SINDROMUL OVARELOR POLICHISTICE

Pornind de la descrierea clasică a sindromului din 1935 realizată de Stein şi Leventhal, care asocia hiperandrogenismul, amenoreea şi infertilitatea, aprofundarea mecanismelor fiziopatologice şi descrierea de multiple alte modificări metabolice a dus la definirea sindromului ovarelor polichistice ca o perturbare multisistemica, metabolic-reproductiva. Recunoscute la o proporţie variabilă dintre paciente, se întâlnesc simptome precum iregularităţi menstruale, cu lungi perioade de amenoree, manifestări ale hiperandrogenismului (hirsutism cu distribuţie de tip masculin, hiperhidroza, alopecie de tip androgenic), infertilitate, grade variate de obezitate, rezistenţa la insulină, dislipidemie şi alterarea morfologiei ovariene.

I.DEFINIŢIE

Din punct de vedere endocrinologic, sindromul ovarelor polichistice poate fi descris drept o situaţie deanovulaţie cronică cu estrogen prezent şi hiperandrogenism; criteriile ecografice nu sunt necesare pentrudefinirea acestei patologii, dacă se întrunesc toate elementele diagnosticului endocrinologic, dar elereflectă aspectul morfologic al ovarelor, întâlnit în forma tipică a sindromului.

II.EPIDEMIOLOGIE

Prevalenţa PCOS este estimată la 4% – 12% din totalul femeilor de vârsta reproductivă, ceea ce clasează această afecţiune ca, cea mai frecventă perturbare endocrinologică feminină. Procentul variază în funcţie de criteriile de diagnostic utilizate şi populaţia studiată. Exista o certă tendinţă de agregare în anumite familii, ceea ce sugerează implicarea puternica a factorilor genetici în fiziopatologia afecţiunii.

III.ETIOLOGIE

Cauza PCOS este necunoscuta, dar ipoteza actuala are la baza existenta unei tulburări genetice complexe ce include alterarea funcţionalităţii ovariene fiziologice, interacţionând cu o serie de factori extraovarieni declanşatori. Afectarea ovariana poate fi determinata de polimorfismul enzimelor implicate în steroidogeneza ovariana, iar un factor precipitant important poate fi rezistenta la insulina, având la baza o cauza dominant exogena (factori dietetici, obezitate) sau genetici (diabet zaharat tip II). Această ipoteză este susţinuta de constatarea unei corelaţii certe între PCOS şi diabetul zaharat tip II. Pacientele cu PCOS au un risc crescut de a dezvolta de-a lungul vieţii diferite grade de alterare a secreţiei insulinice, mergând panala DZ II. în plus, aproape jumătate dintre femeile cu PCOS au o ruda de grad I cu DZ tip II. Alţi factori precipitanţi includ adrenarha prematura, heterozigozitatea pentru hiperplazia adrenala congenitala, restricţia de creştere intrauterina şi androgenizarea prenatala.

IV.ASPECTE CLINICE

Din punct de vedere clinic se descrie forma clasica de PCOS, care, în linii mari, se suprapune peste definiţia iniţială a sindromului data de Stein şi Leventhal. Aceasta include amenoreea şi ovarele polichistice, la care se asociază grade variabile de hirsutism şi/sau obezitate. Din punct de vedere morfologic la simpla constatare a transformării chistice ovariene s-a adăugat hiperplazia stromală, aflata la baza hiperandrogenismului. Din punct de vedere biochimic, esenţială pentru definirea sindromului este documentarea hiperandrogenismului, la care se poate adaugă constatarea unui nivel seric al LH crescută sau creşterea raportului LH/FSH. Numai o treime dintre paciente întrunesc toate criteriile.

Forma non-clasica de PCOS include toate pacientele cu hiperandrogenism şi anovulaţie cronica care nu întrunesc criteriile clasice ale sindromului. Deşi o decizie încă controversata, acest grup de paciente a fost inclus în grupul PCOS. în acest sens, insa, o atentie deosebita trebuie data excluderii altor cauze de hiperandrogenism (hiperplazie adrenală congenitala, cauze tumorale). Astfel, într-un sens larg, PCOS include cazurile de hiperandrogenism cronic idiopatic.

IV.1.HIRSUTISMUL

Una dintre cele mai distinctive şi vizibile manifestări clinice ale PCOS este hirsutismul, variind de la forme uşoare pana la afectare severa. Viteza de creştere foliculara are importanta etiologica, în sensul ca pilozitatea instalată progresiv, gradat, cu o rata constantă de creştere treduce etiologie funcţională, în timp ce apariţia bruscă a unei pilozităţi excesive, cu dispoziţie de tip masculin, sugerează de multe ori o sursa adrenală neoplazica.

În PCOS dispoziţia pilozităţii este pe părţile laterale ale fetei, deasupra buzei superioare, la nivelul bărbiei, extinzându-se pe gât. La aceasta se adaugă pilozitatea excesiva pubiana, cu extinderea zonei de creştere a părului către regiunea subombilicală şi distribuţie de tip masculin (rombica). în cazurile severe parul poate apare pe piept sau chiar la nivelul membrelor, flancurile abdominale sau spate, deşi acestea nu sunt considerate zone specifice ale pilozităţii sexualdependente. Gradul de hirsutism poate fi apreciat subiectiv, dar mult mai corecta este utilizarea scalei Ferriman– Gallwey, care teritorializeaza pilozitatea terminala în noua arii corporale, gradate de la 0 la 2. Un scor mai mare de 7 defineşte hirsutismul. În unele situaţii se poate asocia calviţia de tip androgenic, însoţită de hiperseboree şi hiperhidroza.

Întotdeauna gradul de hirsutism trebuie raportat la nivelul seric al hormonilor androgeni şi trebuie ţinut cont şi de variaţiile etnice ale distribuţiei pilozităţii. Din acest motiv nu este indicata definirea hirsutismului pe criterii subiective. în plus, o serie de situaţii, precum hipotiroidismul şi obezitatea, prin reducerea nivelului seric al SHBG, cresc testosteronul liber seric şi, implicit, determină manifestări clinice de hiperandrogenism.

IV.2. DISFUNCTIA MENSTRUALĂ

În PCOS disfuncţia menstruală este caracterizată prin menstruaţii neregulate, rare sau absente, având un caracter imprevizibil. În situaţiile în care manifestările sindromului debutează în adolescenta, are loc perpetuarea patternului menstrual post-menarha, fără obtinerea ciclicitatii menstruale fiziologice. Exista şi cazuri mai rare în care anovulaţia cronică şi neregularităţile menstruale debutează după un interval de menstre fiziologice.

În general, volumul de sânge menstrual pierdut este moderat, sângerări abundente întâlnindu-se la persoanele cu proliferare endometrială anormala, în aceste cazuri fiind indicată investigarea unei posibile hiperplazii endometriale sau chiar adenocarcinom endometrial. Aproximativ 20% dintre femeile cu PCOS sunt amenoreice, iar 5 – 10% prezintă funcţie ovulatorie regulata. Ciclicitatea menstruala nu exclude diagnosticul.

O constatare a cărei explicaţie nu este cunoscuta, este aceea ca la femeile cu PCOS, pe măsura înaintării în vârstă există tendinţa de reluare a ovulaţiilor, de normalizare a menstruaţiilor, de reducere a nivelului circulant de androgeni şi creştere a nivelului de FSH.

IV.3. OBEZITATEA

Aceasta nu este o constantă a clinicii PCOS, fiind întâlnita în aproximativ 50% din cazuri,conform unor studii clinice mai vechi, studiile recente indicând un procent mai mare. Distribuţia ţesutului adipos este de tip androgin, interesând partea superioara a corpului, cu creşterea raportului talie/sold. Acest tip de distribuţie a adipozităţii se întâlneşte şi în alte situaţii de hiperandrogenism, în diabet sau hiperlipidemie. Tipul ginoid de obezitate se caracterizează prin depunere adipoasa predominant la nivelul soldurilor, feselor şi coapselor, cu un raport talie/sold subunitar. Scăderea ponderala la aceste paciente este dificila, indiferent de metodele utilizate. în plus, s-a constatat ca procesul de termogeneza este redus post-prandial, aceasta contribuind parţial la creşterea în greutate.

IV.4. MORFOLOGIA OVARIANA

Din punct de vedere morfologic, femeile cu PCOS prezintă ovare mărite de volum, cu numeroase chisturi foliculare periferice şi stroma centrala în cantitate creascuta. Modificările ce stau la baza formarii de chisturi în PCOS nu sunt pe deplin cunoscute, dar se ştie că foliculogeneza evoluează până în faza de folicul antral, după care maturarea încetează şi majoritatea foliculilor devin atrezici. Procesul de atrezie nu se produce imediat ce maturarea şi creşterea foliculara încetează, astfel încât foliculii persista şi celulele granuloase din structura lor au un potenţial steroidogenetic crescut

comparativ cu foliculii normali. În acest mod se acumulează o cantitate relativ mare de fluid folicular, care conferă aspectul chistic. Pe măsură ce dimensiunile chistului cresc, stratul granulos periferic se subţiază şi degenerează.

O alta constatare este aceea ca ovarul polichistic deţine un număr mult mai mare de foliculi primari, secundari şi terţiari decât un ovar normal. Dacă aceasta se datorează unui număr mai mare genetic de foliculi sau apoptozei diminuate, nu este clar.În plus, stroma ovariana este foarte bine reprezentata, ea ocupând minim 25% din porţiunea medulara a ovarului.

Din punct de vedere ultrasonografic ovarul polichistic este mărit de volum prin prezenta a minim 10 foliculi antrali, cu dimensiuni variind intre 2 şi 10 mm, dispuşi periferic, “in coroana”, în timp ce stroma centrala ocupa peste 25% din aria ovariana centrala. Principalul diagnostic diferenţial se face cu ovarul multifolicular ce traduce reluarea ovulaţiei spontane la femei după o perioada de hipogonadism hipogonadotropic sau aspectul caracteristic unui ovar aflat sub stimulare. în aceste cazuri foliculii rareori depăşesc numărul de 6, nu sunt în mod obligatoriu dispuşi periferic şi stroma centrala nu este crescută de volum.

Criterii ecografice de diagnostic al PCOS

Ovar mărit de volum Minim 10 foliculi antrali 2 – 10 mm/folicul dispoziţie periferica “in coroana” stroma centrala abundenta, peste 25% din ovar

IV.5. REZISTENȚA LA INSULINĂ

Femeile cu PCOS asociază în 20 – 40% din cazuri rezistenta periferica la insulina şi prezintă hiperinsulinemie compensatorie. Gradul de insulino-rezistenta este minim sau moderat în majoritatea cazurilor. Cu toate acestea prevalenţa alterării tolerantei la glucoza este 31%, iar a diabetului zaharat 7,5%.

Rezistenta la insulina agravează manifestările PCOS, iar administrarea de medicamente hipoglicemiante reduce nivelul androgenic seric şi de multe ori are un efect benefic în privinţa restaurării ovulaţiei. În plus, insulino-rezistenta poate determina şi alterarea profilului lipidic.

IV.6. INFERTILITATEA

Infertilitatea, ca şi fenomen relativ constant în tabloul PCOS, se datorează în primul rând anovulaţiei cronice. Pe lângă aceasta exista şi o serie de alţi factori implicaţi. Astfel, femeile cu PCOS au o rata mai mare a avortului spontan în primul trimestru. Se pare ca un rol important în acest sens îl are rezistenta la insulina, terapia cu metformin ameliorând fertilitatea.

V. FIZIOPATOLOGIEAnovulaţia cronică şi ansamblul de manifestări clinice din PCOS se datorează producţiei şi acumulării

excesive de androgeni la nivel ovarian. Concentraţia intraovariană de androgeni este în acesta situaţie mult mai mare decât în cazurile de hiperproducţie adrenală şi este responsabilă de stimularea creşterii foliculare, blocarea maturaţiei acestora, hiperplasie stromală şi tecală.

De-a lungul timpului au existat dezbateri aprinse în legătură cu mecanismul ce stă la baza hiperandrogenismului, dara este vorba de o perturbare a producţiei hipifizare de gonadotropine sau alterarea steroidogenezei. în mult mai mare măsura este clar în acest moment ca PCOS reprezintă şi o tulburare metabolica.

V.1. ALTERAREA FUNCTIEI HIPOFIZARE

În PCOS nivelul LH pe 24 ore, frecventa şi amplitudinea pulsaţiilor, precum şi răspunsul la GnRh sunt crescute. Aceasta sugerează o alterare şi în pattern-ul secretor al gnRh, cu scăderea frecvenţei pulsaţiilor de la 90 minute la o ora. Desigur, aceasta se poate datora atât nivelului crescut de estrogeni, cat şi hiperandrogenismului.

Ipoteza iniţială atribuia nivelul crescut de LH conversiei periferice a androstendionei adrenale la estrona, cu feed-back pozitiv asupra receptorilor hipotalamici şi eliberare de GnRh (ipoteza estronei). Aceasta ipoteza este susţinută de existenţa unui nivel seric crescut de estrogeni, rezultaţi fie din producţia ovariana, fie din conversie periferica. Excesul de LH determina hiperplazia celulelor tecale, cu producţie anormală androgenică ovariană.

În ceea ce priveşte impactul excesului androgenic, acestia contracareaza feed-back-ul negativ al progesteronului, determinand în acest mod cresterea eliberarii hipotalamice de GnRh si, implicit, cresterea nivelului de LH.

Al treilea element ce poate avea importanta este hiperinsulinemia, dar aceasta relatie nu este documentata. Medicatia hipoglicemianta reduce nivelul LH la unele femei, în timp ce la altele ramane nemodificat.

Alaturi de nivelul LH trebuie avuta în vedere şi modificarea productiei FSH, al carui nivel seric este scazut în faza foliculara precoce comparativ cu normalul. Explicatia acestui fenomen nu este în intregime cunoscuta, fiind sugerat efectul hiperestrogenismului cronic nebalansat.

V.2. FUNCTIA CELULELOR TECALEIn organismul feminin principalele surse de androgeni sunt reprezentate de glanda suprarenala şi

celulele tecale ovariene. Principalul produs suprarenal este reprezentat de DHEAS (dehidroepiandrosteron-sulfat), în timp ce androgenii cu cea mai mare bioactivitate, androstendiona şi testosteronul, sunt de productie ovariana. în mod normal, celulele tecale prezinta receptori pentru LH, activitatea lor fiind sub controlul acestuia. Estrogenii, produsi de celulele granuloase, stimuleaza formarea de receptori pentru LH şi reprezinta, în acelasi timp, un substrat pentru productia androgenica tecala.

Nivelul seric crescut de LH determina hiperplazia şi hiperproductia androgenica tecala. În plus, sensibilitatea celulelor tecale la LH este crescuta, astfel incat chiar şi nivele normale sau apropiate de normal ale LH determina hiperactivitate.

Trebuie mentionat faptul ca celulele tecale pot fi influentate şi de alte co-gonadotropine, în mod particular insulina şi factorii de crestere insulinlike. Atat în ovarele normale cat şi la femeile ci PCOS exista receptori pentru aceste substante, desi efectul lor de stimulare a steroidogenezei nu este bine documentat.

V.3. FUNCTIA CELULELOR GRANULOASECelulele granuloase marginesc cavitatea antrala foliculara şi sunt sub coordonarea FSH, prezentand

receptori pentru acesta, receptori produsi sub stimulare estrogenica. în PCOS celulele granuloase se gasesc în diverse stadii de degenerare la periferia chisturilor foliculare, dar au activitate hormonala, fiind responsabile de productia estrogenica crescuta. Aceasta productie crescuta nu se datoreaza neaparat unei hiperactivitati a acestor celule, ci numarului crescut de foliculi. Cu toate acestea s-a dovedit ca exista şi o hipersensibilitate a celulelor granuloase la FSH.

La fel ca şi în cazul celulelor tecale, şi celulele granuloase pot fi influentate de insulina şi factorii de crestere insulin-like.

In activitatea ambelor tipuri celulare trebuie mentionata implicarea unui alt sistem regulator: inhibina/activina. Acest sistem isi are originea la nivelul celulelor granuloase şi mediaza jocul FSH/LH. Astfel, inhibina exercita un efect de feedback negativ asupra productiei FSH. în acelasi timp stimuleaza productia androgenica tecala, iar androgenii intretin productia de inhibina. Activina antagonizeaza acest efect. în PCOS se constata un nivel scazut al activinei. Excesul de inhibina se poate datora numarului crescut de foliculi. Desi exista o multitudine de ipoteze, superpozabile şi intricate în mare masura, ideea generala este aceea a unui defect în reglarea ovariana, a unui raspuns anormal la nivele crescute de LH, raspuns care determina fenomene de stimulare în loc sa produca “down-regulation”.

V.4. REZISTENTA LA INSULINARolul primar al insulinei la nivelul celulelor tinta (musculare, hepatice, adipocite) este de transfer

intracelular al glucozei, urmat de metabolizarea acesteia intr-o forma sau alta. Rezistenta la insulina traduce deficitul acestei acţiuni. Rezultatul îl reprezintă creşterea glicemiei, având drept răspuns creşterea producţiei pancreatice de insulina. În acest mod glicemia este normalizata, iar markerul tulburării metabolice îl reprezintă hiperinsulinemia.

Legarea insulinei de receptorul specific celular şi afinitatea fata de acesta s-au dovedit a fi normale. Defectul pare a fi legat de activarea tirozin-kinasei şi procesul de fosforilare a receptorului sau poate interesa cale post-receptor.

Modificări hormonale în PCOS Cresc Scad

LH, raport LH/FSH FSH

Estrogeni (estradiol, estrona) Progesteron

Androgeni (androstendiona,testosteron)17 α–hidroxiprogesteronInsulina

VI. EFECTE PE TERMEN LUNGAlături de complicaţiile imediate (infertilitate, acnee, hirsutism) perturbările metabolice şi endocrine din

PCOS pot avea consecinţe pe termen lung asupra stării de sănătate.

VI.1. RISCUL NEOPLAZICStimularea persistenta a endometrului de un nivel crescut cronic de estrogeni, nebalansat progesteronic

poate duce la dezvoltarea hiperplaziei endometriale şi chiar la adenocarcinom. Acest risc nu se manifesta pe perioade scurte de timp, ci la distanta, frecvent în perioada peri şi postmenopauzala. În cazurile destul de rare când apare, cancerul endometrial este bine diferenţiat şi cu un prognostic favorabil.

Legătura cu apariţia cancerului de sân este neclară, diferite studii ajungând la concluzii diferite. Teoretic, insa, PCOS reprezintă un factor de risc.

PCOS a mai fost corelat şi cu un risc crescut pentru tumorile maligne ovariene. Aceasta asociere, la fel ca şi pentru cancerul de sân, este mai mult teoretica, datele clinice fiind insuficiente.

VI.2. DIABETUL ZAHARAT şi DISLIPIDEMIAAşa cum s-a menţionat anterior, corelaţia între PCOS şi diabet zaharat este strânsă, aproape 40% dintre

femeile cu PCOS dezvoltând diabet zaharat tip II sau alterarea tolerantei la glucoza pana în decada a patra de viata. Toate aceste date sunt susţinute de studii clinice consistente. în plus, se pare ca acest risc se extinde şi asupra rudelor de grad I.

Modificările lipidice, asociate în buna parte cu insulino-rezistenta, se caracterizează prin creşterea colesterolului total, a LDL şi trigliceridelor, alături de scăderea HDL colesterol. Persistenta acestor modificări, cu atât mai mult cu cât ele survin la vârste tinere, creşte riscul de ateromatoza sistemica, cu implicaţii coronariene şi cerebrale.

VI.3. BOALA CARDIOVASCULARA şi HIPERTENSIUNEA ARTERIALARiscul de dezvoltare a afectării cardiovasculare tine de mai mulţi factori: alterarea tolerantei la

glucoza, obezitatea de tip android, hiperandrogenismul, dislipidemia. PCOS este implicat în creşterea riscului în măsura în care condiţionează direct sau indirect aceşti factori.

În ceea ce priveşte hipertensiunea arteriala, femeile din grupul PCOS se pare ca u un risc de pana la 4 ori mai mare de a dezvolta valori tensionale crescute. Asocierea obezităţii se pare ca este unul dintre factorii de risc cei mai importanţi.

VII.DIAGNOSTIC DIFERENTIALLipsa unor teste diagnostice specifice pentru PCOS, la care se adaugă existenta unui spectru larg de

manifestări clinice şi metabolice, face necesara luarea în consideraţie a unor patologii înrudite

Diagnostic diferenţial al PCO (al hiperandrogenismului)

Hipertecoza ovariana

grupuri de celule tecale luteinizate dispersate în stroma ovariana ovare mărite de volum, fibroase LH normal Rezistenta la insulina Hirsutism sever Semne de virilizare(clitoromegalie, ingrosarea vocii) Obezitate Acanthosis nigricans Rezistenta la terapia de supresie ovariană

Hiperplazia adrenala congenitala

Deficitul incomplet de 21-hidroxilaza mimează cel mai bine PCOS Acumulare de 17-α hidroxiprogesteron testosteron Clinica similara PCOS Statura mica, clitoromegalia Agregare familiala

Sindromul Cushing

producţie excesiva de cortizol clinica similara PCOS facies “in luna plina” HTA, osteoporoza Vergeturi Fără modificări ovariene

Tumori androgen-secretante

ovar sau suprarenale evoluţie rapidă a simptomatologiei pot asocia alte producţii hormonale rar mase tumorale palpabile sau fenomene compresive de vecinatate

VIII. EVALUARE DE LABORATORDupă cum reiese din tabelul anterior, diagnosticul de laborator în PCOS este unul de excludere,

modificările hormonale definite ca fiind caracteristice pentru PCOS sunt inconstante.

Diagnostic de laborator Parametru Semnificaţie Valori prag

Testosteron seric total Excluderea tumorilor ovariene androgen-secretante 200 ng/dL

DHEAS Excluderea tumorilor adrenale androgen-secretante 7000 ng/dL

17 α OH-progesteron Excluderea hiperplaziei adrenale congenitale 3 ng/mL

Cortizol liber urinar Excludre sindrom Cushing 100 μg/24 ore

Prolactina Diagnosticul tumorilor secretante In PCOS creste cu 20– 40% fata de normal

TSH Amenoreea de cauza tiroidiana

LH şi FSH - Nu este obligatoriu- 1/3 din pacienţi au LH normal- mai utila e determinarea LH/FSH

Testosteron liber -util pentru evaluarea eficientei tratamentului pentru hirsutism

Glicemia şi insulinemia

- cel mai bun test: clampul hiperinsulinemiceuglicemic- dificil de realizat- testul de toleranta la glucoza per oral, asociatcu evaluarea insulinemiei

În ceea ce priveşte evaluarea imagistica, aceasta se refera în primul rând la examinarea ecografica a morfologiei ovariene. Aspectul este caracteristic şi confirma diagnosticul în prezenta asocierii tabloului clinic. în nici un caz diagnosticul de PCOS nu se pune numai pe seama imaginii ecografice. În cadrul examinării ultrasonografice se poate evalua şi impactul expunerii estrogenice cronice a endometrului.

IX. TRATAMENTIX.1. CONTRACEPTIVE ORALE COMBINATE

Probabil ca cel mai deranjant simptom al PCOS, în special datorita impactului social, îl reprezintă hirsutismul. Astfel încât tratamentul vizează în primul rând reducerea creşterii foliculare şi dispariţia pilozităţii anormale existente. Aceasta se poate obţine prin supresia steroidogenezei ovariene, interceptarea acţiunii androgenilor la nivelul ţesuturilor ţintă, alături de care reducerea hiperinsulinemiei poate avea şi un rol estetic, pe lângă cel metabolic.

Contraceptivele orale acţionează pe primele două verigi. Astfel, ele reprezintă cel mai eficient mijloc de supresie a funcţiei ovariene, implicit a steroidogenezei la acest nivel. În acelaşi timp ele au rolul şi de a reduce nivelul circulant de testosteron liber, prin creşterea concentraţiei serice a SHBG. În acest mod facilitează clearance-ul testosteronului.

În plus, acest tip de terapie asigura un confort sporit pacientelor, producând o sângerare de privaţie ciclica, lunara şi asigurând, în acelaşi timp, o cantitate suficienta de progesteron pentru contrabalansa efectele proliferative estrogenice la nivel endometrial. Referitor la componenta progesteronica, întotdeauna trebuie utilizate preparate cu activitate androgenica minimă (norgestimat, desogestrel).

O alternativa ce oferă numai protecţie endometrială şi o îmbunătăţire a caracterelor menstruale, o reprezintă administrarea de preparate progestative de o maniera secvenţială (zilele 15 –25 ale ciclului menstrual). Aceasta este indicată în acele cazuri în care nu pot fi utilizate contraceptivele combinate. Această manieră de administrare nu oferă protecţie contraceptiva. Administrarea continuă, zilnica, are efect contraceptiv, dar alterează ciclicitatea menstruală.

IX.2. COMPUSII ANTIANDROGENICIPentru a maximiza beneficiul clinic, în special reducerea hirsutismului, se pot asocia la contraceptivele

orale combinate diferite preparate cu acţiune anti-androgenică.Spironolactona este un diuretic anti-aldosteronic, economisitor de potasiu. Metabolitul său principal

este canrenona, ambele substanţe competiţionând cu testosteronul pentru situsurile de legare ale acestuia. în acest mod spironolactona exercita o acţiune anti-androgenica, vizibilă în special la steroidogeneza, reducând cantitatea de testosteron circulant. Efectele advers al acestei terapii sunt legate de acţiunea diuretica, cu scădere tensională moderată şi hiperpotasemie.

Flutamida şi finasteridul sunt antiandrogeni potenţi, extrem de eficienţi, având, însa, un grad de toxicitate hepatica.

Ciproteron acetatul este un progestativ cu activitate antiandrogenica, ce se găseşte asociat cu etinil estradiolul în componenta contraceptivelor orale (Diane - 35®). Este foarte eficient în reducerea hirsutismului şi a acneei. şi în cazul sau este postulat un efect hepatotoxic.

IX.3. ANTIDIABETICELE ORALESunt indicate în special acele preparate ce au efect de creştere a sensibilităţii ţesuturilor ţintă la

insulină. Cel mai utilizat medicament este metforminul, aparţinând clasei biguanidelor. Efectele se exercita atât asupra metabolismului glucidic, reducând gluconeogeneza hepatica şi hiperinsulinemia, cat şi asupra nivelului circulant de androgeni, care este redus, creste rata ovulaţiei spontane şi îmbunătăţeşte răspunsul ovarian la clomifen.

Efectele adverse ale metforminului sunt în primul rând gastro-intestinale, dependente de doza si, de obicei, se remit în câteva săptămâni. Un alt efect advers rar, dar redutabil, este acidoza lactica. Tiazolidindionele (rosiglitazona, pioglitazona) pot fi utilizate cu efecte similare, insa cu un cost mult mai mare şi o toxicitate hepatica ce le limitează sever utilizarea. Aparent efectul hepatotoxic este legat de prima generaţie de tiazolidindione, dar şi cele de generaţia a doua este indicat a nu fi administrate la persoanele cu funcţie hepatica alterata.

IX.4. TRATAMENTUL HIRSUTISMULUIAlături de tratamentul farmacologic sunt recomandate şi pot fi eficiente diferite metode mecanice:

-epilare şi depilare mecanica (eficiente, dar potcauza iritaţii locale, dermatite);- electroliza (sigura, eficienta, dar costisitoare);-laser-terapia (foarte costisitoare, efecte delunga durata, chiar permanente);-Vaniqa (eflornitin hidroclorid, crema cu efectde întârziere a creşterii piloase).

Pacientele trebuie instruite să nu aştepte beneficii vizibile ale terapiei farmacologice mai devreme de 3 – 6 luni, aceasta deoarece foliculul pilos are un timp de regenerare de pana la 6 luni. Terapia este continuata o perioada indefinita.

IX.5. TRATAMENTUL INFERTILITATII

Prima măsura, nu numai în aceasta direcţie, o reprezintă scăderea ponderala. Aceasta poate duce la reapariţia ovulaţiei spontane, ameliorează hirsutismul, creste sensibilitatea la insulina şi scade nivelul androgenilor circulanţi.

Dacă această primă măsură nu este suficientă pentru reluarea ciclurilor ovulatorii, atunci este tentată stimularea ovariană cu clomifen. Dacă răspunsul este nesatisfacator, se recurge la metformin, 8 – 12 săptămâni, după care este reluata stimularea cu clomifen. în caz de insucces se trece la scheme de stimulare ovariana cu gonadotropine, după diferite protocoale.

IX.6. TRATAMENTUL CHIRURGICAL LAPAROSCOPICMecanismul prin care distrucţia parţială a ovarului determina dezvoltare foliculara şi ovulaţie este

necunoscut. Probabil este vorba de o scădere bruscă a concentraţiei androgenilor şi estrogenilor intraovarieni, cu producere de FSH şi recrutar foliculara.

Prima metoda chirurgicala utilizata a fost rezecţia “in pana” (wedge resection), ce presupune extragerea unei zone de ţesut ovarian de forma conica, cu vârful la suprafata ovariană şi baza în profunzimea stromei. Dacă ovulaţiile se reluau în buna parte din cazuri, formarea de aderente era extensiva, astfel încât metoda este acum prohibita.

Tehnici laparoscopice;-electrocauterizare superficiala-“drilling” laser-biopsii multiple

Scopul este acela de a produce zone de distrucţie ovariană corticala şi mai ales stromală. Dacă cauterizarea electrică a fost exclusiv utilizată, odată cu dezvoltarea tehnicilor laser, acestea au fost aplicate şi în tratamentul PCOS, având o putere de penetrare mai mare, previzibila şi fiind, aparent mai sigure. în ultimul timp, însa, se tinde a renunţa la laser, deoarece este asociat cu distrugerea unei cantităţi crescute de ţesut ovarian şi formarea de aderente.

Deşi implica riscurile unei intervenţii chirurgicale, adordarea laparoscopică a PCOS are marele avantaj de a fi relativ facila, cu efecte rapide şi raport cost/eficienţă bun.

1. Vlădăreanu R. OBSTETRICĂ ŞI GINECOLOGIE CLINICĂ ED.UNIV. „CAROL DAVILA”BUCUREŞTI, 363-370 ; 2006

2. Speroff L., Fritz M.A. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, ediţia a 7-a. Lippincott, 2005.

3. British Medical Journal Mai 2009 , Nr. 44. Azziz R., Carmina E., Dewailly D. , Diamanti-Kardarakis E. , Escobar-Morreale H.F. , Task

Force on the Phenotype Ovary Syndrome of The Androgene Excess and PCOS Society , Fertil steril 88-91, 2009

5.