabile administrarii. Prin formulare trebuie sa asiguram parametri calitativi ai supozitoarelor, respectiv:

- sa obtinem supozitoare cu stabilitate buna,- sa mentinem caracteristicile fizico-chimice ale substantelor,- evolutia punctului de topire,- modificarea texturii,- solubilitatea si viteza de dizolvare in apa a substantelor active,- continutul in substanta medicamentoasa

12

Toti acesti factori vor determina comportamentul preparatelor la locul de aplicare, absorbtia, cedarea de substanta medicamentoasa si biodisponibilitatea. In formularea supozitoarelor se vor putea folosi si substante auxiliare care vor contribui la imbunatatirea calitatii preparatelor. Se vor adauga diluanti, adsorbanti, agenti tensioactivi, agenti de crestere sau scadere a punctului de topire, agenti de crestere a vascozitatii mediului de dispersie, antioxidanti, conservanti.

2.6. Excipienti (baze pentru supozitoare)

Bazele pentru supozitoare constituie mediul de dispersie, matrita sau suportul in care sunt incorporate substantele medicamentoase si cele auxiliare. Ele trebuie sa prezinte capacitatea de a incorpora substantele medicamentoase, de a forma o masa plastica ce poate fi modelata in forme farmaceutice solide convenabile pentru fiecare cale de administrare, iar cedarea substantei medicamentoase realizandu-se datorita faptului ca excipientul se topeste la temperatura corpului sau este solubil in secretiile mucoaselor. Excipientii folositi la prepararea supozitoarelor trebuie sa indeplineasca o serie de exigente cum ar fi:

- la preparare, intervalul dintre punctul de topire si cel de solidificare sa nu fie ingust, vascozitatea sa fie mare astfel incat sa nu permita sedimentarea substantelor suspendate solidificarea sa se realizeze cu contractie de volum pentru a usura detasarea supozitoarelor din alveole si sa prezinte inertia chimica pentru a evita incompatibilitatile;

- in timpul conservarii, sa nu se deformeze, sa nu se topeasca la temperatura ambianta, sa fie stabile la actiunea luminii, umiditatii si aerului;

- la utilizare sa prezinte inocuitate, sa nu irite mucoasele, sa se topeasca sau sa se dizolve rapid dupa administrare.

Bazele pentru supozitoare sunt grupate in doua categorii: excipienti lipofili si hidrofili.

13

III. ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE

Clasificarile care incearca sa ordoneze grupele medicamentoase implicate in terapia procesului inflamator au la baza diferite criterii. Astfel o prima impartire majora a lor ar fi in antiinflamatoare nesteroidiene si antiinflamatoare steroidiene, carora li se adauga compusi fara actiune directa antiinflamatoare, dar care in mod secundar influenteaza procesul inflamator, modificand evolutia bolii reumatice, cum ar fi citostaticele, imunosupresoarele, sarurile de aur, derivatii tiolici, antimalaricele de sinteza, penicilaminele etc.

3.1 Clasificare AINS

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) se clasifica dupa criteriul structural si dupa selectivitatea pe COX.

a) dupa structura AINS pot fi clasificate in urmatoarele grupe, cu principalii reprezentanti:

- derivati de acid salicilic, aici intrand acidul acetilsalicilic, diflunisalul, benorilatul etc.;

- derivati de acizi arilacetici, aici intrand diclofenacul, aceclofenacul, alclofenacul;

- derivati de acizi heteroarilacetici (indol acetici), indometacinul, etodolacul, ketorolacul, sulindacul;

- derivati de acizi arilpropionici, cu reprezentantul principal ibuprofenul, alaturi de care se gasesc ketoprofenul, dexketoprofenul, naproxenul;

- derivati de acizi enolici- pirazolone cu reprezentantul principal fenilbutazona;

- derivati de acizi enolici-oxicami, cu reprezentantul piroxicam, alaturi de alti reprezentanti, cum ar fi tenoxicam, meloxicam;

- derivati de acid antranilic (fenamatii), cu reprezentantii: acidul mefenamic, acidul meclofenamic, acidul flufenamic, acidul niflumic, acidul tolfenamic;

- coxibe, reprezentate de rofecoxib (retras), celecoxib, etoricoxib, parecoxib valdecoxib (retras), lumiracoxib (retras); alte structuri - nabumetona, nimesulida, acid niflumic etc.

b) dupa selectivitate AINS pot fi - neselective (blocheaza COX-1 si COX-2): majoritatea AINS traditionale; - selective COX-2: nimesulid, meloxicam, nabumetona, etodolac;- specifice COX-2: coxibe.

14

3.2 Farmacocinetica AINS

Diversitatea chimica a AINS are drept consecinta o gama larga de caracteristici farmacocinetice. Desi exista multe deosebiri in cinetica AINS, acestea poseda unele proprietati generale comune. Aproape toti compusii sunt acizi organici slabi (pKa: 3-5). Cele mai multe dintre aceste medicamente sunt bine absorbite digestiv, absorbtia lor nefiind influentata de alimente. Aceasta este un avantaj, tinand cont ca administrarea lor este indicata in timpul sau dupa masa datorita efectului iritant gastric. AINS sunt legate in procent ridicat de proteinele plasmatice si au un volum de distributie scazut. Ele pot trece BHE functie de solubilitatea in lipide. Cele mai multe AINS sunt metabolizate in ficat. Timpul de injumatatire este variabil in functie de compus si el poate influenta comportamentul farmacodinamic si toleranta acestor compusi. Cea mai importanta cale de eliminare este cea renala, insa aproape toate AINS sufera variate grade de excretie biliara si reabsorbtie (circuitul enterohepatic). Ele au un tropism crescut pentru zonele inflamate deoarece:

- natura lor lipofili le favorizeaza traversarea membranelor celulare;- legarea de proteinele plasmatice permite extravazarea proteinelor

purtatoare de AINS prin capilarele lezate din zonele inflamate;- aciditatea zonelor lezate mareste patrunderea moleculelor active in

celulele in care se formeaza PG si mentin medicamentele in forma activa, neionizata.

3.3 Mecanismul de actiune al AINS

Cea mai acceptata teorie cu privire la mecanismul de actiune al antiinflamatoarelor nesteroidiene este cea referitoare la inhibarea sintezei de prostaglandine prin inhibarea ciclooxigenazei (COX). Inhibarea enzimei se face prin competitie intre antiinflamatorul nesteroidian (AINS) si acidul arahidonic. AINS inhiba neselectiv sau selectiv ciclooxigenazele (COX) prin mecanism competitiv cu acidul arahidonic, impiedicand formarea prostaglandinelor (PG), prostaciclinei (PGI2) si tromboxanilor (TX), mediatori ai procesului inflamator. Inhibarea ciclooxigenazei este in general reversibila, cu exceptia aspirinei care o inhiba ireversibil.

Se cunosc doua COX, si anume:

- COX-1 este o enzima constitutiva, care produce mediatori cu functii fiziologice, implicati in mentinerea integritatii mucoasei gastro-intestinale, mentinerea unui flux sangvin renal corespunzator si in reglarea activitatii plachetare;

15

- COX-2 este forma inductibila a enzimei, activata in cadrul procesului inflamator sau prin stimuli mitogeni. Sub actiunea acestei enzime se produc mediatori implicati in inflamatie, durere si febra. Recent s-a descoperit ca aceasta enzima are si o componenta constitutiva, ea fiind implicata prin mediatorii formati in activitati complexe de la nivel cerebral, genital, renal, osos etc.

Inhibarea COX-2 determina aparitia efectelor antiinflamator, analgezic si antipiretic, iar inhibarea COX-1 este sursa de reactii adverse caracteristice acestei grupe de medicamente. Selectivitatea aparenta COX-1/COX-2 a AINS este dependenta de sistemul de testare (enzime izolate, omogenate de celule, linii celulare, celule izolate) si conditii experimentale (timpul de incubare, stimulul utilizat). Diclofenacul si ketorolacul inhiba cele doua ciclooxigenaze in egala masura, pe cand indometacinul, aspirina si piroxicamul inhiba preferential COX-1. Unele din AINS ca meloxicam si nimesulida prezinta o afinitate usor crescuta pentru COX-2 decat pentru COX-1, desi toate AINS inhiba COX-2 intr-o oarecare masura, fiindca asta explica efectul lor antiinflamator. AINS moderne inhiba rar COX-1 si de aici riscul mai redus de reactii adverse digestive fata de cele clasice. Diclofenacul inhiba COX-2 in egala masura cu AINS moderne. Selectivitatea COX-2 a fost mult timp legata de tolerabilitatea digestiva a acestor compusi, dar azi compusii COX-2 selectivi sunt analizati si din perspectiva riscului cardio-vascular, unii dintre ei fiind retrasi de pe piata tocmai din aceasta cauza Piroxicamul, indometacinul si sulindacul sunt de 10-40 de ori mai selective pe COX-1, acidul 6 metoxi-2 naftil acetic - metabolitul activ al nabumetonei este de 15 ori mai selectiv pe COX-2 in timp ce alti agenti, cum ar fi flurbiprofenul, acidul meclofenamic inhiba COX-1 si COX-2 in egala masura. O inhibare preferentiala pentru COX-2 o dovedesc etodolacul, nimesulida si nabumetona. Un rol important in exercitarea mecanismului de actiune al AINS il are aciditatea acestora si pH-ul mediului inflamator. Cu cat acesta este mai acid, AINS va fi captat in spatiul intracelular unde pH este mai alcalin decat in lichidul extracelular, avand capacitatea de a interfera cu functiile celulare.

3.4 Utilizarea in terapie a AINS

AINS pot prezenta mai multe efecte, doar ca predomina unele sau altele dintre ele:

- antiinflamator, - analgezic, - antipiretic, - antitrombotic, antiagregant plachetar,

16

- uricozuric, - relaxarea musculaturi uterine fapt pentru care sunt utilizate in prevenirea

nasterilor premature, - relaxarea musculaturii intestinale, putand fi folosite pentru tratamentul

diareei nespecifice produse prin iradiere, - inchiderea canalului arterial, fapt pentru care pot fi folosite in ductus

arteriosus.

Este important de mentionat ca nu exista diferente semnificative de eficacitate intre AINS, difera calea de administrare, durata efectului, reactiile adverse si costul.

Efectul antiinflamator al AINS

La locul leziunii, mediatorii formaţi in cascada acidului arahidonic vor contribui atat la modificarile vasculare, cat si la cele celulare din cadrul procesului inflamator. AINS, blocand ciclooxigenaza in mod selectiv sau neselectiv, vor impiedica formarea mediatorilor proinflamatori, generand un efect antiinflamator. Acest efect este si rezultatul altor mecanisme de acţiune. Efectul antiinflamator al AINS este inferior antiinflamatoarelor steroidiene si se adreseaza in principal modificarilor de tip exudativ din procesul inflamator. Antiinflamatoarele nesteroidiene reprezinta medicaţia utila in tratamentul tuturor afecţiunilor reumatismale (inflamatorii, degenerative, articulare, extra-articulare). Beneficiul AINS bazat pe studii controlate tip placebo pe termen scurt consta intr-o reducere a severitaţii durerii musculo-scheletice, rigiditaţii si edemului. AINS constituie medicamente de prima linie in:

- tratamentele de scurta durata (in perioada de acutizare) in artroze, tendinite, tenosinovite, lumbago, dureri si inflamaţii post-traumatice;

- tratamente de lunga durata in reumatisme inflamatorii cronice, in special poliartrita reumatoida, spondilita anchilozanta, artroze dureroase;

- tratamentul durerilor nearticulare, cum ar fi cefalee, migrene, dureri dentare etc.

Osteoartrita nu implica un proces inflamator sistemic, dar AINS sunt folosite pentru reducerea durerii si ameliorarea calitaţii vieţii acestor pacienţi. AINS amelioreaza viteza de deplasare, ceea ce poate creste deteriorarea structurala osoasa, datorita unei reduceri a strategiei adaptative care protejeaza articulaţiile de incarcare excesiva.

17

AINS s-au dovedit utile, de asemenea, in dureri post-operatorii, dureri neoplazice (metastaze osoase), stari inflamatorii post-operatorii, din diferite afecţiuni ORL, ginecologice, respiratorii etc. Sunt de preferat pentru tratamentul initial AINS cu riscul cel mai mic, la dozele cele mai mici eficace. Nu se folosesc asocieri de AINS. Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu se folosesc de rutina in cazuri de poliartrita reumatoida sau artroze, ci se prefera celorlalte AINS numai

- la bolnavii cu antecedente de ulcer gastro-duodenal, perforaţie, hemoragie gastrointestinala, la care utilizarea lor trebuie atent evaluata;

- la bolnavii cu risc crescut de efecte adverse gastro-intestinale cum ar fi pacienţii cu varsta de peste 65 de ani, debili, bolnavi sub tratament prelungit cu doze mari de AINS, asociere cu medicamente care cresc riscul reacţiilor adverse digestive etc.

Efectele terapeutice ale inhibitorilor selectivi si specifici de COX-2 sunt diminuate in cazul in care acestia sunt asociaţi cu doze mici de acid acetilsalicilic, iar asocierea lor cu antiacide gastrice nu este justificata. Principiile de utilizare a antiinflamatoarelor nesteroidiene sunt urmatoarele

- alegerea AINS in funcţie de indicaţii;- principalul criteriu de alegere este tolerabilitatea clinica;- ritmul de administrare si doza;- de evitat calea injectabila;- protecţia gastrica preventiva, atat alimentara, cat si medicamentoasa este

utila sau chiar necesara in cazul utilizarii de AINS clasice.

Efectul analgezic al AINS

Conform OMS, tratamentul durerii implica mai multe etape. In prima etapa, cand durerea este de intensitate slaba se prefera AINS si paracetamolul. In etapa a doua, pentru durere de la usoara la moderata se prefera opioidele slabe de tip codeina sau combinaţii de analgezice (opioid si paracetamol) la care se adauga AINS. Pentru durerea severa, analgezicele opioide puternice plus AINS reprezinta medicaţia de prima intenţie. Terapia adjuvanta poate completa aceste scheme de tratament la oricare nivel. AINS combina efecte centrale si periferice. Efectul lor analgezic este consecinţa inhibarii COX si scaderii sintezei de prostaglandine PGE2, ceea ce duce la cresterea pragului de activare a nociceptorilor Caracterul acid al AINS permite acumularea in focarul inflamator, unde datorita mediatorilor formaţi si eliberati pH-ul este acid. Acumularea lor in ţesutul inflamat explica si durata lor lunga de acţiune, timpul necesar eliminarii fiind mai lung. Eficacitatea AINS se manifesta atat in cazul durerii datorate lezarii tisulare, cat si in cazul celei datorate lezarii nervoase, durerea

18

neuropatica. Efectul lor analgezic este utilizat in principal in dureri somatice si de natura inflamatorie si mai puţin in dureri viscerale. Astfel, pot fi folosite in tratamentul artritelor, bursitelor, mialgiilor, durerilor de dinţi, dismenoreei, cefaleei, durerii post-partum, durerii postoperatorii (in asociere cu opioide, scazand necesarul acestora cu o treime). Ele reprezinta analgezicele folosite in fazele de inceput ale cancerului. Avantajul lor faţa de opioide este ca nu produc toleranţa, dependenţa si nu au risc de abuz. Ritmul de administrare trebuie stabilit in funcţie de timpul lor de injumataţire si trebuie sa se ţina cont ca efectul se instaleaza mai lent ca la opioide.

Efectul antipiretic al AINS

Efectul antipiretic al acestor compusi apare la aceeasi doza cu efectul analgezic. El se explica prin mecanismul fiziopatologic al febrei in care este implicata PGE2. AINS, inhiband COX, reduc formarea PGE2 si acest lucru, impreuna cu vasodilataţia periferica si transpiraţia induse prin reflexe vegetative duc la scaderea temperaturii corpului si efect antipiretic. Aceasta explica utilizarea AINS pentru reducerea febrei in afecţiuni virale acute sau bacteriene. De menţionat ca utilizarea aspirinei ca antipiretic la copii cu anumite afecţiuni virale, cum este gripa sau varicela, poate declansa sindromul Reye, o reacţie adversa grava. De aceea pentru tratamentul febrei la copii sunt preferate paracetamolul, ibuprofenul sau alte AINS, mai puţin aspirina.

Efectul antiagregant plachetar al AINS

Efectul antiagregant plachetar, desi o caracteristica a mai multor AINS, este important clinic doar in cazul aspirinei. Ca prevenţie primara, aspirina reduce riscul de evenimente cardiovasculare cu 15% si de infarct miocardic (IM) cu 30%. Pentru prevenţia secundara, scade riscul de IM recurent si alte evenimente vasculare trombotice cu 25%(25,26).

3.5. AINS si guta

AINS, pentru proprietatile lor antiinflamatoare, analgezice si uricozurice pot fi folosite in tratamentul gutei. Pana nu demult pentru combaterea simptomelor atacului de guta medicamentul de prima alegere era colchicina. Astazi, majoritatea autorilor, datorita reactiilor adverse grave, chiar letale ale colchicinei, considera ca tratamentul de prima linie consta in administrarea de doze mari de antiinflamatoare nesteroidiene, cat mai rapid de la aparitia primelor simptome ale atacului. Efectul lor este imediat, dar de scurta durata. Au actiune simptomatica, diminuand sau inlaturand simptomele si semnele inflamatiei in bolile articulare cronice, dar nemodificand evolutia procesului patologic.

19

3.6. Reactii adverse ale AINS

Riscul reactiilor adverse este mai crescut la compusii COX neselectivi, decat la cei COX-2 selectivi. Mai mult, compusi ca aspirina, piroxicamul sau indometacinul care actioneaza neselectiv, predominat pe COX-1, au un risc mai crescut de reactii adverse decat cei care actioneaza neselectiv si in egala masura pe cele doua COX, cum este diclofenacul. Incidenta reactiilor adverse este redusa la utilizarea lor pe termen scurt si creste o data cu cresterea duratei tratamentului si dozei. AINS sunt asociate cu o mare incidenta a reactiilor adverse care in general nu sunt foarte grave. Reactiile adverse ale AINS sunt de doua tipuri, si anume reactii dependente de inhibarea COX si reactii adverse independente de aceasta. Ele sunt rezultatul afectarii diferitelor aparate si sisteme din organism.

3.7. Reprezentantii AINS

Derivatii de acid salicilic sunt reprezentati prin aspirina, cunoscuta nu numai pentru efectele sale antinflamatoare, analgezice si antipiretice functie de doza, dar si pentru efectele cardiace, antiagregante plachetare care apar la doze mici. Ea blocheaza ireversibil si neselectiv COX. Aspirina este un AINS des utilizat in terapie, pentru care nu trebuie neglijate cateva reactii adverse importante: toxicitatea gastro-ntestinala, hiperreactivitatea cailor aeriene la astmatici, sindromul Reye. Acetilsalicilatul de lisina are proprietati antiinflamatoare, analgezice si antipiretice asemanatoare aspirinei, doar ca poate fi administrat si parenteral. Salicilatul de metil are proprietati revulsive, antiinflamatoare si antialgice si este utilizat in aplicatii locale. Derivatii de pirazolona sunt reprezentati de fenilbutazona, care are efect antiinflamator intens, dar efect analgezic mai slab. Se foloseste in principal in aplicatii locale pe tegumente si intrarectal, avand un risc ulcerogen crescut. Derivatii de acid indolic sunt reprezentati de indometacin, un compus cu efect antiinflamator important si efect analgezic mai slab, dar cu risc ulcerogen crescut, prezent atat in forme sistemice orale, cat si pentru aplicatii locale. Indometacinul este indicat pentru inchiderea canalului arterial la nou-nascuti, deoarece scade producerea de PG ce mentin acest canal deschis. Acemetacinul este esterul indometacinului cu proprietati similare. Ketorolacul are proprietati analgezice intense, dar nu trebuie administrat mai mult de cinci zile, datorita incidentei crescute a reactiilor adverse gastro-intestinale. Derivatii de acid aril-acetic sunt reprezentati de diclofenac, antiinflamator si analgezic bine tolerat, cu risc de hepatotoxicitate, dar si de aceclofenac, folosit in afectiuni reumatice. Derivatii de acid aril-propionic sunt reprezentati de ibuprofen, unul dintre cele mai folosite analgezice din aceasta grupa, datorita eficacitatii, dar si faptului

20

ca este bine tolerat. Alaturi de el, ketoprofenul ocupa un loc important in tratamentul durerii. Naproxenul este unul dintre antiinflamatoarele nesteroidiene cu efect analgezic important, cu timp de injumatatire lung, bine tolerat gastric si de pacienti cu afectiuni cardio-vasculare. Derivatii de acid fenamic sunt mai putin utilizati la noi, fiind reprezentati de acidul mefenamic, acidul tolfenamic, etofenamatul si acidul meclofenamic. Oxicamii sunt compusi cu durata lunga de actiune, cu proprietati antiinflamatoare si analgezice reprezentati de piroxicam, inclusiv produsul in care acesta este incorporat in ciclodextrine, tenoxicam, lornoxicam, meloxicam, ultimul un compus COX-2 selectiv.

21

IV. MEDICAMENTE ANTIINFLAMATORE SUB FORMA DE

SUPOZITOARE

1. DICLOFENAC (Almiral, Clafen, Declophen, Dicloberl 50, Diclofen, Diclofenac, Epifenac, Forgenac, Voltaren)

Antiinflamator din grupa derivatilor arilacetici cu proprietati intense antiinflamatoare, analgezice si antipiretice. Are un efect puternic inhibitor al ciclo-oxigenazei, enzima ce intervine in sinteza prostaglandinelor. Aceasta produce o scadere remarcabila a cantitatii de prostaglandine si, in consecinta, raspunsul la reactiile dureroase si inflamatorii este abolit.

Farmacocinetica: Bine absorbit, concentratiile plasmatice maxime se ating la aproximativ 20-30 de minute dupa administrarea rectala. Dozele repetate nu duc la acumulare, realizeaza concentratii sinoviale superioare celor plasmatice si de durata mai mare, ceea ce ii confera o actiune de durata. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 99%.

Indicatii: Poliartrita reumatoida, spondilartrita anchilopoietica, artroze, afectiuni reumatice extraarticulare, criza de guta; stari inflamatorii dureroase postoperator, posttraumatice, inflamatii dureroase in sfera pelvina, diverse afectiuni in sfera ginecologica.

Reactii adverse: Tulburari gastrointestinale (greata, voma, diaree). Ocazional: indigestie, inapetenta, ulcer gastroduodenal (uneori cu hemoragie si perforare), tulburari in coagularea sangelui, tulburari ale sistemului nervos central (cefalee, agitatie, oboseala, ameteli), reactii de hipersensibilitate (ex. eruptii cutanate cu prurit si rash), reactii locale (secretii sanguinolente anale de mucus, defecatie dureroasa). Rareori: hematemeza, melena, leziuni hepatice, formarea de edeme, anemie, leucopenie, agranulocitoza, trombocitopenie.

Posologie: Doza zilnica recomandata de diclofenac la adulti este de 50-150 mg, de regula 1 supozitor pe zi, seara la culcare.

2. INDOMETACIN

Indometacinul este un antiinflamator nesteroidian, derivat al acidulu indolacetic, avand si proprietati analgezice si antipiretice. Este un inhibitor puternic al sintezei prostaglandinelor, principalii mediatori ai inflamatiei. Actiunea lui se explica prin scaderea concentratiei de prostaglandine la nivel

22

periferic. Indometacinul nu actioneaza asupra etiologiei afectiunii, ci asupra simptomelor inflamatorii determinate de aceasta.

Indicatii: in fazele active ale urmatoarelor afectiuni inflamatorii: Poliartrita reumatoida, coxartroza, artroza, apondilartrita anchilopoetica. Afectiuni abarticulare. Criza de guta. Se mai poate administra in lumbago, in dismenoreea primara pentru tratarea durerii si a simptomelor asociate.

Farmacocinetica: Se absoarbe rapid la nivelul mucoasei rectale (absorbtia fiind mai rapida decat din formele orale), dar cantitatea absorbita este usor mai scazuta. In practica, dupa incercari clinice, s-a constatat o absorbtie de 80-90%. Absorbtia nu este modificata de varsta. Timpul de injumatatire variaza intre 2,6 si 11,2 ore; trece in lichidul sinovial, realizand concentratii mari, in placenta, in laptele matern, in tesutul cerebral si in saliva. Legarea de proteinele plasmatice este in jur de 90%. Se regaseste in plasma ca atare si sub forma de metaboliti neconjugati. Se excreta renal si biliar (indometacin si metaboliti). Excretia renala descreste odata cu varsta.

Contraindicatii: Alergie la indometacin. La pacientii carora acidul acetilsalicilic si alte antiinflamatoare care inhiba prostaglandin sinteza le provoaca reactii alergice, manifestate prin crize acute de astm, urticarie, rinita alergica. Rectita si hemoragie rectala recenta. Sarcina si alaptare. Insuficienta renala sau hepatica grava.

Reactii adverse: Produce relativ frecvent cefalee, ameteli, anorexie, iritatie rectala si reactii alergice: criza de astm, urticarie, eruptii cutanate. Au fost semnalate cazuri izolate de hepatita, glomerulonefrita si reactii hematologice (leucopenie, trombocitopenie, anemie aplastica si chiar agranulocitoza). Tulburari oftalmologice.

Mod de administrare: Rectal, cate un supozitor dimineata si seara, la nevoie cate 2 supozitoare de 2 ori/zi.

Prezentare: supozitoare continand 50 mg indometacin.

3. FENILBUTAZONA

Fenilbutazona reduce manifestarile inflamatorii tisulare si fenomenele dureroase consecutive, actionand in acelasi timp si ca antipiretic. Nu actioneaza asupra etiologiei afectiunii ci asupra simptomelor inflamatorii determinate de aceasta. Grupa farmacoterapeutica: antiinflamatoare si antireumatice nesteroidiene, butilpirazolidine. Din punct de vedere farmacodinamic

23

fenilbutazona apartine grupului de substante antitermice-analgezice. Fenilbutazona are o actiune de durata, datorita eliminarii sale lente si persistentei sale in organism ca atare.

Indicatii terapeutice: Tratament simptomatic, de scurta durata (mai putin de 7 zile), al puseelor acute de reumatism abarticular (periartrita scapulohumerala, tendinite, bursite) si al radiculalgiilor severe. Tratament simptomatic, de lunga durata, in spondilartrita anchilopoietica si alte afectiuni inflamatorii cronice inrudite, cum sunt sindromul Reiter-Fiessinger-Leroy si reumatismul psoriazic. Tratament al crizei de guta.

Contraindicatii: Maladia ulceroasa, sensibilitate fata de fenilbutazona, diaree.

Reactii adverse: Pot aparea fenomene de intolerantaa (eruptii urticariene) mai mult datorita unei sensibilitati individuale si mai putin toxicitatii fenilbutazonei. Fenilbutazona poate reactiva ulcerul gastroduodenal.

Precautii: Folosirea fenilbutazonei in supozitoare implica riscul afectarii locale a mucoasei, de aceea administrarea prelungita pe cale rectala trebuie evitata. Frecventa si intensitatea reactiilor adverse la fenilbutazona creste considerabil pentru dozele mari si in conditiile folosirii indelungate.

Mod de administrare: Adulti: de 2 ori pe zi dimineata si seara, cate 1 supozitor, 7-10 zile, apoi eventual intretinere cu 1 supozitor/zi (cu pauze de 1-2 zile in fiecare saptamana); copii (peste 6 ani): 5-10 mg/kg corp si zi. In timpul tratamentului se recomanda regim desodat si evitarea bauturilor alcoolice.

Prezentare farmaceutica: Un supozitor contine fenilbutazona 250 mg si excipienti: parafina lichida, gliceride de semisinteza.

4. PIROXICAM (Pirorheum, Piroxicam, Roxikam)

Antiinflamator nesteroidian din clasa derivatilor de oxicam. Antiinflamator , analgezic, antipiretic (in special prin inhibarea sintezei de prostaglandine); inhiba migrarea elementelor celulare catre focarul inflamator, scade agregarea trombocitara. Produsul se absoarbe la nivelul mucoasei rectale, circula legat de proteinele plasmatice, are o buna penetratie in lichidul sinovial (unde se realizeaza o concentratie de aproximativ 40% din cea plasmatica), are un timp de injumatatire de 35-45 ore. Se metabolizeaza prin hidroxilare si conjugare cu acid glucuronic eliminandu-se in special prin urina si mai putin prin materii fecale.

24

Indicatii: Reumatismul degenerativ si inflamator - artroze, poliartrita reumatoida, spondilartrita ankilozanta; patologie disco-vertebrala; inflamatii si edeme posttraumatice in ORL si stomatologie , guta.

Mod de administrare: 20 mg (1 supozitor ) pe zi doza putand fi crescuta la 40 mg/zi in functie de evolutia simptomatologiei. In atacul de guta se administreaza 1 supozitor a 40 mg sau de 2 ori pe zi cate 1 supozitor a 20 mg timp de 4-6 zile, continuandu-se cu cate 20 mg (1 supozitor ) pe zi. Se recomanda evitarea asocierii cu aspirina. In cazul asocierii cu anticoagulante si substante trombolitice (creste efectul anticoagulant) precum si in cazul asocierii cu carbonat de litiu (scade eliminarea renala a acestuia).

Reactii adverse: Pot aparea tulburari gastrointestinale (pirozis, greata , anorexie, diaree, algii sau rectoragii la cei cu hemoroizi ) reactii de hipersensibilizare, cresteri tranzitorii ale valorilor transaminazelor serice. Riscul este crescut in cazul utilizarii dozelor mari (30-40 mg/zi) pe perioade indelungate. Contraindicatii: Ulcer gastric sau duodenal, hipersensibilitate la piroxicam, gravide, copii, femei care alapteaza.

Prezentare farmaceutica: Supozitoare continand piroxicam 0,02 g sau piroxicam 0,04 g.

5. IBUPROFEN (Paduden, Marcofen, Nurofen)

Ibuprofen este un antiinflamator nesteroidian (AINS), cu efecte analgezice si antipiretice, activitate inhibitoare a sintezei prostaglandinelor si efect de mica intensitate si durata asupra agregarii plachetare. Ibuprofen se absoarbe rapid. El se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 99%, iar timpul sau de injumatatire serica este de aproximativ 2 ore. Metabolizandu-se rapid, nu se acumuleaza in organism si nu determina procese de inductie enzimatica. Eliminarea se face in principal pe cale renala: sub forma de metaboliti inactivi aproximativ 90% din doza administrata, iar restul sub forma neschimbata.

Indicatii: Indepartarea durerilor usoare pana la moderate din cefalee, dismenoree, durerilor dentare, postoperatorii si musculare. Antipiretic. Tratamentul artritei reumatoide, artritei reumatoide juvenile, osteoartritei, reumatism articular inflamator sau degenerativ, reumatism extraarticular, patologia respiratorie, vasculara, in ginecologie, in cancerologie. Contraindicatii: La fel ca in cazul altor AINS (antiinflamatoare nesteroidiene), medicamentul nu se va administra pacientilor cu ulcer

25

gastroduodenal activ. Nu se va administra in timpul sarcinii. Pacientii cu astm bronsic sau cei care au prezentat in antecedente bronhospasm laadministrarea aspirinei sau a altor AINS. Sensibilitate la oricare dintre ingredienti sau la medicamentele care contin aspirina.

Reactii adverse: Uneori dureri abdominale, pirozis, flatulenta, greata , diaree, ulceratii si sangerari digestive; ocazional eruptii cutanate alergice, edeme, ameteli, cefalee, tinitus si diminuarea auzului, ambliopie (se face examenul oftalmologic); rareori cresterea valorilor transaminazelor, fosfatazei alcaline, si bilirubinei, leucopenie, trombocitopenie, reactii anafilactoide grave.

Administrare: La adulti doza zilnica recomandata este de 1200 mg, adica 1 supozitor de 2-3 ori pe zi. La copii doza maxima zilnica de ibuprofen este de 20-30mg/kg,divizata in 3-4 prize. Copiilor cu greutatea intre 12,5-17,0 kg (2-4 ani) li se administreaza un supozitor la inceputul tratamentului;daca este necesar,un alt supozitor poate fi administrat dupa 6-8 ore dar nu mai mult de 3 supozitoare in 24 de ore; copiilor cu greutatea intre 17,0-20,5 kg (4-6 ani) li se administreaza un supozitor la inceputul tratamentului;daca este necesar,un alt supozitor poate fi administrat dupa 6 ore, dar nu mai mult de 4 supozitoare in 24 de ore.

6. MELOXICAM (Movalis, Meloxicam)

Meloxicamul este un preparat antiinflamator nesteroidian, inhibitor selectiv al ciclooxigenazei-2. Face parte din clasa oxicamilor, este un derivat al acidului enolic. Actiunea antiinflamatoare, analgezica si antipiretica a preparatului este determinata de micsorarea sintezei prostaglandinelor in rezultatul inhibitiei activitatii enzimatice a ciclooxigenazei-2, care participa la sinteza prostaglandinelor in focarul inflamator. Meloxicamul influenteaza neinsemnat asupra ciclooxigenazei-1, care participa la sinteza prostaglandinelor, ce protejeaza mucoasa tractului digestiv si asigura o circulatie renala adecvata.

Farmacocinetica: Meloxicamul se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. Concentratia plasmatica maxima la administrarea in doza unica de 7,5 mg a preparatului se determina peste 4-6 ore, constituind circa 0,4-1,0 μg/ml, in doza de 15 mg constituie circa 0,8-2,0 μg/ml. Biodisponibilitatea preparatului constituie circa 90%. Se cupleaza cu proteinele plasmatice (in mare masura cu albuminele) in proportie de 99%. Concentratia meloxicamului in lichidul sinovial constituie 40-50% din concentratia plasmatica. Meloxicamul se supune biotransformarii in ficat. Circa 50% se elimina cu urina, preponderent sub forma de metaboliti inactivi si circa 0,2% - sub forma neschimbata; restul – cu masele fecale, dintre care 1,6% sub forma neschimbata. Timpul de injumatatire constituie 15-20 ore.

26

Indicatii: Tratamentul simptomatic al: artritei reumatoide; osteoartritelor; artrozelor; afectiunilor degenerative ale articulatiilor, insotite de sindrom algic.

Reactii adverse: anemie, leucopenie, trombocitopenie, bronhospasm, greturi, voma, diaree, dureri abdominale, constipatie, edeme periferice, cresterea tensiunii arteriale, palpitatii, bufeuri, cefalee si vertij, somnolenta, acufene, modificarea indicilor functiei renale (concentratie sporita de creatinina si/sau uree in sange), conjunctivita, dereglarea acuitatii vizuale, prurit, urticarie, fotosensibilitate.

Mod de administrare: maxim 15 mg meloxicam pe zi.

Prezentare farmaceutica: Supozitor continand meloxicam 15 mg si excipienti: grasimi solide de semisinteza (Suppocire BP), hidroxistearat de macrogolglicerol.

7. KETOPROFEN (Ketomag, Ketoprofen, Ketonal)

Ketoprofenul este un antireumatismal nesteroidian din grupa derivatilor acidului propionic cu proprietati antiinflamatoare, analgezice si antipiretice marcante. Ketoprofenul inhiba biosinteza prostaglandinelor si exercita un efect anti-agregant plachentar. In artralgii reduce durerile articulare atat in repaus, cat si in timpul miscarilor, micsoreaza rigiditatea matinala si tumefierea articulatiilor, mareste amplitudinea miscarilor. Dupa administrare rectala preparatul se absoarbe rapid din tractul gastrointestinal. Se leaga de proteinele serice. Concentratiile sanguine terapeutice sunt atinse in interval de 30 de minute, iar nivelele maxime apar dupa 4 ore de la aplicarea rectala.

Indicatii: Ketoprofen este indicat pentru atenuarea unor sindroame dureroase, pentru tratamentul simptomatic al afectiunilor reumatice inflamatorii, degenerative si metabolice; durerea postoperatorie, dismenoree, durerea osoasa din metastazele tumorale, durerea posttraumatica, artrita reumatoida, spondiloartrita seronegativa (spondilita anchilozanta, artrita psoriazica, artrita reactiva), guta, pseudoguta, artroze, reumatism extraarticular (tendinita, bursita, capsulita a umarului).

Contraindicatii: Nou nascuti si copii; Ulcer gastro-duodenal, ulcer peptic activ; Hipersensibilitate la ketoprofen, acid acetilsalicilic sau la alti inhibitori ai sintezei de prostaglandine, sau la una din componentele produsului; La pacientii care sufera de astm bronsic sau cu afectiuni alergice, exista riscul unui bronhospasm.

27

Precautii: Pacientii supusi tratamentului de lunga durata vor fi atentionati cu privire la simptomele unei afectari hepatice: oboseala anormala, urina inchisa la culoare, fecale decolorate; Se administreaza cu prudenta femeilor insarcinate, numai in cazurile in care avantajele posibile justifica riscurile probabile de afectare hepatica; se recomanda renuntarea la alaptare pe durata tratamentului.

Mod de administrare: cate un supozitor de 3 ori pe zi. Doza zilnica maxima este 300 mg ketoprofen.

Prezentare farmaceutica: supozitoare continand 100 mg ketoprofen.

8. NAPROXEN

Naproxen are o actiune antiinflamatoare, antipiretica si analgezica. Se absoarbe rapid si complet la nivelul tubului digestiv ajungand la concentratia optima in sange dupa 1-4 ore de la administrare. Timpul de injumatatire este de 12-15 ore. Naproxenul este legat in cea mai mare parte de proteinele plasmatice, traverseaza placenta si ajunge in laptele mamei. Aproape 90% se elimina prin urina, 70% se elimina sub forma neschimbata si restul ca metabolit demetilat, liber sau conjugat cu acidul sulfuric sau flucuronic.

Indicatii: Osteoartrite, guta artritica, artrite reumatoide, spondilite anchilozante, reumatism articular acut si alte forme de boli reumatismale, articulare si musculare. traumatisme in sistemul osteoarticular, sciatica, nevralgii, polineurite, tromboflebite, cefalee, infectii respiratorii acute si alte stari inflamatorii si febrile, dismenoree, iminenta de nastere prematura.

Mod de administrare: Intrarectal, 1 supozitor pe zi, la nevoie 2 supozitoare pe zi in 2 prize.

Prezentare farmaceutica: supozitoare continand 500 mg naproxen. 9. TENOXICAM

Tenoxicam este un antiinflamator nesteroid cu proprietati antiinflamatorii, analgezice, antipiretice si de inhibare a agregarii plachetare. Tenoxicam inhiba biosinteza prostaglandinelor. Tenoxicamul neutralizeaza radicalii activi de oxigen produsi la locul inflamatiei. Este un puternic inhibitor in vitro al metaloproteinazelor umane (stromelisina si colageneza) care induc afectarea cartilaginoasa. Aceste efecte farmacologice explica, cel putin partial, eficacitatea terapeutica a produsului Tilcotil in tratamentul afectiunilor inflamatorii si degenerative dureroase ale sistemului osteomuscular.

28

Indicatii: Tilcotil este indicat in tratamentul simptomatic al urmatoarelor afectiuni inflamatorii si degenerative dureroase ale sistemului osteomuscular: artrita reumatoida; osteoartrita; artroza; spondilita anchilopoietica; afectiuni extra-articulare, de exemplu tendinita, bursita, periartrita umerala (sindrom umar - mana ) sau de sold, intinderi ligamentare, entorse; guta acuta; durere postoperatorie; dismenoree primara.

Farmacocinetica: Absorbtia dupa administrare rectala este de aproximativ 80%. Concentratiile plasmatice maxime dupa administrarea orala sau rectala sunt atinse intr-un interval de doua ore. In sange, produsul se leaga in proportie de peste 99% de albumina. Tenoxicamul are o buna penetrare in lichidul sinovial. Timpul mediu de injumatatire prin eliminare al tenoxicamului este de 72 de ore (in medie 42-98 ore). Tenoxicamul este excretat dupa o biotransformare aproape completa sub forma de metaboliti inactivi din punct de vedere farmacologic.

Mod de administrare: Pentru toate indicatiile in afara de dismenoree primara, durere postoperatorie si guta acuta, se va administra o doza zilnica de 20 mg, in acelasi moment al zilei. Pentru durerile postoperatorii, doza recomandata este de 40 mg o data pe zi, timp de pana la cinci zile, iar pentru crizele acute de artrita cauzata de guta doza recomandata este de 40 mg o data pe zi, timp de doua zile, urmata de 2 mg o data pe zi, timp de alte cinci zile. Atunci cand acest lucru este indicat, tratamentul poate fi instaurat prin administrare i.v. sau i.m. o data pe zi timp de una pana la doua zile si continuat apoi pe cale orala sau rectala.

Reactii adverse: Din examenele clinice efectuate pe un mare numar de pacienti, a reiesit ca Tilcotil este bine tolerat la dozele recomandate. In general, reactiile adverse raportate au fost usoare si trecatoare. La un procent redus din numarul pacientilor a fost necesara intreruperea tratamentului datorita reactiilor adverse. S-au constatat urmatoarele reactii adverse: disconfort gastric, epigastric si abdominal, dipepsie, arsuri si greata, ameteala, cefalee, constipatie, diaree, stomatita, gastrita, voma, sangerare gastrointestinala, ulcer si melena, fatigabilitate, tulburari ale somnului, pierderea poftei de mancare, uscaciune a gurii, vertij, mancarime (de asemenea, in regiunea anala, dupa administrarea rectala), eritem, crestere a ureei sanguine sau a creatininei, edem.

10. CLOFEZON

29

Actiune terapeutica: Combinatie echimoleculara de fenilbutazona si clofexamina, are actiune antiinflamatorie si analgezica.

Indicatii: Afectiuni reumatice articulare inflamatorii, puseuri inflamatorii si dureroase ale artrozelor, reumatisme abarticulare; flebite superficiale si periflebite, tromboza hemoroidala; accesul de guta.

Reactii adverse: Aceleasi ca pentru Fenilbutazona, dar este mai bine suportat.

Mod de administrare: 1 supozitor seara la culcare

Prezentare farmaceutica: supozitoare continand clofezona 400 mg.

CONCLUZII

30

Este in general stiut ca actiunea medicamentelor este mult mai intensa daca este administrata pe cale rectala, deoarece absorbtia lor se face direct prin sistemul cav, fara a intalni nici un obstacol spre mica si marea circulatie sangvina. In fapt tot sangele din zona rectala se aduna in venele hemoroidale superioare care sunt tributare sistemului ce tine de vena porta, in asa fel incat absorbtia de catre mucoasa rectala antreneaza medicamentele spre vena porta. Observatii radiografice au aratat ca supozitoarele odata introduse in rect merg de jos in sus si ajung la ampula rectala. Ori, aceasta regiune este irigata de catre vasele capilare care se varsa in venele hemoroidale superioare. Medicatia prin supozitoare permite deci evitarea complecta a barierei hepatice. Trebuie spus totodata ca absorbtia medicamentelor pe cale rectala poate sa se exercite si pe cale limfatica in unele cazuri, de-o maniera preponderenta pe cale sangvina via vena cava. Inorice caz, medicatia pe cale rectala este mai favorabila decat cea pe cale digestiva deoarece un medicament o data introdus nu mai suporta transformari chimice datorate sucurilor gastrice si a ficatului. Rezulti deci ca actiunea unui medicament se exercita cu mai mare intensitate pe cale rectala decat pe cale bucala. In general excipientii clasici ai supozitoarelor, asa cum ar fi untul de cacao, aproape ca nu incetineste deloc absorbtia principiilor active din medicament. Calea rectala este utilizata nu numai pentru administrarea medicamentelor destinate sa actioneze in caz de rectite sau dureri hemoroidale, ci si in cazul unor tratamente generale pentru acele medicamente care un miros sau gust dezagreabil, ceea ce reprezinta un atu deloc neglijabil pentru parintii cu copii dificili. Se impune o abordare rationala. Alegerea unui AINS trebuie individualizata la fiecare caz in parte, pentru ca nu exista boli ci bolnavi. Se poate obtine un bun efect analgezic, antipiretic, antiinflamator, dar cu riscuri, fie digestive, in cazul inhibitoarelor neselective de COX, fie cardiovasculare, in cazul coxibilor pe termen lung. Se pot evita si riscurile digestive si cele cardiovasculare prin inhibitoare specifice de COX3, dar se renunta la efectul antiinflamator. In scop antiagregant plachetar, numai acidul acetilsalicilic merita practic atentie. Se poate spune ca aceasta cale de medicatie pe cale rectala se situeaza intre administrarea pe cale orala si injectabila intramusculara.

BIBLIOGRAFIE

31

1. Ionescu Stoian P., Ciocanelea V., Adam L., Ban L., Rub-Saidac A., Georgescu E., Tehnica farmaceutica, Editia II, Editura Didactica si Pedagogica, Bucuresti, 1974;

2. Baloescu C., Curea E., Controlul medicamentului, Editura Didactica si Pedagogica, Bucuresti, 1983;

3. Popovici A., Supozitoare, Editura Medicala, Bucuresti, 1988;4. Leucuta S., Tehnologia formelor farmaceutice, Editura Dacia, Cluj-

Napoca, 1995;5. Stanescu V., Tehnica farmaceutica, Editura Medicala, Bucuresti, 1995;6. Leucuta S., Tehnologie farmaceutica industriala, Editura Dacia, Cluj-

Napoca, 2001;7. Cristea A. N., Farmacologie – note de curs, Editura Medicala, Bucuresti,

2002;8. Popovici A., Ban I., Tehnologie farmaceutica, Editura Tipour, Targu-

Mures, 2004;9. Magyar I., Batyanyi A., Farmacologie pentru medicina generala,

medicina dentara si farmacie, Editura Primus, Oradea, 2008;10. Farmacopeea Romana, Editia a X-a, Editura Medicala, Bucuresti, 2004;11. MEMOMED, Editia a XVI-a, 2010;12. www.sfatulmedicului.ro.

32