NEUROBLASTOMUL

Departamentul de Hematologie-OncologieInstitutul Giannina Gaslini

CE ESTE NEUROBLASTOMUL?

Aceste note despre neuroblastom, prin intermediul unor „exemple" si discutii legate deaspecte ale bolii, ofera parintilor si rudelor unui copil care sufera de aceasta boala unele informatii pentru a o infrunta, avand mai multe cunostinte.Chiar si prin intermediul acestor note, va invitam sa va intrebati medicii si asistentele medicale tot ceea ce credeti ca ar trebui sa stiti.

Primul exempluMario este un nou-nascut de 20 de zile care are, de la nastere, un abdomen un pic mai voluminos si care de cateva zile prezinta mici noduli subcutanati. Pentru aceste motive, pediatrul recomanda internarea intr-un spital. Testele de sange au aratat doar o modesta „anemie", dar ecografia abdomenului releva cresterea in volum a ficatului, cu imagini nodulare in interiorul sau, precum si marirea glandei suprarenale dreapte.La cateva zile dupa internare se face biopsia unui nodul subcutanat si examinarea histologica demonstreaza prezinta unui neuroblastom.Varsta foarte frageda si prezenta unor focare multiple de boala in ficat definesc fara echivoc un tip foarte specific de neuroblastom, asa-numitul stadiu 4-S (S vine de la „Special"). Caracteristica „speciala" este aceea ca leziunile tumorale, dupa o faza de crestere cu durata variabila de la cateva saptamani la cateva luni, in 8 din 10 cazuri au tendinta de regresie spontana, adica fara a necesita vreo terapie.

Al doilea exempluMaria este un fetita de 5 ani, care si-a fracturat bratul mergand pe bicicleta. Deoarece fractura este redusa sub anestezie generala, micutei i se face o radiografie a toracelui. Spre surprinderea tuturor, radiografia detecteaza o umbra in apropierea coloanei vertebrale. CT-ul torecic prezinta o masa de forma ovala, cu limite clare, foarte diferita de vasele mari de la plamani si de la inima.In urina este dozata o cantitatea anormala de acid vanilmandelic, o substanta derivata din adrenalina, si care este produsa atat de sistemul nervos simpatic, cat si de tumorile care provin din el (se stie faptul ca neuroblastomul deriva din reziduurile sistemului nervos simpatic, dezvoltate in mod necorespunzator).S-a decis sa se intervina chirurgical, masa fiind eliminata complet. In timpul interventiei, chirurgul nu gaseste ganglioni limfatici cu aspect patologic; sunt efectuate, de asemenea, patru aspirate medulare si 2 biopsii osoase, care exclud infiltrarea tumorala a maduvei osoase. In urmatoarele zile, se realizeaza scintigrafia cu MIBG si cea scheletica, care nu arata alte leziuni. Examenul histologic demonstreaza aspectul de neuroblastom ce arata semne de maturare (ganglioneuroblastom).Indepartarea completa a tumorii si absenta metastazelor il definesc ca stadiu 1, care reprezinta o tumora localizata, pentru care nu este nevoie de tratament ulterior, ci numai verificari periodice timp de trei ani.

Al treilea exempluExamenul clinic pare sa gaseasca o masa mica abdominala in partea stanga si o putere diminuata la nivelul membrelor inferioare. RMN-ul abdominal este realizat si arata o masa retroperitoneala paravertebrala stanga cu adenomegalie a ganglionilor limfatici inconjuratori si o extindere mica a masei in spatiul vertebral ce comprima maduva spinarii. Lipsa de putere la nivelul membrelor inferioare se agravează in urmatoarele cateva ore si se decide o interventie de laminotomie pentru a decomprima maduva spinarii si a face examenul histologic al tumorii ce se infiltreaza în canalul spinal. In timpul interventiei este de asemeneaplasat un cateter vascular. Diagnosticul este de neuroblastom stadiul 3 cu compresie epidurala a coloanei vertebrale (aspiratul si biopsia osteomedulara efectuate in timpul interventiei chirurgicale au fost negative, precum si scintigrafia scheletica realizata dupa cateva zile). Copilul este supus catorva cicluri de chimioterapie, motilitatea membrelor este completrecuperata si masa abdominala este redusa in volum, in timp ce ganglionii limfatici dispar complet, astfel incat, la cateva luni de la sosirea la spital, medicii pot efectua o interventie chirurgicala la nivelul masei abdominale, care este eliminata radical. Dupa tratament, se vor face cateva sedinte de radioterapie si apoi cel mic va fi urmarit in mod regulat pentru a evidentia in timp util orice eventuala recidiva sau modificare a coloanei vertebrale legata de prima interventie.

Al patrulea exempluLucia este un copil de 4 ani care a avut febra timp de cateva saptamani, chiar si mare pentru perioade scurte de timp, cu dureri osoase vagi si migratorii. Antibioticele nu au schimbat situatia si pediatru, desi testele de sange au fost normale, crede ca este o „febra reumatica" si solicita internarea micutei intr-o clinica universitara.Si aici toate testele sunt normale, dar febra si durerile persista, astfel incat medicii efectueaza o punctie medulara, gandindu-se la o forma de leucemie. Examinarea maduvei dezvaluie, in schimb, celulele tipice de neuroblastom, iar investigatiile imunologice ale acestora cu anticorpi monoclonali confirma diagnosticul. Se cauta tumora primara, dar ecografia abdominala si radiografia toracica sunt negative. Se efectueaza scintigrafia cu MIBG, care arata numeroase metastaze osoase, precum si o mica leziune hipercaptanta retrovezicala. CT-ul abdominal centrat pe regiunea pelviana arata o mica masa presacrata. Diagnosticul este de neuroblastom, stadiul 4. Micuta este operata pentru indepartarea tumorii primare, confirmarea histologica a diagnosticul si executarea testelor de biologie moleculara (oncogene, citogenetica) si este pozitionat un cateter venos central. Curand dupa aceea, a inceput chimioterapia, durerea si febra dispar, iar dupa cateva cicluri, se repeta scintigrafia cu MIBG, punctia medulara si CT-ul abdomenului. Toate examenele sunt negative, fata se afla in remisiune completa, dar tratamentul nu poate fi oprit pentru ca recidiva bolii este aproape sigura: trebuie sa se practice o chimioterapie mult mai puternica, care impune colectarea de celule stem periferice sau indepartarea de maduva osoasa si, ulterior, un bloc de chimioterapie in doze mai mari, comparativ cu ciclurile anterioare, urmat de reinfuzia crioprezervatului. Dupa perioada de toxicitate cauzata de terapia masiva, datorita si utilizarii de factori de crestere hematopoietici, micuta poate fi externata. Va urma apoi efectuarea de radioterapie la nivelul sediului tumorii primitive si, dupa aceea, va incepe un program de intretinere, care va avea ca scop maturarea eventualelor celulele canceroase si consolidarea sistemul imunitarimpotriva tumorii.Ulterior, va trebui sa repete o evaluare aprofundata a statusului bolii si apoi sa se intoarcapentru verificari periodice ale bolii si pentru detectarea eventualelor efecte tardive ale chimioterapiei efectuate.

GENERALITATI DESPRE NEUROBLASTOM

Neuroblastomul reprezinta aproximativ 10% dintre cancerele pediatrice si al treilea ca frecventa dupa leucemie si tumori cerebrale. Incidenta acestuia in intervalul de varsta 0-15 ani este de 8-10 cazuri la un milion de copii pe an. Acesta este inca cel mai frecvent neoplasm in perioada prescolara. Varsta medie la diagnostic este in jurul valorii de 2 ani. Aproximativ 120 de cazuri noi de neuroblastom sunt diagnosticate anual in tara noastra. Este, de asemenea, de departe, cea mai frecventa tumora congenitala (6 din 10 tumori gasite in uter sau in primele luni de viata sunt neuroblastoame).Neuroblastomul provine din celulele crestei neuronale primitive, care, in cursul vietii embrionare urmeaza sa fie amplasate in ganglionii simpatici si in medulosuprarenale. Prin urmare, este localizat in locul in care exista celule ale sistemul nervos simpatic, deci in glanda suprarenala si in orice ganglion simpatic de la nivelul gatului, toracelui, abdomenului sau pelvisului, chiar daca locul de departe cea mai obisnuit este abdomenul si, in special, glanda suprarenala.De fapt, termenul de neuroblastom include toate tumorile sistemului nervos simpatic, indiferent de gradul lor de diferentiere, si anume:neuroblastomul adevarat, compus aproape exclusiv din celule maligne imature, foarte nediferentiate.ganglioneuroblastomul are caracteristici intermediare; tumora este compusa din celule maligne, dar mai putin nediferentiate, cu caracteristici amintind de celule mature ganglionare; este, de asemenea, prezenta si o abundenta stroma, adica un amestec de fibre si tesut asezat printre celulele tumorale.ganglioneuromul, compus din celule pe deplin mature, diferentiate, incapabile de evolutie si de a da metastaze. In aceste cazuri, tumora este benigna si nu necesita alt tratament decat interventia chirurgicala.Din acest motiv, se prefera termenul de tumori neuroblastice, desi termenul de neuroblastom este inca in uz in contextul clinic si in protocoalele terapeutice.Ca si alte tipuri de cancer ale copilului, parintii sunt deseori surprinsi de faptul ca ei insisi sau pediatrul nu l-au observat inainte, dar tumorile sunt o aparitie rara la copii si, din pacate, simptomele sunt adesea vagi si imita alte boli, chiar si banale, mult mai frecvente. In unele cazuri, descoperirea sa poate fi complet aleatorie, cum ar fi in timpul unei vizite de rutina sau in cursul investigatiilor efectuate pentru suspiciunea unei alte boli. Ar trebui, de asemenea, mentionat ca, in cazul neuroblastomului, diagnosticul mai preococe nu inseamna intotdeauna o extindere mai mica a bolii si o posibilitate mai mare de vindecare.Celulele neuroblastomul pot suferi o diferentiere spontana sau indusa. Transformarea maligna poate fi rezultatul incapacitatii de a raspunde la semnalele normale de diferentiere. Numeroase studii au demonstrat prezenta de noduli microscopici neuroblastici in glandele suprarenale fetale, observate la necropsie. Acesti noduli au cea mai mare frecventa in timpulsaptamanilor 17-20 ale varstei gestationale si dispar treptat. Sunt considerate reziduuri ale unei dezvoltari normale fetale ale suprarenale, dar sunt formate din aceleasi celule ale neuroblastomului.In plus, screening-ul de neuroblastom executat in trecut in Japonia, Germania si America de Nord, precum si screening-ul pentru anomalii renale efectuat in unele regiuni din Italia, au dus la diagnosticul de multe cazuri de neuroblastom, cu caracteristici favorabile, la nou-nascuti sau la sugarii de cateva luni.Aceste date furnizeaza dovezi suficiente ca, in primele etape ale vietii, neuroblastomuleste mult mai frecvent decat este de obicei recunoscut si regreseaza spontan.

De ce copilul meu s-a imbolnavit de neuroblastom?

Aceasta este intrebarea pe care cei mai multi parinti o adreseaza medicilor in momentul dramatic al comunicarii diagnosticului. Din pacate, raspunsul frecvent este: „Nu stim."Pana in prezent, de fapt, cauzele genetice sau de mediu care duc la dezvoltareaneuroblastomului sunt necunoscute. Probabil, originea acestei tumori este pe de o parte cauzata de o gena si pe de alta de fenomene epigenetice.Desi mai multe gene au fost identificate a avea un rol important in dezvoltarea acestei boli, cum ar fi MYCN, Caspase 8 si ID2, gena neuroblastomului, adica cea care este asociata cu boala, nu a fost inca identificata.Rolul factorilor de mediu pare sa fie de mica importanta. Au fost, cu toate acestea, descrise cazuri de asociere intre neuroblastom si: - expunerea intrauterina la alcool (sindromul fat-alcool), medicamentele, anticonvulsivante, diureticele, medicamente care afecteaza sistemul nervos (anxiolitice sau analgezice), hormonii, colorantii;- munca parintilor: electricieni, gradinari, muncitori in fabrici;- unele infectii virale.Rar, modificarile ce duc la aparitia neuroblastomului sunt mostenite de la parinti; este posibil insa sa se mosteneasca numai o predispozitie pentru boala, care ar putea deveni apoi manifesta doar dupa actiunea factorilor externi. In acest sens, factorii de mediu (virali, bacterieni, chimici sau fizici) pot interveni in determinarea modificarii genetice, pornind apoi lantul de evenimente ce conduc la dezvoltarea neuroblastomului.1-2% dintre cazurile de neuroblastom sunt reprezentate de forme familiare. Neuroblastomul familial are o eterogenitate remarcabila: in aceeasi familie pot coexista cazuri cu histologie si agresivitate diferite. In plus, prezenta posibila intr-o familie de cazuri care regreseaza spontan si care, prin urmare, nu sunt diagnosticate, duce la frecventa scazuta a cazurilor familiale. Multe regiuni genomice au fost studiate ca loci candidati pentru neuroblastomul familial, dar niciuna nu a fost confirmata pana in prezent. Cele mai multe studii recente analizeaza cromozomul 6.Studiul familiilor care au avut unul sau mai multi pacienti cu neuroblastom este extrem de important, deoarece este una dintre cele mai bune modalitati de a identifica gena bolii; de ceva timp, fundatia Neuroblastomul sprijina cercetarea in acest domeniu.

SIMPTOME

Simptomele cu care aceasta se manifesta sunt variate, unele nespecifice si subtile, cum ar fifebra, slabiciunea, paloarea, varsaturile, modificarile dispozitiei, in timp ce altele depind de locul in care tumora apare: tuse si dificultate in respiratie, in sedii toracice, dureri abdominale sau cresterea in volum a abdomenului, in localizari abdominale.In cazul localizarii toracice, este obisnuit sindromul Claude-Bernard-Horner (mioza, exoftalmie, ptoza palpebrala), ca urmare a infiltrarii sau compresiei „ganglionului stelat."Prezentarea abdominala are loc in doua treimi din cazuri, in care ne confruntam cu o masa abdominala, mediana sau laterala. La palpare, masa este, de obicei, de consistenta dura, fixa, nedureroasa. Compresia venelor si limfaticelor poate provoca edeme ale membrelor inferioare. Hipertensiunea arteriala si semnele de hipersecretie simpatica (transpiratie, tahicardie) sunt mai putin frecvente.Regiunea latero-cervicala este sediul tumorii primare in 2-3% dintre cazuri. Aici, neoplasmul simuleaza o crestere in volum a ganglionilor limfatici, astfel incat diagnosticul histologic de

neuroblastom este de obicei o surpriza.Chiar si in caz de localizare pelvina, exista o incidenta egala cu 2-3% dintre cazuri. Tabloul clinic, in acest caz, se caracterizeaza prin tulburari de defecatie si/sau mictionale. La momentul diagnosticului, boala este diseminata in mai mult de jumatate dintre cazuri. Sediile cel mai frecvent implicate sunt scheletul si maduva osoasa. Un mod particular de metastazare este oferit de interesarea orbitala, ce se manifesta prin vanatai si exoftalmie. Metastazele hepatice sunt putin frecvente. Chiar daca boala a diseminat, simptomele suntnespecifice, cum ar fi paloarea, anorexia, refuzul de a merge, schimbarea starii de spirit, ce poate fi interpretate in mod eronat si, prin urmare, se intarzie diagnosticul timp de saptamani sau chiar luni. Frecvent, poate exista febra cu lipsa raspunsului la terapia cu antibiotice.Neuroblastomul multifocal sau stadiul 4-S (S vine de la „Special") are un tablou clinic caracteristic ce afecteaza numai copiii in primele luni de viata si reprezinta 8-10% dintre cazurile de neuroblastom. Tumora infiltreaza difuz ficatului, deseori maduva osoasa si pielea, sub forma de noduli albastrui. Implicarea ficatului poate determina o hepatomegalie grava. In cazurile severe, marirea ficatul poate duce la ridicarea diafragmei si cauza, astfel, o disfunctie respiratorie, uneori incompatibila cu viata (20% dintre cazuri).Avand in vedere implicarea hepatica, se poate, de asemenea, instaura un tablou de „coagulare intravasculara diseminata", cu consecinte grave. Aspectul extraordinar al stadiului 4-S consta in faptul ca in 80% dintre cazuri, dupa o crestere progresiva a leziunilor (in special, hepatomegalia) cu durata de cateva luni, urmeaza o regresie lenta. Chimioterapia, in aceste cazuri, are un beneficiu limitat, dar, in unele cazuri, in care exista simptomele severe, poate accelera regresia.

TABLOURI CLINICE PARTICULARE

Compresia maduvei spinariiIn aproximativ o treime din cazurile de neuroblastom exista infiltrarea gaurilor adiacente intervertebrale (acest lucru se explica prin luarea in considerare a legaturii existente intre sistemul nervos simpatic si maduva spinarii). Cu toate acestea, simptomele de compresie medulara se dezvolta numai intr-o minoritate de cazuri, egala cu 7-10% dintre toate neuroblastoamele; se manifesta cu durere vertebrala, tulburari de sensibilitate, disfunctie sfincteriana, hipotonie a membrelor inferioare, toate simptomele fiind dificil de interpretat la copiii mici. De o importanta fundamentala este detectarea in timp util a aceastei complicatii, deoarece, in cazul in care nu este tratata, evolutia sa este catre paraplegie ireversibila.

OpsomioclonusulAcest sindrom apare la 1 pana la 2% dintre cazuri, tabloul clinic este caracterizat prin ataxie, nistagmus si miscari mioclonice neregulate (de exemplu, miscari anormale ale ochilor, astfel incat se poate vorbi de „sindromul ochiilor care danseaza"). La baza sindromului exista un mecanism de reactie autoimuna.

Sindromul de diaree apoasaAcesta este un mod de prezentare, mai degraba rar, cauzat de productia de "VIP", adica polipeptidul vasoactiv intestinal, de catre masa tumorala.Simptomele tind sa regreseze dupa indepartarea tumorii sau chimioterapie.

DIAGNOSTIC

Diagnosticul de neuroblastom este confirmat si definit intr-un centru de specialitate, rin examene si investigatii necesare pentru a stabili un plan de terapie.Copiii se tem de tratament, de injectii si teste, uneori, un pic dureroase care trebuie sa fie utilizate si, stiind ca trebuie sa se intoarca la spital sau clinica pot in noptile precedente sa aiba cosmaruri sau nu poata doarmi si sa devina foarte nervosi. Copiii pot refuza sa participe la aceste teste, neacceptand ca tratamentul poate fi mai dureros decat boala in sine. Unii au izbucniri de furie care pot sa se indrepte catre medici, asistente medicale, dar si catre parintii lor. De exemplu, ei pot da vina pe parinti ca nu-i protejeaza de cei care le fac rau sau le provoca durere, obligandu-i sa fie tratati. In cazul In care boala este de mult timp in remisie si nu mai prezinta simptome, cu atat mai mult copiii nu inteleg perturbarile cauzate de tratament, din moment ce pentru ei nu este usor de inteles de ce, pentru a se vindeca, trebuie sa se simta rau.Un sfat foarte important este acela de a „pregati" fiul/fiica, avertizandu-l/o intotdeauna in avans la ce va trebui sa faca fata, de posibilitatea de a simti un pic durere, ce tratamente si proceduri vor fi facute si cu ce consecinte.

Testele de sange sunt menite sa evalueze conditiile generale ale copilului si a anumitor organe, cum ar fi ficatul si rinichii, dar si sa exprime activitatea specifica a tumorii (de exemplu, LDH si VMA sunt prescurtari pe care le veti auzi in mod repetat). O analiza foarte simpla, dar foarte importanta, este efectuata pe urina copilului (de preferinta, adunata timp de 24 de ore): in multe cazuri de neuroblastom ea contine nivele ridicate de acid vanilmandelic si homovanilic, substante care sunt in mod normal produse in cantitati mici de celule ale sistemului nervos simpatic (si unul, si altul sunt produsi finali ai metabolismului epinefrinei si noradrenalinei, hormoni secretati chiar de sistemul nervos simpatic) si care sunt crescute in peste 90% dintre cazuri; sunt utili atat pentru diagnostic, cat si pentru evaluarea raspunsului la tratament.In continuare, se va realiza o serie de investigatii radiologice pentru a defini mai bine locatia, marimea, raporturile si eventuala difuziune la distanta a tumorii. Dupa „traditionala" radiografie de torace, se face de obicei o ecografie, similară cu cea realizata in timpul sarcinii, cu care se optin imagini utile in definirea dimensiuni, raporturilor si extinderii bolii in cavitatea abdominala, precum si conditiile diverselor organe abdominale, cum ar fi ficatul, ce poate fi sediul leziunilor neoplazice, rinichii si caile urinare, care pot fi comprimate de tumora. Poate fi apoi efectuat un CT (tomografie computerizata), adica un set de radiografii reproduse prin intermediul unui calculator, capabil sa ofere o imagine tridimensionala a tumorii, a organelor si structurilor din apropiere.Un test radiologic, RMN-ul sau rezonanta magnetica nucleara este acum din ce in ce cel mai frecvent efectuat pentru capacitatea mai mare de a evalua relatia tumorii cu vasele de sange si coloana vertebrala, in cazul in care tumora este capabila sa penetreze usor, comprimand astfel maduva spinarii.Toate aceste investigatii nu sunt nici daunatoare, nici dureroase, si pot fi repetate, fara niciun pericol. CT-ul si RMN-ul necesita, totusi, imobilitatea completa a pacientului pentru o perioada de timp suficient de indelungata. La copiii cei mici, prin urmare, trebuie sa se faca sub sedare sau anestezie generala. Copiilor mai mari poate sa le fie frica de aparate, in special,de cea pentru rezonanta in care sunt inchisi fara posibilitatea de a se misca, de zgomote ciudate si de lumini; intr-adevar, sunt aspecte neplacute chiar si pentru un adult. Copilul poatesa fie insotit de unul sau de ambii parinti la intrarea in sala si trebuie sa fie asigurati ca nu vor simti durere. In timpul executiei rezonantei megnetice, un membru al familiei poate asista copilul indeaproape.

Printre testele instrumentale importante se numara si scintigrafia, in special scintigrafia scheletica si cea care foloseste Meta-iodobenzilguanidina (MIBG).Testele scintigrafice sunt relativ simple si non-traumatice, la executatia carora parintii tinerilor pacieni pot contibui activ, stand langa copiii lor atata timp cat este necesar.Investigatiile scintigrafice nu ofera doar imagini, ci dau „informatii" legate si de funcaia structurilor examinate. Aceasta dubla capacitate este consecinta a faptului ca substantele folosite, produsele radiofarmaceutice, dupa ce au fost introduse in corpul pacientului, participa la activitatea metabolica a tesuturilor studiate. De exemplu, radiomedicamentul utilizat pentru efectuarea scintigrafiei scheletice, care permite vizualizarea leziunile osoase precoce, este direct implicat in metabolismul tesuturile osoase. De aceea, spre deosebire de o examinare radiologica care poate evidentia prejudiciului numai atunci cand densitatea oaselor este deja modificata, scintigrafia scheletului este capabila de a localiza sediile bolii, deoarecedetecteaza alterarea metabolismului osos provocata de prejudiciu (cum ar, de exemplu, o metastaza).Scintigrafia scheletului se realizeaza prin injectarea un izotop radioactiv in sange care se va stabiliza in oase in cazul in care exista vreun prejudiciu care produce o reparare osoasa, cum este cazul unor metastaze. In cazul scintigrafiei cu MIBG, se injecteaza o substanta, guanidina, legata in mod specific de iod radioactiv ce este captat de catre celulele neuroblastomului, marcand astfel atat tumora, cat si metastazele. In 5-10% dintre neuroblastoame, insa, nu apar la acest test. In imaginile care sunt obtinute, agregatele de celule tumorale sunt detectate ca „semnale luminoase".Executarea scintigrafiei cu MIBG prevede administrarea pe cale intravenoasa a radiomedicamentului. Apoi, dupa 24 sau 48 de ore, in functie de radioizotopul folosit, se realizeaza exemenul scintigrafic. Copiii pot petrece acest timp, la domiciliu sau, maifrecvent, in salonul de spital in care au fost internati. Acest test nu este dureros sau daunator, dureaza cel putin 20 de minute si necesita o pregatire specifica, adica administrarea orala de iod (sub formă de picaturi de Lugol) pentru a evita ca iod radioactiv cuprins in MIBG sa se fixeze la nivel tiroidian, modificand calitatea examinarii. Solutia Lugol este foarte amara, dar poate fi acceptabil intr-un amestec cu zahar intr-o lingura de plastic. Examinarea scintigrafica presupune instalarea pacientul pe un pat special si detectarea distributiei trasorului de-a lungul corpului (fiind vorba, de fapt, de o scintigrafie „totala a corpului"), folosind sonda unui instrument care se numeste aparat de fotografiat gamma, la randul sau, conectat la un calculator, care va permite dezvoltarea si studiul imaginilor obtinute. Copilul poate alaturi un parinte pentru a-l calma, citindu-i, de exemplu, o carte. Uneori este necesara sedarea farmacologica. Examinare este de cea mai mare importanta, deoarece ofera informatii exacte de sediul si amploarea tumorii, mai putin precise de dimensiunile sale; trebuie totusi spus ca, spre deosebire de alte metode de diagnostic imagistic (ecografie, CT), in care este esential sa se defineasca cu precizie forma, dimensiunea si localizarea unei mase, scintigrafia cu MIBG apare, in schimb, ca un test ce recunoaste tipul de material din care este formata masa. De fapt, scintigrafia dispune de un grad ridicat de specificitate deoarece nu numai ca este capabila sa detecteze prezenta de tesut patologic, ci se foloseste, de asemenea, pentru a confirma faptul ca tesutul patologic este neuroblastom. Din acest motiv, scintigrafia cu MIBG este o investigatie importanta in diagnosticul de neuroblastom la debut, data fiind contributia esentiala la stadializare, fiind cel mai bun instrument pentru detectarea prezentei localizari la distanta a tumorii primare. Trebuie spun, de asemenea, ca scintigrafia cu MIBG este un test fundamental, de asemenea, in evaluarea raspunsului la tratament; de fapt, compararea testelorscintigrafice efectuate la diagnostic si cele din timpul tratamentului permite documentarea regresie tumorii, oferind oncologului o informatie indispensabila pentru alegerea modalitatii terapeutice.Daca tumora primare nu capteaza MIBG se efectueaza scintigrafia scheletului cu technetiu, in

scopul de a identifica orice leziune osoase.O alta piatra de hotar in studiul extinderii tumorii este evaluarea medulara, care include executarea de doi-patru aspirate medulare si a una-doua biopsii osoase, adica prelevarea cu un ac de calibru mare a unor fragmente de os si maduva osoasa, pentru a exclude prezenta celulelor canceroase. Biopsia maduvei osoase nu este practicata la copii mai mici de un an, avand in vedere faptul ca este dificila din punct de vedere tehnic si nu lipsita de riscuri. Aceasta evaluare se realizeaza sub anestezie generală, de obicei, dupa o interventie chirurgicale sau dupa pozitionarea cateterului venos central. Acest studiu poate fi repetat in timpul tratamentului pentru a documentarea efectul tratamentului. Daca evaluarea este limitata la punctia unui singur os, se poate face cu o anestezie locala simpla.La diagnostic, aspiratul de maduva osoasa si biopsia au o sensibilitate diagnostica egala, in timp ce dupa tratament, biopsia de maduva osoasa a relevat o sensibilitate mai mare.Uneori, poate fi necesar sa se recurga la investigatii speciale sau la repetarea unora considerate nesatisfacatoare. Alteori, rezultatele examenelor vor fi asteptate mult timp, ceea ce duce la o anumita prelungire a timpului de diagnosticare si la crearea de anxietate si de nemulțumire.Pentru familie sunt cu siguranta zile de chin, chiar daca cei care trateaza si ingrijesc copilul sunt disponibili pentru a discuta orice problema. In special, ar trebui sa se clarifice faptul ca initierea tratamentului necesita achizitionarea tuturor rezultatelelor ce pot modifica cunostintele legate de extinderea bolii si, prin urmare, planul de ingrijire.La diagnostic poate fi necesara efectuarea unei interventii chirurgicale la nivelul tumorii. In unele cazuri, interventia va elimina tumora complet cu posibilitatea de vindecare, fara niciun tratament, mai mult de 90%. Mult mai frecvent, insa, interventia va fi limitata la indepartarea unei mici portiuni a tumorii cu care vor dobandi informatii importante privind caracteristicile histologice si biologice (de exemplu, prezenta unor anomalii genetice).In putinele cazuri in care interventia chirurgicala nu este recomandata din cauza unor conditii generale grav compromise sau pentru un risc excesiv al anesteziei, diagnosticul se poate baza pe infiltrarea maduvei osoase de catre celulele neuroblastomului agregate intr-o configuratie caracteristica, numita „pseudorozeta", asociata cu cresterea catabolitilor urinari ai adrenalinei si noradrenalinei, acizii homovanilic si vanilmandelic.

FACTORI PROGNOSTICI

La sfarsitul investigatiilor mentionate si de multe ori numai dupa operatie, va fi posibil de a avea un tablou complet si de a impune un tratament. Tipul de tratamentul si hotarrea prognosticului bolii depinde, in mare masura, de trei factori: doi clinici, adica varsta copilului si extinderea bolii, adica stadiul tumorii, si unul biologic, adica oncogena MYCN. Acesti factori sunt eficace prin ei insisi sa determine evolutia clinica si posibilitatea de vindecare a tumorii; exista si alti factori, relevanti pentru prognosticului la momentul semnalarii lor, care se asociaza cu cei trei „independenti".

VARSTACopiii mai mici de un an au prognostic semnificativ mai bun, indiferent de stadi. Ar trebui remarcat faptul ca, in stadiul 4-S, cazurile diagnosticate in primele 2 luni de viata au un prognostic mai rau, deoarece progresia are mai mult timp de actiune inainte de a se declansa mecanismul de regresie, care are loc de obicei dupa luna a sasea.

STADIULExtinderea locala a bolii (adica, dimensiunile si raporturile cu organele invecinate) si

diseminarea eventuala a tumorii joaca un rol important din punct de vedere prognostic, indiferent de varsta. Exceptia este stadiul 4-S (S vine de la „special"), in care, indiferent de plurilocalizarea leziunilor tumorale, exista o tendinta de regresie spontana.

Stadiul 1: tumora este mica si este limitata la o singura localizare (tumora primitiva), iar chirurgul o poate elimina radical. Toate testele arata absenta celulelor maligne in alte organe. Aceasta conditie nu necesita, in general, terapie postoperatorie.

Stadiul 2: tumora este mai mare, dar se limiteaza la o singura localizare. Excizia chirurgicala lasa reziduuri minime, care, uneori, patrund in coloana vertebrala. Celulele canceroase se pot infiltra in ganglionii limfatici care dreneaza zona in care tumora este localizata.Vor fi necesare rezultatele testului caracteristicilor geneticea le celulelor tumorale (amplificarea MYCN, deletia 1p ...) pentru a stabili programul de tratament, deoarece numai o minoritate de cazuri, care prezinta caracteristici specifice, trebuie sa fie tratata.

Stadiul 3: cancerul este limitat la regiunea de origine si nu exista metastaze la o distanta, este voluminos si/sau infiltreaza structurile din jur, asa ca nu se poate indepartata chirurgical complet la prima operație. Ganglionii limfatici regionali sunt sedii de metastaze ale tumorii primare. Va fi necesita o terapie pentru a incerca reducerea tumorii si permiterea unui chirurg sa o elimine complet; chimioterapia va fi mai mult sau mai putin agresiva in functie de caracteristicile genetice ale celulelor tumorale.

Stadiul 4: cancerul, indiferent de marimea si caracteristicile initiale, a diseminat in alte organe, cum ar fi maduva osoasa, ficatul sau ganglionii limfatici la distanta de sediul primar. Aceasta arata agresivitatea biologica, astfel incat va fi nevoie de un tratament intensiv pentru a elimina boala.

Stadiul 4-S: este o forma speciala de neuroblastom care apare in primele luni de viata, cu o diseminare speciala prin implicarea in principal a pielii si ficatului (nu scheletul), care poate regresa complet, spontan. In unele cazuri, in special atunci cand implicarea hepatica este masiva, poate necesita un impuls de a regresa cu un scurt curs de terapie. Tumora primara, de multe ori mica, poate fi inlaturata imediat sau dupa ce leziunile metastatice au regresat, cel putin partial.

ONCOGENELE MYCN

Cele mai timpurii studii moleculare legate de neuroblastom dateaza din anii '70.In 1983 a fost facuta descoperirea cruciala ca amplificarea MYCN este corelata cu o tendinta foarte agresiva de neoplazie (care se exprima cu un indice ridicat de proliferare si prin lipsa de diferentiere). Prin „amplificare" se intelege prezenta unui numar mai mare de trei de copii ale genei, dar in neuroblastom gena MYCN poate fi amplificata pana la 700 de ori; amplificarea MYCN constituie o caracteristica biologica tumorala intrinseca, iar starea sa nu se schimba in timpul bolii. Acesta este unul dintre primele exemple in oncologie de anomalie genetica relevanta prognostic, fiind capabila sa influenteze abordarea terapeutica. Amplificarea oncogenei MYCN a fost gasita in 30-40% dintre cazurile de cancer la pacientii cu stadiul 3 si 4, cu un prognostic prost, in timp ce este rar gasita in tesutul tumoral al pacientilor cu stadiul 1 si 2. In rare cazuri de boala localizata si stadiul 4-S, acest fenomen conduce la un risc ridicat de recurenta si necesita un tratament mai intens. In stadiul 4, amplificarea oncogenelor inseamna inrautatirea prognosticului semnificativa, dar mai putin importanta.

Acronimul MYCN fost derivat din oncogena mai cunoscuta C-MYCN. Aceasta a fost descoperita prin studierea a celor doua structuri cromozomiale prezente in celulele neuroblastomului uman stabilizate in vitro. Aceste structuri reprezinta manifestarea, la nivel citogenetic, a amplificarii oncogenei MYCN. Gena umana MYCN este situata pe bratul scurt al cromozomul 2 si codifica un factor de transcriere, care nu este mutant in cazurile cu amplificare. In conditii fiziologice, la om expresia MYCN este limitata la creier, fiind corelata cu dezvoltarea embrionara si este maxima la fat si minima la adulti. MYCN, deci, joaca un rol important in stadiile incipiente ale unor cai de diferentiere a celulelor.

ALTI FACTORI PROGNOSTICI

factori clinici: important este sediul tumorii primare. Prognosticul mai rau este dat de cel abdominal: tumorile abdominale au frecvent amplificarea oncogenei MYCN si se afla in stadiu avansat;factori biologici: histologia, continutul de ADN nuclear; deletia cromozomala a 1p36 si alte anomalii cromozomiale (prognostic mai rau); factori serici, cum ar fi feritina si LDH.

ESTE IMPORTANT SA RETINETI SEMNIFICATIA ACESTOR TERMENI:

Metastaze: sunt aglomerari mai mult sau mai putin mari, cu un numar variabil de celule maligne care au invadat organe si alte structuri decat sistemul nervos, care au luat nastere din tumora primara. Organele cele mai frecvent afectate sunt maduva osoasa, scheletul, ganglionii limfatici si ficatul.

Remisiune completa: Este situatia in care boala in urma tratamentului nu mai este detectabila, nici la examenul fizic, nici la testele imagisticice sau biochimice. Aceasta disparitie a bolii, in unele cazuri, este reala si de durata, in altele doar aparent, iar tumora poate sa reapara dupa o perioada de timp.

Recurenta (sau recidiva): Este redezvoltarea tumorii, in sediul tumorii primitive sau in alta parte, dupa tratament sau interventii chirurgicale ce au indus la reducerea sau disparitia sa. Ea poate aparea, de asemenea, dupa mai multe luni de la o recuperare completa aparent, iar posibilitatea de vindecare este mult mai mica.

CERCETARE CLINICA SI BIOLOGICA

Neuroblastomul este, in mai multe aspecte, o tumora „unica":• In mai mult de jumatate din cazuri da metastaze la distanta, mai ales la maduva osoasa si schelet. Niciun alt tip de cancer pediatric nu are o astfel de incidenta ridicata a metastazelor la debut;• capacitatea de vindecare variaza foarte mult in functie de varsta. Este mare in primul an de viata, iar apoi mai scazuta, daca diagnosticul are loc ulterior;• In unele cazuri, de obicei la copiii din primele luni de viata, cancerul, chiar daca exista metastaze, regreseaza fara tratament de orice fel;• cancerul intr-un stadiu avansat (de exemplu, inoperabil sau cu metastaze, asa cum se

intampla in doua treimi din cazuri) este foarte sensibil la citostatice, oferind astfel iluzia unei vindecari, dar dupa o perioada de cateva luni sau ani tinde sa recada cu prognostic, in general,de prost augur;• Spre deosebire de alte tipuri de cancer ale copilariei, in care terapia moderna a condus la rezultate mai bune, in cazul neuroblastomului progresele inregistrate au fost modeste.• Aceste caracteristici ale neuroblastomului au stimulat savantii in biologie tumorala sa incerce sa inteleaga mecanismele care stau la baza comportamentelor atat de particulare.

DESCOPERIREA UNOR NOI MECANISME CARE DUC LA APARITIA CANCERULUI

Pentru a intelege mai bine biologia neuroblastomului este important sa se tina cont de mecanismul prin care interactioneaza cele trei proteine denumite Id2, Rb, MYCN. Acestea controleaza proliferarea cresterii normale, dar contribuie si la formarea de tumori. In general, Id2 favorizeaza proliferarea celulelor si, in cazul in care activitatea sa nu este controlata, se ajunge, la soareci, la moartea sau la modificarile celulelor nervoase si sangvine; Rb este proteina care controleaza Id2, reglementandu-i activitatea. Acest lucru arata ca este important sa se gaseasca un echilibru intre cele doua molecule: in cazul in care exista prea mult Id2 in comparatie cu Rb, proliferarea celulelor nu mai este controlata. Interesul pentru acest tip de date este reprezentat de faptul ca Id2 este ridicat in unele linii de neuroblastom, sugerand ca Id2 poate fi implicat in transformarea celulelor de la starea normala la cea tumorala. Autoriimerg mai departe si explica de ce Id2 este ridicat in liniile celulelor neuroblastom si numai in unele dintre ele. Asta arata faptul ca nivelul de Id2 este indus de o familie de proteine (MYC), una dintre ele (MYCN) fiind exprimata la nivel ridicat in liniile celulelor neuroblastomului.In rezumat: Id2, prin urmare, nu este „gena neuroblastomului", in sensul genetic clasic, dar Id2 controleaza activitatea pro-crestere a celulelor, in timp ce Rb o limiteaza. In consecinta, starea normala exista atunci cand se creeaza un echilibru intre cele doua. Din motive necunoscute, in aproximativ 20% dintre cazurile de neuroblastom, gena care codifica MYCN este amplificata, iar celula ajunge sa aiba mai multe copii ale genei, prin urmare, nivele ridicate de proteine MYCN. La randul sau, MYCN stimuleaza productia de Id2, care apoi elibereaza Rb. Aceste rezultate, care au fost sintetizate pe scurt aici, se bazeaza pe diferiteexperimente si date si ne ilustreaza mecanismul de reglementare a proliferarii tumorale. Sunt, prin urmare, esentiale in cunoasterea biologiei tumorii si, prin urmare, pot fi utile in gasirea unui posibil leac.Este bine cunoscut faptul ca MYCN este amplificat in unele neuroblastoame; deci, se poate lansa ipoteza ca inhibarea MYCN poate duce la regresia cancerului. A fost subliniat si faptul ca MYCN este corelat cu Id2 si ca, prin urmare, si inhibarea Id2 (cu medicamente, terapie genica, etc) pot avea acelasi rezultat, extinzand astfel drumurile de cercetare pentru a ajunge la o terapie antitumorala eficace.Cercetarea nu se termina niciodata, deoarece fiecare descoperire este asociata cu mai multe intrebari si trebuie analizati urmatorii pasi. Care este cauza amplificarii MYCN, care este cauza productiei excesive de Id2 in neuroblastom?Care sunt cauzele cancerului atunci cand nu este amplificat MYCN? Ce alte modificari genetice sunt necesare pentru a forma celula neuroblastomului?Ce se intampla in cadrul tumorilor pacientul in vivo? Ce strategii pot fi folosite pentru a normaliza acest lucru si/sau alte mecanisme modificate in cancer?

TRATAMENT

Ca si pentru cele mai multe tumori, in cazul neuroblastomul metodele terapeutice cele mai cunoscute si bine testate sunt chirurgia, chimioterapia si radioterapia. Rolul fiecareia dintre ele, cu toate acestea, variaza considerabil in functie de varsta pacientului, amploarea si caracteristicile biologice ale tumorii.Este in curs de testare posibilitatea unei alte modalitati terapeutice, cea biologica, care imbina notiunile traditionale cu obiectivul de a incerca inducerea diferentierii celulelor tumorale sau provocarea mortii lor prin mecanisme imunologice.Studiile clinice sunt metoda standard de tratament al copiilor cu cancer; de fapt, aproximativ 75% dintre pacientii pediatrici cu neoplazii sunt tratati conform unui studiu clinic. Studiile clinice sunt studii de cercetare care compara cele mai bune medicamente disponibile in acest moment pentru acest tip de cancer (tratament standard) cu noi terapii, care s-ar putea sa functioneze mai bine. Limfoamele la copii sunt rare, asa ca este dificil pentru medici sa planifice protocoale de tratament fara a cunoaste modul in care sunt tratati ceilalti pacienti cu acelasi tip de patologie. Din moment ce aceste terapii sunt noi, copiii trebuie atent monitorizati.Trebuie totusi amintit ca fiecare copil care se imbolnaveste este un caz unic si particular, iar compararea cu situatii care pot parea similare este de cele mai multe ori inselatoare. Acest lucru este valabil pentru toate bolile si cu atat mai mult pentru tumorile pediatrice.

CHIRURGIA

Consta in indepartarea totala sau partiala a tumorii. Interventia este radicala atunci cand tumora este eliminata complet (si reprezinta terapia unica si suficienta, daca nu exista leziuni metastatice), cu reziduuri in caz contrar. Se vorbeste de biopsie atunci cand interventia este limitata doar la excizia unei parti a tumorii sau doar a unui fragment mic; uneori, se decide efectuarea unei biopsii in scopuri diagnostice sau pentru evaluarea pre- ori intraoperatorie a posibilitatii de a scoate intreaga masa.In ultimul deceniu, mortalitatea si morbiditatea operatorii au fost semnificativ reduse datorita progreselor in diagnosticul imagistic, ceea ce a permis o mai buna definire a riscului chirurgical (in special, legat de structura tumorii si relatia acesteia cu elementele vasculare).· Se vorbeste de neuroblastom localizat operabil pe baza studiului radiologic al tumorii, atunci cand se permite indepartarea completa a tumorii cu risc minim pentru pacient, fara a elimina sau deteriora functional organele importante (mai ales, evitarea nefrectomiei) si fara a rupe masa.Acesta constituie aproximativ 20% dintre toate cazurile de neuroblastom si probabilitatea devindecare este mai mare de 95%. Principalii „factori de risc" se refera la volumul tumorii, la prezenta zonelor necrotice in interiorul sau si raportul intim cu vasele mari, cu structurile nervoase si cu rinichii.Dupa indepartarea chirurgicala, in absenta unor factori histologici si/sau biologici nefavorabili, nu va fi administrat niciun tratament „de precautie".· Se vorbeste de neuroblastom localizat inoperabil atunci cand analizele radiologice arata prezenta a unui sau mai multor factori de risc (de ex, raporturi prea stranse cu organe vitale) si, prin urmare, este recomandata practicarea numai a biopsiei.Acesta constituie 20% din cazuri. La acesti pacienti sunt efectuate cateva cicluri de chimioterapie, cu scopul de a reduce masa tumorala; interventia chirurgicala este planificata dupa diagnostic (chirurgie intarziata). In general, chirurgul tinde sa salveze cat mai mult tesut, dar uneori este preferata sacrificarea un rinichi, practicandu-se, de exemplu, o nefrectomie, in cazul in care asta permite obtinerea exciziei radicale a tumorii. De fapt, in aceste cazuri,

avantajul dat de posibilitatea unei interventii radicale depaseste, la nivel prognostic si terapeutic, dezavantajul handicapului in sine.In caz de extindere a tumorii in canalul maduvei spinarii, riscul este reprezentat tocmai de compresia medulara (radiologic, se vorbeste de neuroblastomul „in clepsidra”). In aceste cazuri, se face o biopsie diagnostica a tumorii primare, iar apoi este important sa se inceapa imediat chimioterapia. Interventia chirurgicala endorahidiala (laminectomie) este rezervata pentru cazurile rare in care exista o rapida agravare a simptomelor neurologice.· In caz de neuroblastom diseminat este cu siguranta importanta, in scop diagnostic, realizarea interventiei chirurgicale biopsice. Este in studiu daca rezectia la debut a tumorii primare influenteaza favorabil prognosticul.Complicatiile secundare interventiei chirurgicale sunt in prezent mult reduse datorita evaluarii preoperatorii corecte.O operatie chirurgicala este cu siguranta un eveniment important, atat pentru copil, cat si pentru parinti, si trebuie sa se tina cont de cateva lucruri. Acestia ar trebui sa solicite informatii de la medici si, mai ales, de la chirurgi pentru a avea clar ce anume va avea copilul de infruntat, impreuna cu dumneavoastra, astfel incat sa puteti sa-l pregatiti. Trebuie avut in vedere faptul ca la durata interventiei se adauga si timpul anesteziei: in cazul in care vi se spune, de exemplu, ca interventia dureaza trei ore, asta poate insemna trei ore inclusiv timpul de anestezie sau trei ore numai pentru interventia in sine; in acest al doilea caz, nu intrati in panica daca dupa patru ore copilul dumneavoastra este inca in blocul operator; probabil,anestezistii inca il trezesc.De aceea, pentru a evita anxietatea inutila, cel mai bine este sa stiti in avans ca durata poate fi mai lunga.Uneori se intampla ca parintii sa se simta rau vazandu-si copilul „plin de tuburi" la sfarsitul interventiei, cum ar fi cel pentru administrarea medicamentelor, cel pentru nutritia intravenoasa, cel pentru drenaj (adica un tub implantat de catre chirurg in interiorul plagii pentru a permite scurgerea de sange si lichid, care altfel stagneaza), etc. Cele mai „tuburi" sunt absolut normale si, desi neplacute, sunt necesare. In scurt timp, totusi, vor fi scoase unul dupa celalalt. Nu va descurajati si tineti in minte faptul ca primele trei zile postoperatorii vor fi mai dificile, dupa aceea copilul dumneavoastra va fi rapid mult mai bine. Vor fi administrate, cu toate acestea, medicamente antialgice daca va fi necesar.Este important sa ne gandim ca interventia chirurgicala, oricat ar fi de dureroasa, este obligatorie prin prisma rezultatelor excelente din punct de vedere oncologic. Tineti minte ca de obicei copiii au o capacitate de recuperare mai mare decat adultii si ca tesuturile lor se vindeca mult mai repede, iar ei uita durerea fizica mai repede decat dumneavoastra.In ceea ce priveste suturile, exista diferite tipuri: unele sunt resorbite, altele in schimb trebuie sa fie eliminate si pot fi de mai multe feluri (fire sau capse de metal). Este alegerea chirurgului ce tip sa utilizeze, dar nu trebuie sa va alarmati daca, de exemplu, va folosi capse: cicatricea nu va fi diferita in comparatie cu celelalte tipuri de suturi.Asa cum trebuie sa fiti pregatiti de operatie, asa trebuie sa fie si copilul dumneavoastra: trebuie sa-i spuneti in cel mai simplu si afectios mod posibil la ce sa se astepte. Nu o faceti prea devreme pentru a nu crea anxietate, dar trebuie sa-l avertizati, totusi, in mod specific varstei. Unui copil mic nu se dau explicatii medicale complexe: de exemplu, puteti sa-i spuneti ca in timpul somnului, medicul „se va uita in interiorul burticii" si ca, atunci cand se trezeste, veti fi langa el.Postoperator, protejati-l de prea multi vizitatori, va fi obosit si va dori sa se odihneasca; in plus, fiecare persoana este purtator de germeni, iar corpul copilului, desi sub tratament antibiotic, va fi slabit; in primele zile permiteti doar accesul familiei apropiate. Pregatiti, de asemenea, fratii si surorile pentru operatie, cat mai simplu si clar.

CHIMIOTERAPIA

Consta din administrarea, de obicei pe cale venoasa, a unor medicamente considerate antiblastice care, prin diverse mecaniste, ucid acele tipuri de celule care se multiplica rapid si care includ, pe langa celulele tumorale, si celule sanatoase, cum sunt cele sangvine sau cele ale mucoasei gastrointestinale (fiind responsabile de efectele toxice ale chimioterapiei).Eficacitatea chimioterapiei in tumorile copilului este mai mare comparativ cu cele ale adultului. Medicamente chimioterapice mai sunt numite si antiblastice; acest termen provine din cuvantele grecesti „anti” (impotriva) si „blasti” (germinale), chiar pentru a arata ca aceste substante impiedica celulele sa “germineze” , adica sa se reproduca. Antiblasticele ajung prin diverse mecanisme la celulele capabile de a se reproduce. Acestea, dupa administrare, intra in circuitul sanguin si lovesc cancerul in partile corpului in care s-a localizat; se vorbeste de fapt de terapie sistemica. In general, medicamentele chimioterapice sunt administrate pe cale intravenoasa. Pentru a evita intepaturile venoase repetate, dar mai ales pentru a evita ca aceste medicamente sa creeze leziuni la nivelul tesuturilor din jur in cazul extravazarii din vas, se prefera administrarea printr-un cateter venos central, in locul punctiei venoase periferice. Primele catetere au aparut in anii 70. In prezent, sunt instumente indispensabile ale Oncologiei Pediatrice, contribuind la imbunatatirea calitatii vietii copilului bolnav. Cateterul venos central este un tubusor subtire si moale din material hipoalergenic, ce este introdus chirurgical, in timpul unei anestezii totale, intr-o vena mare de la nivelul gatului. O extremitate a lui urmeaza traiectul acestui vas pana la intrarea in atriul drept al inimii si va fi pozitionata sub ghidaj radiologic pentru a nu produce inconveniente. In cele mai frecvente tipuri de catetere folosite, a doua extremitate trece pe partea cealalta a toracelui printr-un „culoar” subcutan scurt in mijlocul pieptului care se termina printr-o mica gaura prin piele ce permite cicatrizarea rapida in jurul cateterului. De la nivelul toracelui, tubul va iesi pe o distanta de zece centrimetri si va avea atasat un dispozitiv care sa permita pastrarea inchisa a cateterului pe perioada in care nu este utilizat si pentru a se putea conecta la el instrumentele de administrare a terapiei sau de prelevare a sangelui. Cu ajutorul cateterului, va exista, prin urmare, intotdeauna o cale de acces venos, ceea ce este important in caz de urgenta si in acelasi timp nu-l obliga pe copil la a tine nemiscat un brat, avand in vedere durata mare a unor perfuzii. In cele mai multe cazuri, de fapt, pentru a reduce efectele toxice ale medicamentelor fara a scadea si efectele terapeutice ale lor, se efectueaza un fel de „spalare” prin perfuzii cu cantitati importante de lichide, care pot dura chiar si mai mult de 24 de ore.Cateterul venos central ar trebui sa fie tratat de doua-trei ori pe saptamana, pansarea trebuie sa se desfasoare in conditii sterile (manusi si masti), fiind de obicei efectuata de catre unul dintre parinti si include curatarea zonei de emergenta cutanata (cu solutie fiziologica dezinfectanta si iod), precum si heparinizarea lumenului.Riscurile asociate cu catetere venoase centrale sunt, in principal:- infectioase: se pot produce sepsis sau infectii traiectului subcutan;- trombotice: in cateter se poate forma un cheag care sa impiedice functionarea, fie cu localizarea in atriul drept, fie de-a lungul traiectului intravenos;- deteriorarea mecanica a cateterului: rupere, alunecare.Pentru a preveni acest lucru, catetere au doua dispozitive: un „capat" ancorat subcutanat si un „capat" antibacterian.Copilul purtator de cateter venos central ar trebui sa respecte, prin urmare, unele reguli simple de comportament: sa evite traumele toracice in jurul emergentei cateterului; sa evite alunecarea cateterului; sa evite baile in apa; este permis dusul, dar cu protejarea cateterului cu o pelicula adeziva.Durata si intensitatea tratamentului depind de gradul de extindere a bolii si de factorii de risc;

si boala este, de fapt, controlata la nivel local de chirurgie si radioterapie, precum si boala sistemica cu chimioterapie.Citostaticele sunt administrate pentru o perioada scurta si doze mici atunci cand este vorba de a distruge o tumora mica reziduala, dupa ce interventia a avut rezultate aproape complete. In cazul in care acest lucru nu este posibil (deoarece tumora este prea dezvoltata sau sunt metastaze), atitudinea terapeutica adoptata este de a administra medicamente antiblastice cu doze importante pentru o perioada scurta de timp (3-4 luni) pentru a distruge cel mai mare numar de celule canceroase.

Pacientii sunt impartiti in grupe de risc:· Risc scazut: include pacientii in stadiul 1 si 2 (cu exceptia cazului in cazurilor in care varsta este mai mare de 1 an, exista amplificarea oncogenei MYCN si/sau o histologie nefavorabila) si pacientii 4-S cu varsta sub 1 an (fara amplificarea MYCN).In aceste cazuri, tratamentul poate consta fie exclusiv in indepartarea chirurgicala a tumorii primare, cu exceptia stadiului 4s, in care chirurgia nu schimba prognosticul. Chimioterapia de precautie de scurta durata este indicata doar in stadiul 2 cu histologie nefavorabila.In ceea ce priveste tumorile cu stadiul 1 si 2, supravietuirea globala este mai mare de 95%; recidive sunt rare, iar cele precoce pot fi vindecate cu chimioterapie. Rare sunt cazurile de amplificare a MYCN (factor de prognostic nefavorabil), reprezentand doar 5%.Pentru tumori stadiul 4-S supravietuirea este de aproximativ 80%. Hepatomegalia poate fi atat de semnificativa incat sa determine, in special la copiii cu varsta sub doua luni, tulburari respiratorii severe. In acestea si in alte cazuri, mai mult rare, cu insuficienta hepatica si de compresie a maduvei spinarii, este indicata chimioterapia (asocierea carboplatin cu etoposid), care realizeaza o imbunatatire clinica, in asteptarea regresiei spontane a cancerului; radioterapia, cauzand efecte grave, nu mai este utilizata pentru a reduce hepatomegalia sau compresia maduvei spinarii.· Risc intermediar: include pacientii cu stadiul 3 sau 4 cu varsta mai mica de 12 luni, fara amplificarea MYCN si stadiul 3 cu varsta mai mare de 12 luni, fara amplificarea oncogenei MYCN si histologie favorabila.Acest grup de pacienti este tratat intr-un mod destul de eterogen: in general, este practicata o biopsie diagnostica, urmata de o faza de chimioterapie, cu scopul de a reduce volumul tumorii si de a permite indepartarea ulterioara.· Risc inalt: include pacientii cu stadiul 2, 3 cu amplificarea MYCN-ul si/sau cu histologie nefavorabila, cu stadiul 4 (varsta la diagnostic mai mare de un an) si 4S cu MYCN-ul amplificat. Supravietuirea la 5 ani este de mai putin de 30%.

Tratamentul este impartit in mai multe etape:· INDUCTIA: Obiectivul este de a obtine reducerea maxima in volum a tumorii primare si a metastazelor. Un tratament pe termen scurt scade riscul de dezvoltare a celulelor rezistente la chimioterapie. Un raspuns rapid si complet dupa inductie creste sansa de vindecare.

· CHIRURGIA AMANATA

· CONSOLIDAREA: dupa reducerea la minim a tumorii primare si a metastazelor folosind toate armele terapeutice si dupa executarea corecta a numeroaselor teste care vizeaza evidentierea in modul cel mai exact a cantitatii de tumora reziduala, se administreaza doze foarte mari de medicamente citostatice (chimioterapie in doze mari sau megaterapie), eventualasociate cu radioterapie cu MIBG terapeutica. Pentru a depasi efectele toxice ale acestui tratament, este necesara practicarea unui transplant de maduva osoasa sau celule stem din sange periferic. Foarte pe scurt, acest lucru inseamna ca, inainte de expunerea copilului la

megaterapie, este prelevata o cantitate mica de celule stem hematopoietice (capabile sa regenereze celulele sanguine). Acest lucru poate fi realizat printr-o prelevare generoasa demaduva osoasa prin intermediul unor aspirate multiple din crestele iliace sub anestezie generala sau prin colectii repetate de celule din sangele periferic (afereza de celule stem din sangele periferic). Acestea sunt celule progenitoare ale elementelor sangvine, care va fi „puse in siguranta” prin criogenie (adica prin inghetarea lor), si, dupa administrarea megaterapiei, vor fi reperfuzate pe cale endovenoasa si vor reveni spontan in maduva osoasa, unde vor regenera componentele celulare normale ale sangelui. Colectarea de celulele stem din sangele periferic este posibila prin utilizarea unor factori de crestere care intensifica proliferarea si circulatia in periferie a acestor celule.Utilizarea celulelor stem din sangele periferic in loc de maduva osoasa permite o recuperare hematologica mai rapida, cu reducerea toxicitatii. Este, de asemenea, redus riscul de infuzare a celulelor canceroase.In ceea ce priveste iradierea totala a corpului (utilizata pana in 1990), studiile efectuate de catre marile grupuri europene sunt de acord cu excluderea ei din terapia cu doze mari, din moment ce a fost responsabila pentru efecte toxice semnificative tardive, la nivelul sistemului endocrin, musculo-scheletic si de reproducere.· METODE BIOLOGICE de eradicare a bolii minime reziduale in curs de testare sunt utilizarea unui derivat de vitamina A, acid (cisretinoic), care conduce la diferentierea celulelor neoplazice, utilizarea de citokine si anticorpi care stimuleaza sistemul imunitar si care sporesc apararea anti-tumorala, ceea ce ne permite sa impiedicam dezvoltarea unei recidive a bolii, din cauza persistentei celulelor tumorale in maduva osoasa, nedetectabila cu metodele disponibile. Sunt sunt curs de evaluare tehnici sofisticate de biologie moleculara, care ar putea creste foarte mult capacitatea de a dezvalui boala minima medulara.

Cele mai frecvent utilizate medicamente pentru neuroblastom sunt Ifosfamida, Adriamicina, Endoxanul, Carboplatinul si Cisplatinul, VP16, Tiotepa, Melfalanul si Busulfanul.Aceste medicamente, utilizate aproape exclusiv prin vena, sunt folosite in combinatii, in blocuri, intercalate de o perioada de repaus de mai mult sau mai putin timp, necesara pentru ca organismul sa nu fie deteriorat de efecte toxice. Dupa cum s-a mentionat deja, planul de tratament a copilului cu neuroblastom va fi diferentiat in functie de mai multi factori, cum ar fi stadiul, varsta si, in unele cazuri, caracteristicile biologice (oncogene, citogenetica) ale tumorii, precum si raspunsul ei la tratament. Fiecare copil, deci, poate fi tratat intr-un mod mai mult sau mai putin diferit si acest lucru vi se va explica cu calm si la o data ulterioara.

EFECTELE TOXICE (PRECOCE SI TARDIVE) ALE CHIMIOTERAPIEI

Cum s-a spus anterior, chimioterapicele aflate in prezent in uz nu actioneaza selectiv, ci asupra tuturor celulelor in curs de proliferare, determinand efecte toxice, manifestate in timpul si/sau in zilele imediat dupa administrare (toxicitate precoce) sau dupa luni sau ani (toxicitate tardiva). Fiecare medicament prezinta efecte toxice specifice, dependente de doza, calea de eliminare si caracteristicile farmacologice.Tesuturile normale mai sensibile la actiunea antiblasticelor sunt pielea si anexele cutanate (parul), mucoasele (a cavitatii orale, de exemplu), maduva osoasa si organele excretorii (ficat si rinichi).

TOXICITATEA PRECOCE

- Toxicitatea medulara: exista o reducere de celule sangvine cu anemie, trombocitopenie (ceea ce duce la un risc marit de sangerare) si neutropenie (adica scaderea numarului de celule care apara organismul impotriva infectiilor si deci cresterea riscului infectios). Durata si amploarea toxicitatii depind de medicamentul administrat. In timpul acestei faze ar trebui evitate traumatismele, mediile aglomerate si contactul cu persoane care ar putea transmite infectii. In cazul in care apare febra (in timpul unei perioade de neutropenie), copilul ar trebui sa fie dus prompt la un centru specializat, unde va fi tratat cu antibiotice adecvate. In situatia unei anemii sau trombocitopenii excesive, pacientul va fi ajutat, desigur, cu transfuzii. Unele cicluri de tratament prevad si stimularea maduvei osoase cu un factor de crestere (G-CSF) la 48 de ore dupa terminarea chimioterapiei, pentru a reduce durata neutropeniei; eficacitatea lui inca nu este demonstrata. Nemaipracticandu-se splenectomia pentru stadializarea chirurgicala, riscul unor infectii bacteriene severe cauzate de aceasta a scazut. Insa, pacientii care au fost splenectomizati din cauza bolii sau ca urmare a radioterapiei ar trebui sa urmeze un tratament profilactic cu antibiotice. La acesti pacienti, riscul unor infectii bacteriene severe poate fi redus cu ajutorul vaccinarii impotriva pneumococcului, a meningococcului si a Haemophilus Influenzae.In 35% dintre pacientii cu boala Hodgkin sunt gasite varicela si herpes zoster. Frecventa detectarii lor este direct proportionala cu intensitatea tratamentului. Administrarea prompta a terapiei antivirale a redus severitatea si morbiditatea cauzate de aceste infectii.- Alopecia: este una dintre cele mai evidente efecte secundare ale medicatiei chimioterapice. Desi este o problema temporara, alopecia dureaza cateva luni sau pe tot parcursul tratamentului. Odata terminata administrarea medicamentelor, parul creste la loc la fel ca inainte. Caderea parului poate totusi sa fie un eveniment psihilogic dificil de depasit pentru copii si in special de adolescenti, deoarece este un semn clar de boala. In plus, caderea parului este inegala, iar dimineata copilul gaseste smocuri de par pe perna; desi nu este un lucru prea placut, este mai bine sa i se taie complet parul inainte de a incepe sa cada, atat pentru un aspect igienic, cat si din punct de vedere estetic, tinand cont de impactul psihologic realizat de un cap cu petice de par.Copiii sub 7-8 ani de obicei sufera mai putin decat parintii lor care se simt uneori chiar jenati de a aparea in public cu un copil chel (o atitudine clar gresita), in timp ce restul oamenilor si chiar si copiii pot sa nu dea mare importanta acestui aspect. Copiii pot chiar sa le taie parul papusilor lor sau sa aleaga jucarii fara par.Alopecia poate fi mai demoralizatoare pentre fetite, mai ales daca au un par lung; isi pot acoperi capul cu o esarfa sau cu o palarie. Solutia de a purta o peruca implica anumite aspecte negative si va fi analizata temeinic. Daca parintii accepta alopecia copilului, o va accepta si acesta; este important ca micul pacient sa fie asigurat ca este vorba de un fenomen temporar, corelat cu terapia, si ca trebuie sa incerce sa nu o vada ca pe o depreciere, chiar daca uneori atitudinea oamenilor de curiozitate sau de compasiune nu ajuta in acest sens, motiv pentru care nu trebuie luata in considerare. Este important, cu toate acestea, ca pacientii sa fie avertizati ca isi vor pierde parul, astfel incat sa aiba timp sa se obisnuiasca cu ideea. Decizia de a purta o palarie, o esarfa sau o peruca trebuie sa ii apartina: daca prefera sa se afiseze chel este o hotarare care trebuie respectata; de obicei baietii sunt mai putin inhibati ca adultii.- Varsaturile: apar in timpul administrarii medicamentelor si persista uneori timp de 24-48 de ore dupa. In prezent, se poate controla destul de bine acest efect secundar prin administrarea unuia sau mai multor medicamente antiemetice (ondansetron, corticosteroizi, H1-antagonisti) cu 30 de minunte inainte si pana la sfarsitul chimioterapicelor. Trebuie tinut cont de faptul ca nu toata lumea reactioneaza la fel la tratament, iar unii copii pot prezenta mai putina greata decat adultii. Raspunsul este individual, asa ca nu ar trebui sa fiti impresionati prea mult de alte cazuri: reactia copilului dumneavoastra poate fi mai usoara decat a altora si, oricum,

medicii vor discuta cu dumneavoastra in momentul cel mai oportun pentru a contracara aceste efecte colaterale.- Mucozita: exfolierea mucoaselor, in special a cavitatii bucale, este frecventa, iar gravitatea ei variaza in functie de medicamente. Ar trebui sa se asigure suport nutritional adecvat si antialgice, in cazul in care este necesar. Ulceratiile de la nivelul gurii si a gingiilor, precum si ciupercile, pot fi evitate prin clatirea in mod regulat cu solutii dezinfectante care va vor fi prescrise. Este important sa va convingeti copilul sa-si curete gura cu aceste solutii pentru a incerca limitatea dezvoltarii stomatitei (mucozita orala) care afecteaza abilitatea copilului de a ingera alimente.- Pierderea in greutate, astenia: scaderea poftei de mancare este normala, dar in cazul in care copilul vomita foarte mult sau nu se poate alimenta pentru un timp indelungat, atat de mult incat sa slabeasca excesiv, se poate interveni cu alimentatie intravenoasa pentru o anumita perioada. Nu trebuie sa fie fortat si este necesar sa fie acceptata lipsa poftei de mancare.Acelasi lucru este valabil si pentru astenie. Este normal ca acesti copii tratati cu medicamente chimioterapice sa se simta slabiti si sa aiba nevoie de somn mai mult timp. In cazul in care copilul dumneavoastra este obosit, ar trebui sa-l lasati sa se odihneasca, fara a-l obliga sa faca ceva ce nu ii place.

Principalele efecte toxice „specifice" ale citostaticelor utilizate in tratamentul neuroblastomului sunt:- Vincristina: neuropatie periferica (dureri abdominale si osoase, ileus paralitic, hiporeflexie).- Ciclofosfamida (Cytoxan): cistita hemoragica; cand se foloseste un medicament nefrotoxic la nivelul mucoasei vezicii urinare, este necesar sa se ofere copilului dumneavoastra o multime de fluide; prevenirea cistitei se efectueaza prin recurgerea la un uroprotector, MESNA.- Carboplatin: toxicitate renala si acustica.- Etoposid (VP16): hipotensiune arteriala, reactii anafilactice (medicamentul este precedat de administrarea de antihistaminice).- Adriamicina: cardiotoxicitate.- Busulfan: hepatotoxicitate.- Melfalan: hepatotoxicitate.

TOXICITATEA TARDIVA

Toxicitatea medicamentelor anticanceroase, care se manifesta chiar si la o distanta de ani de latratament, este inca putin cunoscută. Copilul vindecat de cancer va fi, prin urmare, supus unor inspectii periodice, pentru a evalua posibila aparitie a complicatiilor tardive la nivelul principalelor organe si sisteme.

RADIOTERAPIA

E o metoda prin care se distrug celulele canceroase cu administrarea de radiatii din exterior. Tumorile pediatrice sunt foarte radiosensitive. Cu toate acestea, in afara de limfomul Hodgkin si rabdomiosarcom, in care radioterapia continua sa aiba un rol indispensabil in controlul loco-regional al bolii, radioterapia este limitata cat mai mult posibil, luand in considerare daunele, uneori severe, pe care le pot suferi structurile iradiate, inclusiv riscul de malignitatesecundara. Sechele de induse de radiatii sunt mult mai severe la copiii tratati la varsta prescolara.

In ceea ce priveste neuroblastomul, s-a demonstrat ca este o tumora sensibila la doze mici (20-25 Gy), celule neuroblastom avand o capacitate slaba de a repara daunele cauzate de radiatii. Radioterapia in neuroblastom:poate fi o modalitate terapeutica: este rezervata pentru cazurile cu risc ridicat care sunt tratate cu protocolul NB-AR-01, in care este iradiat volumul tumoral dupa ce a fost redus de chimioterapie si, desigur, dupa indepartarea chirurgicala;poate avea o functie paliativa: este indicata in unele cazuri de dureri osoase secundare infiltrarii tumorii si in cazurile de implicare masiva a craniului.Tratamentul radioterapic necesita o precizie extrema de fiecare data cand este efectuata. De fapt, inainte de a incepe tratamentul efectiv, se realizeaza asa-numita „centrare” care consta in identificarea masei tinta si a organelor critice ce urmeaza sa fie iradiate prin intermediul unei scanari CT. Este, prin urmare, de o importanta cruciala ca pozitia adoptata in momentul centrarii sa fie reprodusa fidel si fara nicio deviere la fiecare sedinta, lucru posibil datorita sistemelor de imobilizare (dintr-un material plastic, modelat individual), adaptabil la diferite segmente ale corpului, astfel incat sa se asigure o pozitionare corenta a pacientului. Utilizarea acestor mijloace de imobilizare devine deosebit de importanta pentru pacientii mici, pentru a preveni deplasarile in timpul tratamentului si pentru a evita iradierea organelor sanatoase aflate in apropierea tumorii. Inca din timpul etapei de pregatire in care este modelat sistemul de imobilizare si este realizata centrarea, aproximativ 50% dintre pacienti necesita anestezie. Acest lucru este de obicei valabil pentru copiii sub 3 ani, fiind mai putin frecvent la cei cu varsta de peste 5 ani.Surprinzator, toleranta la anestezii repetate este excelenta.Radioterapia este administrata zilnic, 5 zile pe saptamana, intr-o singura fractiune pe zi sau, in unele cazuri, in doua fractiuni pe zi, separate de cel putin 6 ore. Sedinta de radioterapie are o durata de cateva minute, iar tratamentul este intotdeauna sub supravegherea operatorul printr-un sistem video-audio.Efectele adverse sunt corelate cu sediul care este iradiat, cu doza pe o fractiune si doza totala de radiatii ce vor fi livrate, cu varsta pacientului si posibila asociere cu chimioterapia. Tesuturile mai sensibile la radiatii sunt oasele in crestere, creierul, glandele endocrine, organele de reproducere, rinichii si cristalinul. Este, prin urmare, important sa se optimizeze planul de ingrijire si sa se calculeaze doza primita de catre organele critice. A scazut incidenta efectelor acute si tardive, alegandu-se sa se faca „fractiuni neconventionale" ale dozei de radiatii necesare, folosindu-se mici doze unice pe sesiune, sesiunile fiind repetate de mai multe ori pe zi, iar dozele totale fiind reduse. Radioterapeutul poate decide, de asemenea, sa suspende temporar tratamentul daca starea clinica a pacientului este afectata si/sau daca exista o deteriorare semnificativa a maduvei osoase.

TERAPIA RADIOMETABOLICA (MIBG TERAPIA)

In neuroblastom, radioterapia poate fi efectuata, de asemenea, in maniera diferita, adica „din interior" prin administrarea intravenoasa a unui izotop radioactiv, Iod-131 (131I), conjugat cu un vehicul „selectiv" (guanidina). Noi folosim aceasta metoda datorita „simpatiei" celulelor canceroase pentru guanidina, ce permite administrarea de radioterapie intr-un mod mai tintit. MIBG (metaiodobenzilguanidina) terapeutica necesita o atentie deosebita in pregatirea cu iodul oral si se realizeaza in camere speciale din departamentul de medicina nucleara, deoarece, pentru cateva zile dupa administrare, pacientul va emite o cantitate mica de radiatii.In prezent, radioterapia metabolica cu 131I-MIBG are indicatie clara doar in reziduul postchirurgical (captant de MIBG).