Sindromul LeshNyhan

Sindromul Lesh NyhanIoana Micle, Ramona Giurescu

Definiie clinicSindromul Lesh Nyhan este o afeciune metabolic rar, transmis recesiv legat de X, caracterizat prin hiperuricemie cu hiperuricozurie, spasticitate, coreoatetoz, retard mental i automutilare compulsiv.Frecvena bolii1/380 000 nou nscui vii indiferent de ras.Aspecte genetice Gena este situat pe cromozomul Xq26-27. Au fost identificate mutaii diferite ale genei, de la alterri majore pn la mutaii punctiforme, distribuite n diverse puncte ale zonei codante. Bazele biochimice ale boliiBoala este legat de un deficit enzimatic. Defectul total al enzimei hipoxantin-guanin fosforibozil transferaz (HPRT) duce la acumulare de hipoxantin i guanin, ce sunt convertite n acid uric. Multiple mecanisme contribuie la supraproducia de acid uric.n ceea ce privete manifestrile neurologice, studii histopatologice, chimice, experimentale, nu au reuit s elucideze mecanismul. Se pare c exist o disfuncie n transmiterea dopaminergic de la nivelul ganglionilor bazali din creier.Semne clinicePacienii cu deficit total de HPRT sunt normali la natere. Unele dintre primele semne ce apar, sunt prezena de cristale portocalii n scutec, sau cristalurie cu obstrucia tractului urinar. Retardul psihomotor devine evident abia la vrsta de 3-6 luni, cnd apare o ntrziere n achiziii: susinerea capului, poziia n ezut i o hipertonie generalizat. Retardul psihomotor se asociaz cu o vitez de cretere incetinit n primii ani de via. Spasticitatea i micrile atetozice apar inaintea apariiei mersului. Automutilarea apare odat cu apariia dentiiei, sub form de mucare a limbii sau suptul degetelor.Hiperuricemia poate determina gut cu artrit, tofi gutoi, nefrolitiaz sau urolitiaz cu afecatre renal.Prezena i gravitatea semnelor neurologice sunt relevante pentru prognostic. Deficitul enzimatic parial, care poarta numele de sindrom Kelley-Seegmiller se caracterizeaz prin afectare neurologic, care poate fi diferit dar fr prezena automutilrii.Cele mai importante simptome neurologice sunt: deficit motor cu paralizia membrelor inferioare - cu necesitatea deplasrii n scaun cu rotile, afectarea organelor orofaringiene, astfel nct sunt ntmpinate dificulti n vorbire i deglutiie; coreoatetoza (micri involuntare, neregulate, lente, repetitive, predominant distale) bilateral si micri distonice, influenate de stress; retardul mintal i automutilarea compulsiv. Pacientul simte durerea si se simte uurat n momentul n care este protejat de el insui. De regul automutilarea apare ntre 2 i 16 ani i este declanat sau agravat de factori psihosociali: stress, adolescen, conflicte familiale.Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnosticDiagnosticul este susinut de urmtoarelor semne clinice i determinri biochimice, enzimatice, moleculare: Apare la biei - Transmitere recesiv legat de X. Tulburri de comportament /autism Retard mental Automutilare Hipertonie / spasticitate/ rigiditate Paraparez / tetraparez Artrit Anemie Hematurie Hiperuricemie Insuficien renal Sfat geneticFiind vorba despre un sindrom cu transmitere recesiv legat de X linkat, riscul nu privete dect bieii. 50% din bieii unei femei purttoare pot fi afectai iar 50% din fiicele unei purttoare vor fi la rndul lor purttoare, clinic sntoase dar mai trziu vor putea da natere la biei afectai. Clinic, purttoarele nu pot fi identificate, deoarece nu manifest semnele bolii. Nici dozarea enzimei HPRT nu permite recunoaterea purttoarelor printre femeile cu risc din familie. Doar biologia molecular permite depistarea purttoarelor, fie prin studiul direct al ADN, dac mutaia este cunoscut, fie prin metoda indirect.n 30% din cazuri este vorba de o mutaie de novo, aprut la biatul afectat. Mama nu este purttoare i nu va avea ali biei afectai. Diagnostic prenatalEste posibil, prin determinarea activitii enzimei HPRT (studiul se realizeaz pe viloziti coriale cultivate sau nu sau pe culturi de celule amniotice) dar i prin studiu molecular, metoda direct, dac gena este caracterizat n familie sau metoda indirect. Evoluie i prognosticCa urmare a unui control muscular defectuos, pacienii sunt adesea intuii n scaunul cu rotile, membrele lor sunt imobilizate pentru reducerea automutilrii i a coreoatetozei. Retardul mintal este dificil de evaluat dar IQ variaz ntre 40-80.Nefropatia i nefrolitiaza obstructiv pot complica evoluia bolii.

Posibiliti de tratament, ngrijire i urmrireAlopurinolul, un inhibitor xantin oxidazic reduce nivelele de acid uric din snge i din urin i previne astfel formarea cristaluriei acido-urice, nefrolitiazei, artritei gutoase i a tofilor (conglomerat uratic vizibil sub piele, mai ales la ureche, coate, picioare, mini). Rmne ns problema tratamentului neurologic. Necunoscndu-se exact mecanismul fiziopatologic se ncearc atenuarea unor manifestri prin terapie simptomatic (benzodiazepine) i prin diferite terapii comportamentale n vederea stoprii automutilrii.Desigur, sperana de viitor rmne terapia genic, cu meniunea c trebuie nceput nainte de natere sau imediat dup, nainte ca afectarea neuronal sau a terminaiilor dopaminergice sa fie produs.