Stereochimie Si Actiunea Mica a Produselor de Sinteza
-
Upload
flybe-ryodzy -
Category
Documents
-
view
67 -
download
0
description
Transcript of Stereochimie Si Actiunea Mica a Produselor de Sinteza
-
Modul A.2.
METODOLOGII DE REALIZARE A CERCETARII FARMAECUTICE
coala DoctoralAn universitar 2010/2011Semestrul II
Stereochimie i aciunea farmacodinamic a produselor de sintez
-
cel mai dinamic sector al chimiei (chimia farmaceutic): medicamente chirale; chimia combinatorial
Industria farmaceutic
medicamente care conin un centru de asimetrie (chiral);
reprezint o preocupare major a cercettorilor ce lucreaz n domeniul proiectrii, descoperirii, dezvoltrii i punerii pe pia de noi medicamente;
terapeutica a fost dominat n ultimile decenii de medicamentele sub form de amestecuri racemice nceputul anilor 80 sinteza de enantiomeri n stare pur creterea interesului privind implicaiile stereochimiei n farmacologie
Avantajele utilizrii enantiomerilor n stare pur:
reducerea dozei administrate;
reducerea variabilitii individuale;
scderea incidenei reaciilor adverse.
-
Enant.puri45%
Medic. achirale
40%
Amest.racemice
15%
Enant.puri15%
Amest.racemice
35%
Medic. achirale
50%
1950-1987 dup 2000
Medicamente utilizate n terapeutic
n prezent asistm la o cretere a interesului pentru medicamentele enantiomeric pure, locul medicamentelor racemice, optic inactive, fiind luat treptat de cel al enantiomerilor puri;
primele zece medicamente, enantiomeric pure, prescrise la nivel mondial sunt: Sertralin (clorhidrat); Fluticazona (propionat) i Salmeterol (xinafoat); Esomeprazol (sare de magneziu); Amoxicilin i Clavulanat de potasiu; Valsartan
Atorvastatin (sare de sodiu); Simvastatin; Pravastatin (sare de sodiu); Paroxetin (clorhidrat); Clopidogrel (bisulfat);
-
CHIRALITATE I STEREOIZOMERI
Date istorice 1828 naterea conceptului de izomerie (uree cianat de amoniu)
chimistul german Friedrich Wohler (28 ani) - a obinut uree (substant organic) din cianat de potasiu i sulfat de amoniu n condiiile n care se atepta s obin cianat de amoniu (substan anorganic)
NH2C
O
NH2NH4+CNO- t
oC
cercetrile efectuate de chimiti nc de la nceputul secolului al XIX-lea, au scos n eviden existena unor substane cu aceeai compoziie chimic dar cu proprieti diferite.
-
Exemple: formulei moleculare NH4CNO i corespund dou substane diferite: cianatul de amoniu i uree:
formulei moleculare AgNCO i corespund dou substane diferite: cianatul de argint i fulminatul de argint:
NH2C
O
NH2NH4+CNO- ;
cianat de amoniu uree
Ag+CNO-
cianatul de argint;
fulminat de argintAg+ O- N+ C-
1830 chimistul suedez J.J. Berzelius propune denumirea de izomerie pentru fenomen i izomeri pentru substanele respective (isos = identic; meros = parte):
substanele cu aceeai formul molecular au proprieti fizice i chimice diferite datorit structurii diferite
1811 D.F. Arago descoper activitatea optic a cristalelor de cuar;
1815 J.B. Biot constat c activitatea optic nu depinde neaprat de starea cristalin, ea putnd s apar i n soluii (ex. camfor, acid tartric)
-
1848 - naterea conceptului de stereochimie (Louis Pasteur reuete separarea mecanic a dou tipuri de cristale pentru tartratul de sodiu i amoniu primii enantiomeri
Pasteur a observat existenta a doua tipuri de cristale:
un tip de cristal era identic cu (+)-tartratul de sodiu i amoniu, descoperit anterior, ce rotea planul luminii polarizate spre dreapta;
celelalt tip de cristal era nesuperpozabil cu primul, fiind imaginea sa in oglind
utilizand o penset i folosind o lup pentru mrire, Pasteur separ cele dou tipuri de cristale, reusind prima separare a unui amestec racemic n enantiomeri, separare mecanic
-
o explicaie riguroas i general valabil a stereoizomeriei a fost dat n 1874, n mod independent de doi savani chimistul olandez J.H. vant Hoff i chimistul francez J.A. Le Bel :
valenele atomului de carbon au o orientare spaial tetraedric, unghiurile dintre valene fiind de 10928;
cnd patru grupe diferite monovalente se leag de atomul de carbon acesta devine asimetric (apare izomeria optic) putndu-se obine dou sau mai multe aranjri diferite i nesuperpozabile, una fiind imaginea n oglind a celeilalte
pentru realizrile sale n dezvolatrea Chimiei vant Hoff a primit premiul Nobel n 1901 (primul laureat al premiului Nobel);
E. Fisher prin cercetrile sale asupra unor zaharuri, aduce noi dovezi n favoarea ipotezei lui vant Hoff i Le Bel, stabiliind o nrudire configurativ a mai multor zaharuri crora le-a determinat configuraia relativ;
1890 pe baza ipotezei lui vant Hoff i Le Bell este explicat stereochimia azotului trivalent;
1885 A. v. Baeyer elaboreaz teoria tensiunii n cicluri;
1887 Wislicenuis introduce noiunea de izomerie geometric (pe baza studiile realizate n sistemele cu duble legturi olefinice)
-
IZOMERI(compui cu aceeai formul
molecular dar proprieti diferite)
Izomeri de constituie(izomeri ce difer prin
secvena de legare a atomilor)
Stereoizomeri(izomeri ce au aceeai constituie, dar difer
prin dispunerea spaial)
Enantiomeri(stereoizomeri ce nu sunt superpozabili)
Diastereoizomeri(stereoizomeri ce nu se comport ca obiectul i imaginea sa n oglind)
-
Izomeri de constituie izomeri ce difer prin secvena de legare a atomilor
Izomeri de constituieFormula molecular
C4H10 CH3 CH
CH3CH3CH3CH2CH2CH3
butanIzobutan
C3H7ClCH3CH2CH2Cl
1-clorpropan
CH3HCCl
CH3
2-clorpropan
C2H6OCH3CH2OH CH3OCH3
etanol dimetileter
Stereoizomeri izomeri cu aceeai constituie dar care difera prin dispunerea relativa a legaturilor in spatiu a unuia sau a mai multor atomi, fara modificarea naturii acestor atomi
C
C
Cl H
Cl Hcis-1,2-dicloretena
C
C
Cl H
H Cl
trans-1,2-dicloretenaH
Me
H
Me
Me
H
H
Me
cis-1,2-dimetilciclopentan trans-1,2-dimetilciclopentan
-
Enantiomeri stereoizomeri care se diferentiaz unul fa de cellalt ca i obiectul fa de imaginea sa n oglind, cele dou forme nefiind superpozabile prin micri de translaie sau rotaie, deoarece nu prezint un centru sau plan de simetrie.
asemenea izomeri se numesc chirali sau izomeri optici (antipozi) datorita capacitatii lor de a roti planul luminii polarizate cu acelasi unghi dar in directii opuse;
enantiomerii (din lb. greac enantio=opus, meros=parte), au configuraii opuse Chiralitate: proprietatea geometrica a unui obiect rigid (molecula sau medicament) de a nu fi superpozabil cu imaginea sa in oglinda; similar nesuperpozabilitatii intre mana stanga si mana dreapta.
(R), rectus, dreapta(S), sinister, stnga((iizzomeromer--LL)) ((iizzomeromer--DD))
-
Proprietile enantiomerilor au aceeai structur chimic; aceleai proprieti fizice i chimice, cu excepia rotirii planului luminii polarizate
Enantiomerii rotesc planul luminii polarizate cu acelai unghi dar n directii opuse izomeri optici
d l
-
Medicamente chiralemedicamente ce prezinta doua forme, structural similare, dar care se comporta diferit in sistemele biologice deoarece prezinta conformatii tridimensionale diferiteconditia aparitiei chiralitatii este existenta in molecula a unui atom de carbon asimetric (atom de carbon cu patru substituenti diferiti).
C
H
H3COH
COOH
C
H
CH3HO
HOOC
COOH
CH OH
CH3
*
HOOC
C HHO
H3C
*
Ex. Acid lactic
Moleculele superpozabile = molecule achirale
C
H
H3C Cl
ClC
H
CH3Cl
Cl
1,2-dicloretan
C C
CH3
H
H3C
H
H
H
C C
CH3H
H3C
HH
H
butan (izomerii nu sunt superpozabili, dar ei trec unul in celalalt prin rotire dintre C2 si C3)
Formule de proiectie (plana), FischerFormule in spatiu
-
Compui cu dou centre stereogene. Diastereoizomeri dac ntr-o molecul exist 2 atomi de carbon asimetric atunci molecula poate avea 4 configuraii diferite, datorit faptului c fiecare din cei doi atomi pot avea configuraii diferite, dextrogir sau levogir [(+ +), (+ -), (- +), (- -):
b'
'c a'a
bcb'
'a c'a
cbb'
'a c'a
bcb'
'c a'a
cb
(I) (II) (III) (IV)
formulele I i II precum i III i IV, care apar ca imagine i obiect fa de un plan, sunt enantiomere; la fiecare din cele dou perechi corespunde cte un racemic; formulele I i III nu sunt enantiomere sunt diastereoizomere, i au proprieti fizice diferite;
compuii cu n centre stereogene au un numr de 2n stereoizomeri i 2n-1 amestecuri racemice
-
Diastereoizomeri
stereoizomeri care nu se afla in relatie reciproca cum este obiectul cu imaginea sa in oglinda:
diastereoizomeria conformationala (torsionala) rotatia atomilor legati prin legaturi simple; diastereoizomeria substantelor cu doua sau mai multe centre chirale (datorita polichiralitatii); diastereoizomeria geometrica, care apare la compusii cu dubla legatura, cicloalcani sau heterocicluri
Exemplu: izomerii cis si trans ai compusilor ciclici
CH3
OH
HO CH3
cis-4-metilciclohexanol
trans-4-metilciclohexanol
-
Diastereoizomeri la compuii cu atomi de carbon asimetric identic substituii, numrul stereoizomerilor este mai mic de 2n:
Ex. Acid tartric - compus cu 2 atomi de carbon asimetric, identici, n care a=a, b=b, c=c;
formulele I si II sunt enantiomeri i pot forma un racemic;
la formulele III i IV, atomii de carbon rotesc planul luminii polarizate n sensuri opuse cu acelai unghi, activitatea lor optic se compenseaz i ca urmare cele dou forme identice III i IV sunt optic inactive mezoform (prezint un plan de simetrie)
C
C
H OH
HO H
COOH
COOH
C
C
HO H
H OH
HOOC
HOOC
C
C
H OH
H OH
COOH
COOH
C
C
HO H
HO H
HOOC
HOOC
(+)-2R,3R (-)-2S,3S
enantiomeri p.t. 170C;amestec racemic p.t. 204C
2R,3Sacid mezotartric p.t. 140C
-
Importana biologic a chiralitii
lumea vie este chiral muli compui de origine vegetal i animale sunt chirali (prezeni n general sub forma unui enantiomer ntruct sunt rezultatul unor reacii enzimatice (cei 20 de aminoacizi ce intr n structura proteinelor, cu exceptia glicocolului sunt chirali);
organismul nsui se comport ca un mediu chiral fiind constituit dintr-o serie de structuri chirale: aminoacizi, proteine, nucleozide, enzime, zaharuri, fosfolipide, etc. (cu inima n stnga i ficatul n dreapta)
caprifoiul i zorele se rsucesc spre stnga, volbura i fasolea spre dreapta;
ADN are o structur helicoidal spre dreapta, hidraii de carbon sunt chirali
-
Nomenclatura enantiomerilor
Activitatea optica (1830) enantiomerul care roteste planul luminii polarizate spre dreapta este numit dextrogir si se noteaza cu d sau (+); iar cel care roteste planul luminii polarizate spre stanga este numit levogir si se noteaza cu l sau (-); amestecul in cantitati egale de enantiomeri, la care rotatiile individuale compensandu-se nu are activitate optica, este numit racemic si se noteaza cu dl sau ().
Conventia Fisher (1919) Are la baza tot activitatea optica a enantiomerilor, folosind notatiile D si L, luandu-se in considerare activitatea optica a unor molecule standard:
(+)-gliceraldehida conformatia D (in special pentru zaharuri);L-(-)-serina configuratia L (pentru aminoacizi).
Are utilizare limitata doar in grupa zaharurilor si a aminoacizilor
-
Conventia Cahn-Ingold-Prelog (Conventia R-S sau CIP) (1955) (recomandata si preferata la ora actuala). conform acestei convenii pentru 2-butanol, exist 2 enantiomeri:
(R)-2-butanol - R= rectus (lb. latin), rotete planul luminii polarizate spre dreapta; (S)-2-butanol - S = sinister (lb. latin), rotete planul luminii polarizate spre stnga;
stabilirea configuraiei (R), (S) se realizeaz innd seama de urmtoarele reguli:fiecruia din cei patru substitueni ai unui atom de C asimetric, pe baza numrului atomic, i se atribuie o prioritate - a, b, c, d; substituentul cu cel mai mic numr atomic primete prioritatea cea mai mic (d) formula I;cnd prioritatea nu poate fi stabilit pe baza numrului atomic al atomilor legai direct de stereocentru, vor fi analizai urmtorii atomi prioritate la primul punct de diferen formula II
(R)-()-2-butanol (S)-(+)-2-butanolC
CH2
HO HCH3
CH3
(d)(b,c)
(b,c)
(a)
(I)
C
C
HO HC
C
(d)(c) (H, H, H)
(b) (C, H, H)
(a)
(II)
HH
H
H
H
H
H H
-
CHO
CH OH
CH2OH
CHO
H CH2OHOH1
2
34
CHO
HO HCH2OH3
2
41
aldehida D (+) glicerica R-glicerin-aldehida
Conventia Cahn-Ingold-Prelog
la substituentii cu legaturi multiple (duble, triple) se considera ca atomul respectiv este legat de doi sau trei atomi de acelasi fel;
elementul de chiralitate se priveste astfel incat ligandul de ultimul rang sa fie cat mai departe de privitor;
liganzii apropiati de privitor se succed dupa regula standard in sensul de rotatie al acelor de ceasornic configuratia se noteaza cu R (rectus = dreapta) iar cand se succed in sens invers se noteaza cu S (sinister = stanga).
-
Importana chiralitii n farmacologie
Rspunsul farmacologic n cazul administrrii medicamentelor sub form de amestecuri racemice prezint variabilitate interindividual ntruct:
enantiomerii au proprieti farmacologice i farmacocinetice diferite;
organismul nsui se comport ca un mediu chiral, fiind constituit dintr-o serie de structuri chirale: aminoacizi, proteine, nucleozide, enzime, zaharuri, canale ionice, fosfolipide, etc.
Dac ntr-un mediu achiral enantiomerii unui medicament chiral au proprieti fizice i chimice identice, ntr-un mediu chiral, aa cum sunt organismele vii, enantiomerii se comport ca dou medicamente distincte avnd proprieti farmacologice i farmacocinetice diferite;
Desi amestecul racemic se administreaza ca un medicament pur organismul recunoaste doua sau mai multe medicamente diferite, ce se comporta ca entitati farmacologice diferite (actiunea farmacologica, distributia si eliminarea).
-
(S)-carvona (R)-carvonasemine de chimen frunze de ment
(S)-Carvona cu miros de chimion (R)-Carvona cu miros de ment
Receptorii sunt chirali
interaciunea cu enantiomerii este stereoselectiv i decurge dup un mecanism tip lact - cheie
(S)- Carvona (R)-Carvona
Ex. -perceperea diferit a unor enantiomeri cu ajutorul receptorii senzoriali
-
cu miros de portocale cu miros de lamie
(R) -Limonen (S) -Limonen
(R)- Limonen (S)-Limonen
-
H3NN
OCH3
O
H O
H
H
O
OH3N
NO
CH3
O
H O
H
H
O
O
Aspartam
(S,S)de 160 ori mai dulce dect zaharoza
(R,R) gust iute !!!!
-
Interaciunea unui medicament chiral cu receptorul specific determin un profil farmacologic diferit ntruct receptorul recunoate doar un singur enantiomer (S) sau (R);
Pentru ca medicamentul s fie activ farmacologic secvenetele din structura acestuia notate cu A, B, C, trebuie s interacioneze cu regiunile corespunztoare de pe situsul de legare
chiral a, b, c;
situsuri specifice pe receptor
situsuri specifice pe receptor
enantiomer (R) - activ enantiomer (S) - inactiv
A
B
C A
B
C
bca a
bc
Enantiomerul activ are o conformaie tridimensional, ce-i permite orientarea favorabil astfel nct secvenete A, B, C s interactioneze cu regiunile a, b, c din situsul de legare;
Dei enantiomerul inactiv posed aceleai secvene structurale nu poate adopta o structur tridimensional care s-i permit plierea pe regiunile specifice din situsul de legare i ca urmare este lipsit de efecte biologice
-
Sunt situaii cnd secvena din molecul ce conine centrul chiral nu are un rol esenial n interaciunea cu receptorul. n asemenea condiii enantiomerii pot prezenta efecte farmacologice asemntoare sau chiar echivalente dar pot diferi n ce privete profilul farmacocinetic sau afinitatea pentru receptori, sisteme transportoare sau enzime.
Interaciunea stereoselectiv cu situsurile specifice st la baza diferenei observate n aciunea farmacologic a diferiilor enantiomeri:
enantiomerul (-)-adrenalina, n care gruparea OH alcoolic este orientat ctre situsul specific, este un vasoconstrictor mult mai activ (de 12-15 ori) decat (+)-adrenalina
Situs anionic
Situsuri complementare
Situs anionic
Receptor Receptor Situsuri complementare
(+)-Adrenalina (-)-Adrenalina
-
efedrina: enantiomerul (-)-efedrina este de 3 ori mai activ ca vasoconstrictor decat (+)-efedrina, de 5 ori mai activ decat (+)-pseudoefedrina i de 36 de ori mai activ decat (-)-pseudoefedrina
hiosciamina: (-)-hiosciamina este de 15-20 de ori mai activ ca midriatic dect (+)-hiosciamina
NH
CH3
H
CH3HO
H1 2
(1R,2S)-(-)-Efedrina
NH
CH3
H
CH3HO
H1 2
(1S,2R)-(+)-Efedrina
NH
CH3
H
CH3HO
H1 2
(1R,2R-(-)-Pseudoefedrina
NH
CH3
H
CH3HO
H1 2
(1S,2S)-(+)-Pseudoefedrina
NH3C
O
O
OH
NH3C
O
O
OH
(-)-hiosciamina (+)-hiosciamina
-
Efectele farmacologice ale medicamentelor chirale Eutomer enantiomer cu efect dorit Distomer actiune farmacologic sczut sau absent; - efecte antagoniste eutomerului; - toxicitate crescut; - metabolism diferit.
Medicamente chirale
Sedative - HipnoticeAnestezice locale
Anestezice generale
Antidepresive
Antiparkinsoniene
Antiinflamatoare nesteroidiene
Bronhodilatatoare
Antihistaminice H1
Antiulceroase
Antibiotice Chimioterapice
Antihipertensive
Psihostimulante
-
TALIDOMIDA
N
NO
O
O
O
H
H* N
NO
O
O
O
H
H
*
(R)-isomer (S)-isomer
activ farmacologic teratogen
efecte sedativ-hipnotice, imunosupresive, antiinflamatoare
Lepra
Lupus eritematos
Mielom multiplu
SEDATIVE-HIPNOTICE
Thalix: cps. 50 mg, 100 mg;Thalidomide Pharmion: cps. 50 mg
-
ZOPICLONEZOPICLONUM (DCI)
hipnotic non-benzodiazepinic; agonist al receptorilor GABA introdus n terapeutic n 1986 ca amestec racemic i n 2005 ca enantiomer pur activ (S-zopiclone Eszopiclone); Amestec racemic:
Als-Zopiclon: cp. film. 7,5mg Imovane: cp. film. 7,5 mg
(R)-zopiclone (S)-zopicloneinactiv activ
NCl N
N
NO
O
N
NH3C
O
H
NClN
N
NO
O
N
NCH3
O
H
SEDATIVE-HIPNOTICE
-
Eszopiclone Proprieti farmacocinetice: absorbie digestiv rapid; concentraia plasmatic maxim se atinge dup 1-1,3 ore; T1/2 de eliminare este de 6 ore; se metabolizeazp hepatic (CYP3A4, CYP2E1) prin N-oxidare i N-demetilare;
3 mg de eszopiclone este echivalent cu 7,5 mg amestec racemic i 10 mg diazepam;
Produse farmaceutice: Lunesta: cp. 1 mg, 2 mg, 3 mg
Biotransformarea Eszopiclonei
NClN
N
NO
O
N
NCH3
O
H
NClN
N
NO
O
N
NCH3
O
H
NClN
N
NO
O
N
NH
O
HO
S-zopiclone-N-oxid N-desmetil-zopiclon
SEDATIVE-HIPNOTICE
-
NHCH3O
Cl
NHCH3O
Cl
S-(+)-Ketamina R-(-)-Ketamina
4 x mai activ dect R ca anestezic general
efecte haluginogene
KETAMINA
ANESTEZICE GENERALE
-
ANESTEZICE LOCALE
BUPIVACAINA
CH3
CH3
HN
O
N
CH3
CH3
CH3
HN
O
N
CH3
(S)-Bupivacaina (Levobupivacaina) (R)-Bupivacaina
efect anestezic local de lung durat; vasodilataie redus; cardiotoxicitate redus
neurotoxic (convulsii); cardiotoxic
Chirocaine: sol. inj. 0,25%, 0,5%
-
PRILOCAINAPRILOCAINE HYDROCHLORIDE
Produse farmaceutice:Citanest sol. inj. 40 mg/ml, crema 3%Xylonest sol. inj. 3%
CH3HN
O
NH
CH3
CH3 CH3 HN
O
NH
CH3
CH3
(R)-prilocaina anestezic local (S)-prilocaina toxic
prin metabolizare la o-toluidin ce induce methemoglobinemie (se trateaz cu albastru de metilen)
n terapeutic se utilizeaz amestecul racemic
ANESTEZICE LOCALE
-
n terapeutic se utilizeaz izomerul (D) - DextropropoxifenProduse farmaceutice:DARVON N: cps. 50 mg, 100 mg
NO
O
**
PROPOXIFENPROPOXYPHENE (DCI)
(D,L)-propoxifen (2S,3S)-(+)-dextropropoxifen
ca agonist al receptorilor opioizi
analgezie
lipsit de efect analgezic; antitusiv
NH
O
O
NH
O
O
(2S,3R)-(+)-levopropoxifen
ANALGEZICE OPIOIDE
-
METORFANMETHORPHANUM (DCI)
(+)-3-metoxi-17-metil-(9,13,14)-morfinan
Levometorfan - analgezic opioid
(-)-3-metoxi-17-metil-(9,13,14)-morfinan
Dextrometorfan - antitusiv
efecte similare levorfanolului, dar mai puin activ;se demetileaz la forma activ sub aciunea enzimelor hepatice;nu a fost dezvoltat ca produs farmaceutic
ANALGEZICE OPIOIDE
HUMEX sirop 0,1%, 0,13%; TUSIN cp. 10 mg, 20 mg; sirop 0,1%; ROBITUSSIN sol. oral 3,75 mg/5ml; 7,5 mg/5 ml;
-
PENTAZOCINAPENTAZOCINUM (DCI)
6,11-dimetil-3-(3-metillbut-2-en-1-il)-1,2,3,4,5,6-h
exahidro-2,6-metano-3-benzazocin-8-ol
sau2-dimeti l -alil-5, 9-dimet il-2'-
hidr ox ibenzom or fan
(-)-pentazocinaagonist pe receptorii k
(+)-pentazocina agonist pe receptorii
(afinitate de10x mai mare
efecte antianxioaseefecte analgezice
ANALGEZICE OPIOIDE
FORTRAL: cp. 50 mg, sol. inj. 30 mg/ml;FORTWIN: sol. inj. 30 mg/ml;SALDOREN: sol. inj. 30 mg/ml (Sicomed, Romania)
-
ANTIDEPRESIVE
CITALOPRAM
O
CH2CH2CH2N(CH3)2
NC
F
O
CH2CH2CH2N(CH3)2
NC
F(S) (R)
Escitalopram (S)
inhibitor selectiv al recaptrii serotoninei
depresie major tulburri de panic
este de 2x mai activ dect (S,R) i de 40x mai activ dect (R) efectul a 10 mg sau 20 mg escitalopram > 40 mg citalopram efecte adverse reduse/tolerant crescut
CIPRALEX: cp. fil. 5 mg, 10 mg, 20 mg;LEXAPRO: cp. fil. 5 mg, 10 mg, 20 mg;
-
FLUOXETINA
O NHCH3
F3CH
O NHCH3
F3CH
(S)-(+)-Fluoxetina (R)-(-)-Fluoxetina
nu determina efecte secundare de tip insomnii, anxietate, nervozitate; are laten scurt; aciune de lung durat; rat de rspuns ridicat; aciune antimigrenoas
eliminare rapid din organism (de 4x mai mare) datorit metabolizrii rapide durat scurt de aciune; aciune antidepresiv i anorexigen
ANTIDEPRESIVE
primul antidepresiv din clasa ISRS, introdus n terapeutic n 1986 (Europa Belgia) si in 1987 (SUA);
antidepresiv
antimigrenos amestecul racemic = antidepresiv PROZAC: cps. 20 mg
-
ANTIPARKINSONIENE
HO
HO
OH
O
NH2
HO
HO
OH
O
NH2
DOPA
Levodopa (S-DOPA) (R)-DOPA
antiparkinsonian inactiv; toxicitate crescut (granulocitopenie, anorexie, grea, vom)
-
Produse farmaceutice:Levodopa + Carbidopa
Carbidopa/Levodopa: cp. 250 mg + 25 mg;Credanil: cp. 250 mg + 25 mg;Nacom: cp. 250 mg + 25 mg;Nakom mite: cp. 100 mg + 25 mg;Sinemet: cp. 100/25 mg; 200/50 mg; Duodopa: gel int. 20 mg + 5 mg/ 1ml gel; ct. x 7 casete x 100 ml
Levodopa + Benserazid Madopar: cp. orodispersabile 100/25 mg; 200/50 mg
Levodopa (S-DOPA)
Reactii adverse: Mai frecvente: pierderea apetitului, greata, varsaturi, xerostomie, gust amar, hTA ortostatica, palpitatii, aritmii, halucinatii, confuzie, depresie cu tentative foarte rare de suicid, euforie, episoade psihotice, stare de hiperexcitabilitate.
-
ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
IBUPROFEN
CH3
H3C
OH
O
CH3
CH3
H3C
OH
O
CH3
(S)-(+)-Ibuprofen (R)-(-)-Ibuprofen
Sin: Dexibuprofen; aciune analgezic si antiinflamatoare intens; toxicitate gastric redus
inactiv
(R)-(-)-Ibuprofen (S)-(+)-Ibuprofenacetil-CoA60%
-
ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
IBUPROFEN
1200 mg/zi enantiomer S = 2400 mg/zi (R,S);
Indicaii terapeutice:osteoartrit;dureri musculare, articulare; dureri dentare;durere moderat, dureri menstruale;
Adm.: 600-900 mg/zi (n 3 prize) 1200 mg/zi
Produse farmaceutice:Deltaran: cp. 200, 300, 400 mg;Atriscal: cp. 300 mg, 400 mg;Dolomagon: cp. 400 mg;Seractil: cp. 400 mg
Dexibuprofen
-
ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
KETOPROFEN
(S)-(+)-Ketoprofen (R)-(-)-Ketoprofen
Sin: Dexketoprofen; aciune analgezic si antiinflamatoare intens; toxicitate gastric redus
inactiv; toxicitate gastric crescut
(R)-(-)-Ketoprofen (S)-(+)-Ketoprofenacetil-CoA10%
OH
O
CH3OOH
O
CH3O
-
prevenirea bolii parodontale (aditiv in pasta de dini)
Dexketoprofen
ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
KETOPROFEN
Activ la doze mai mici adm. n doze mai mici; Avantaje: - toleran digestiv crescut; - clearence renal mai rapid;
Indicaii terapeutice: - tratament de scurt durat pentru dureri moderate; - dismenoree;
Adm. aduli - oral 12,5 mg la 4-6 ore sau 25 mg la 8 ore, maxim 75 mg/zi; - nu se recomand la copii
Produse farmaceutice:TADOR. cp. film. de 25 mgTADOR INJECT: sol. inj./conc. pt sol. perf. 50 mg/2ml
(R)-ketoprofen
-
FLURBIPROFEN FLURBIPROFENUM (DCI)
ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
S-Flurbiprofen R-flurbiprofen
inhibitor al COX-1 si COx-2 inactiv pe COX-1 i COX-2
(R)-(-)-flurbiprofen (S)-(+)-flurbiprofenacetil-CoA
30% - maimu;24% - oarece;4% - sobolan;1,5%- la om
-
Aciune terapeutic: analgezic, antipiretic, antiinflamatoare de 10 mai activ dect ibuprofenul (sare de sodiu)
Indicaii terapeutice: afeciuni reumatice (osteoartrit, artrit reumatoid, spondilit anchilozant); dureri uoare i moderate (dismenoree, migrene)
Adm.: oral 150 mg-200 mg/zi 300 mg/zi
Produse farmaceutice:FROBEN: cps. 200 mg;OCUFEN: cps. 200 mg
ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
FLURBIPROFEN FLURBIPROFENUM (DCI)
(R,S)-flurbiprofen
-
FLURBIPROFEN FLURBIPROFENUM (DCI)
ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
(S)-flurbiprofen
nu inhib COX-1 i COX-2 absena reaciilor toxice la nivel gastro-intestinal;
evaluat clinic n tratamentul:cancerului de prostat;cancerului de colon;boala Alzeimer reduce acumulrile de beta-amiloid (oprite n iunie 2008);
se afl n studiu clinic pentru cancerul de prostat metastazat Tarenflurbil
-
SALBUTAMOL (ALBUTEROL)
OH
HO
C
CH3H3C
CH3NH H
OHHO
OH
C
CH3CH3
CH3NHH
OH
(R) (S)
Enantiomerul (R) (Levoalbuterol) Enantiomerul (S)
afinitate pentru receptorii beta 2 de 100 x mai mare comparativ cu (S)
efect bronhodilatator
lipsit de efecte bronhodilatatoate (om); agonist pe receptorii muscarinici antag. efectele bronhodilalatoare ale (R); T1/2 mare; induce hiperreactivitate bronsica
Xopenex - aerosoli
1,25 mg levalbuterol = 2,5 mg albuterol (amestec racemic)
BRONHODILATATOARE
-
N NO
CH3
O
Cl
N NO
CH3
O
Cl
ANTIHISTAMINICE H1
CETIRIZINA
(R)-Cetirizina (Levocetirizina) (S)-Cetirizina
antagonist puternic i selectiv pe receptorii H1; afinitate dubl pt. receptori fa de (R,S);
inactiv
2,5 mg levocetirizina = 5 mg cetirizina
Cezera: cp. film. 5 mgXyzal: cp. film. 5 mg, sol oral 5 mg/ml
-
OMEPRAZOL
N
OCH3H3C CH3
S
O
NH
N OCH3N
OCH3H3C CH3
S
O
NH
N OCH3
(R,S) (S)
in vitro inhibarea ATP-azei H+/K+ a fost similar pentru (S) i (R);
in vivo (pe obolan) (R) mai activ dect (S), biodisponibilitate superioar;
la om (S) mai activ dect (R): (S) inhiba secreia acid stimulat n proporie de 90%; (R) inhib secreia acid stimulat n proporie de 25%;
Esomeprazol - NEXIUM granule gastrorez. pt. susp. oral 10 mg;cp. film. 20 mg, 40 mg;liof. pt. sol. inj/perf. 40 mg
ANTIULCEROASE
-
LANSOPRAZOL
N
N
S
N
CH3O CF3
O
N
N
S
N
CH3OF3C
O
(R)-Lansoprazol(Dexlansoprazol)
(S)-Lansoprazol
Inhibitori ai pompei protionice, cu poten similar
R,S-Lansoprazol dup adm. (R,S) conc. plasmatic de (R) este 80% Indicati terapeutice:
boala ulceroasa (formele rezistente la antihistaminice H2);sindromul Zollinger-Ellison;esofagita peptica;tratamentul anti-Helicobacter pylori (+ antibiotice)
Reactile adverse sunt asemanatoare celor produse de omeprazol; Adm: 30-60 mg/zi (2 prize) Produse farmaceutice: LANZAP: cps. 30 mg; LANSOPRAZOL: cps. 15 mg, 30 mg; LANZOL: cps. 15 mg, 30 mg LANZUL: CPS. 30 mg
ANTIULCEROASE
-
R-Lansoprazol (Dexlansoprazol)
aprobat n terapeutic n 2009 (FDA); Indicaii terapeutice:
boala de reflux gastroesofagian (tratamentul arsurilor) 30 mg/zi, 4 spt.;esofagit eroziv:
vindecarea eroziunilor - 60 mg/zi, maxim 8 spt. tratamentul simptomelor i profilaxia recidivelor 30 mg/zi, maxim 6 luni;
Avantaj de natur farmacocinetic formularea realizat permite obinerea a 2 pick-uri plasmatice la 1 or i la 4 ore de la adm.
Produse farmaceutice:Kapidex (Dexilant din martie 2010): cps. 30 mg, 60 mg
-
OOH
NH
CH3
CH3*
PROPRANOLOL
Enantiomerul (S) antihipertensiv, antiaritmic este de 40-50x mai activ ca -blocant dect (R)Enantiomerul (R) contraceptiv
(R,R) = Dilevalol: beta-blocant; de 4 x mai activ dect amestecul racemic T1/2 = 15 ore; toxicitate hepatica ridicat
(S,R) puternic alfa-blocant
(R,S), (S,S) - inactivi
CH3
NH
OH
OH
NH2O
* *
LABETALOL
-
ETAMBUTOL
CH3H3C
HSCOOH
H2NH
*
(S,S) tuberculostatic
(R,R) provoaca orbire
PENICILAMINA
(S) antiartritic, in tratamentul bolii Wilson
(R) - mutagen
H3C
OH
HN
2
*
-
HO
HN
Cl Cl
O
OH
O2N
**
NH
H
COOCH3
H**
METILFENIDAT
(R,R) stimulant psihomotor de 10 x mai puternic dect (S,S)
(R,R) antibiotic
(S,S) inactiv
CLORAMFENICOL
-
Enantiomeri puri aflai in studiu clinic
EnantiomerEnantiomerii pur purii IndicaIndicaiiii
(S) Lansoprazol(S) Lansoprazol Reflux gastro-esofagianReflux gastro-esofagian
(R) Pantoprazol(R) Pantoprazol Reflux gastro-esofagianReflux gastro-esofagian
(S) Oxibutinin(S) Oxibutinin IIncontinena urinarncontinena urinar
(S) Doxazosin(S) Doxazosin Hiperplazia bening de prostatHiperplazia bening de prostat
(R,R) Formoterol(R,R) Formoterol (R,R) -Astm bronic(R,R) -Astm bronic
(S) Amlodipina(S) Amlodipina HTAHTA
(S) - Fluoxetina(S) - Fluoxetina Profilaxia migreneiProfilaxia migrenei
-
Catedrala Sfntul Petru din Roma
-
Mnstirea Curtea de Arge
Slide 1Slide 2Slide 3Slide 4Slide 5Slide 6Slide 7Slide 8Slide 9Slide 10Slide 11Slide 12Slide 13Slide 14Slide 15Slide 16Slide 17Slide 18Slide 19Slide 20Slide 21Slide 22Slide 23Slide 24Slide 25Slide 26Slide 27Slide 28Slide 29Slide 30Slide 31Slide 32Slide 33Slide 34Slide 35Slide 36Slide 37Slide 38Slide 39Slide 40Slide 41Slide 42Slide 43Slide 44Slide 45Slide 46Slide 47Slide 48Slide 49Slide 50Slide 51Slide 52Slide 53Slide 54Slide 55Slide 56Slide 57Slide 58