Sindromul hemolitic uremic, colita hemoragica, boala hamburger sau infectia enterica cu Escherichia coli 0157:H7 consta in triada de: anemie hemolitica microangiopatica trombocitopenie insuficienta renala acuta. Evolutia clinica a sindromului hemolitic uremic variaza de la forme subclinice pina la cele amenintatoare de viata. Studiile arata subgrupuri distincte de sindrom si au identificat citeva etiologii pentru aceasta boala. Sindromul hemolitic uremic este clasificat ca: asociat cu diaree nondiareic. Distinctia este importanta deoarece cursul clinic si progresia difera pentru fiecare categorie. Transmiterea era ridicata intre persoanele care practica inotul, urmata de transmiterea de la persoana la persoana, contact animal, alimente si consumul de apa potabila. Centrele de ingrijire sunt locurile in care predomina transmiterea de la persoana la persoana. Desi carnea contaminata este cea mai comuna cale de transmitere alimentara, se intilneste si transmiterea prin varza, mere, suc de mere, salata, laptuca. Incidenta este in crestere in timpul verii si toamna timpurie. Epidemiile de diaree urmata de sindrom hemolitic uremic un fost raportate in institutii, scoli si centre de ingrijire. Variatia sezonala nu este observata in sindromul hemolitic uremic fara diaree. Sindromul hemolitic cu diaree prezinta ca tablou clinic diaree pe durata a citeva zile, cu varsaturi, urmata de debut brusc a simptomelor de iritabilitate si paloare. La peste 80% dintre pacienti diareea prezinta singe. Alte simptome includ neliniste, oligurie, edem, hematurie macroscopica. Sindromul hemolitic uremic fara diaree poate urma unei infectii respiratorii dar de obicei nu urmeaza unui prodrom. Anomaliile hematologice cuprind hemoliza, trombocitopenia, purpura si petesii. Pacientii prezinta modificari ale sistemiului nervos central incluzind letargie, iritabilitate, coma, ataxie, convulsii, hemipareza. Sistemul renal prezinta insuficienta renala acuta.Rata de mortalitate a scazut progresiv. Ameliorarea este atribuita controlului mai bun al hipertensiunii si insuficientei renale acute in timpul stadiului acut al bolii, cu folosirea dializei. Rata de mortalitate in tarile nedezvoltate ramine ridicata, pina la 72%. Pacientii cu sindrom hemolitic uremic ereditar au un prognostic negativ. Rata de mortalitate este peste 90% la pacientii cu boala autosomal dominanta si de 70% la pacientii cu forma autosomal recesiva. Terapia de succes incepe cu recunoasterea precoce a bolii si tratament suportiv. Controlul include managementul statusului volemic, a anomaliilor electrolitice, hipertensiunii si anemiei. Pentru insuficienta renala acuta se indica dializa. Tratarea anomaliilor hematologice necesita mentinerea hemoglobinei peste 7g/dl. Se indica transfuzii sanguine, de plachete, de plasma. Complicatiile sindromului hemolitic uremic cuprind: insuficienta renala, modificari comportamentale, retard mental, epilepsie, atrofie optica, deficit motor focal, diabet zaharat, insuficienta pancreatica exocrina, necroza intestinala, insuficienta cardiaca congestiva, deces. Prognosticul depinde de natura sindromului. In general pacientii cu sindrom si diaree au un prognostic mai bun fata de cei fara diaree. Sindromul hemolitic uremic cu diaree prezinta urmatorii factori de evolutie nefavorabila: hemoleucograma crescuta la diagnostic, anurie prelungita, prodrom prelungit, colita hemoragica severa cu gangrena colonica, afectare multisistemica severa, proteinurie persistenta. Studiile arata ca pacientii care se recupereaza complet au functie renala buna. Patogenie Sindromul hemolitic uremic cu diaree clasic este de obicei precedat de o colita cauzata de Escherichia coli producatoare de toxina Shiga. Inflamatia secundara a colonului faciliteaza absorbtia sistemica a toxinei Shiga si a lipopolizaharidului din tractul intestinal. Toxinele majore care determina sindrom hemolitic uremic, Shiga 1 si Shiga 2 sunt similare la structura cu toxina Shiga clasica. Aceste toxine se leaga la globotriaosylceramida, un receptor de pe suprafata celulelor endoteliale din intestin, rinichi si ocazional alte organe. Lezarea celulelor endoteliale din capilarele glomerulare elibereaza substante vasoactive si agregante. Celulele endoteliale se baloneaza iar fibrina se depoziteaza pe pereteii vaselor lezate. Balonarea si formarea de microtrombi in capilarele glomerulare produce coagulopatie glomerulara localizata. Filtratul glomerular se reduce si se dezvolta insuficienta renala. Eritrocitele sunt distruse si fragmentate pe masura ce traverseaza capilarele glomerulare colabate. Aceste fenemone conduc la anemia hemolitica microangiopatica caracteristica. Trombocitopenia se considera a fi rezulattul distrugerii plachetare combinate cu consumul crescut, sechestrarea in ficat si splina si agregarea intrarenala. In cazul sindromului hemolitic uremic produs de Streptococcus pneumoniae bacteria produce neuraminidaze care lezeaza celulele endoteliale.Sindromul hemolitic uremic are citeva forme genetice. Cazurile induse genetic nu sunt precedate de diaree, se manifesta cu o evolutie recurenta si sunt asociate cu un prognostic pe termen lung mai rezervat fata de mentinerea functiei renale normale. Clasificarea sindromului hemolitic uremic Sindromul hemolitic uremic asociat toxinei Shiga este forma clasica. Este o boala a copiilor sub 23 ani si frecvent prezinta diaree. O patrime dintre pacienti prezinta diaree. Insuficienta renala acuta apare la 5570% dintre pacienti dar acestia au un prognostic favorabil, iar peste 7085% dintre pacienti isi recupereaza functia renala. Sindromul hemolitic uremic nonasociat toxinei Shiga poate fi sporadic sau familial. Infectia poate apare ani la rind fara prodrom intestinal. Acesti pacienti au un prognostic negativ, peste 50% progreseaza la boala renala in stadiu final sau lezare cerebrala ireversibila. Peste 25% dintre pacienti decedeaza in faza acuta. Forma familiala este asociata cu anomalii genetice ale proteinelor complement. Cauze si factori de risc Sindromul hemolitic uremic apare predominant la copii dupa prodromul diareic. In epidemiile de vara boala este asociata cauzelor infectioase. Infectiile bacteriene: S. dysenteriae, E. coli, Slamonella typhi, Campylobacter jejuni Yersinia pseudotuberculosis, Neisseria mengitidis, S. pneumoniae Legionella pneumophila, Mycoplasma. Infectii cu rickettsii: Infectii fungice: Vaccinari: vaccin cu triplu antigten influenza vaccin tifoidparatifoid tip A si B vaccin poliomelitic. Cauze de forme secundare sau sporadice: sarcina si perioada puerperala, contraceptia orala, cancere agenti chimioterapeutici (mitomicinaC, cisplatin, bleomicin, gemcitabina)agenti imunoterapeutici (ciclosporina, tacrolimus, interferon) agenti antiplachetari (ticlopidine, clopidogrel) hipertensiunea maligna, boli vasculare colagenoase glomerulopatii primitive, transplant de rinichi, maduva osoasa. imunodeficienta. Familial: aceasta cauza numara 3% dintre sindroamele hemolitice uremice, fiind raportate ambele forme autosomal dominant si autosomal recesiv. Forma autosomal recesiva apare in copilarie iar pacientii au un prognostic negativ cu recurente frecvente si o rata a mortalitatii de 6070%. Forma autosomal dominanta apare la adulti care au un prognostic negativ cu incidenta deceselor de 50 90%. Idiopatic: nu sa descoperit nici o cauza la peste 50% dintre sindroamele sporadice non Shiga toxinice. Medicamentele sunt implicate in sindromul hemolitic uremic non toxina Shiga. Agentii anticancerosi includ mitomicina, cisplatinul, bleomicina si gemcitabina. Riscul de sindrom hemolitic uremic dupa terapia cu mitomicina este de 210% iar debutul poate fi tardiv la 1 an dupa ce pacientul incepe tratamentul. Prognosticul este negativ cu mortalitate de 75% la 4 luni. Agentii imunoterapici: ciclosporina, tacrolimus si interferonul. Agentii antiplachetari: ticlopidina si clopidogrel. Sindromul hemolitic uremic posttransplant este raportat cu o frecventa in crestere si poate fi de novo sau recurent. Este o consecinta a administrarii de inhibitori de calcineurina sau a rejectie umorale. Apare la 515% dintre transplantele renale la pacientii tratati cu ciclosporina si la 1% dintre cei tratati cu tacrolimus. Sindromul hemolitic uremic asociat cu sarcina se dezvolta ca o complicatie a preeclampsiei. Pacientele pot progresa la hemoliza, enzime hepatice crescute si sindrom Hellp. Sindromul postpartum apare la 3 luni dupa delivrenta. Prognosticul este negativ, cu 5060% mortalitate si disfunctie renala reziduala si hipertensiune la majoritatea pacientelor. Semne si simptome Sindromul hemolitic uremic cu diaree este observat la copii, mai ales cei de la 6 luni la 4 ani. Sindromul fara diaree este variabil ca virsta de prezentare. Factorii de risc pentru sindrom la copii includ: consumul de hamburgeri (se mai numeste boala hamburger datorita carnii infectate cu toxina Shiga) contact recent cu animale de la gradina zoologica vizitarea unor pacienti internati in spital sau centre de ingrijire.Copiii prezinta prodrom diareeic acut. Simptomele gastrointestinale apar tipic dupa 46 zile de la instalarea diareei si pot mima colita ulcerativa, infectii enterice sau apendicita. Diareea devine hemoragica in 70% din cazuri la 12 zile de la debut. Alte simptome includ neliniste, oligurie, edeme si hematurie macroscopica. La unii pacienti prodromul se amelioreaza pe masura ce incep simptomele hemolitice uremice. Tabloul clinic poate mima abdomenul acut. La pacientii infectati cu o tulpina de Escherichia coli producatoare de toxina Shiga sindromul apare la 515%. Riscul progresiei la sindrom hemolitic este crescut la persoanele foarte tinere sau foarte batrine, la cei care au fost tratati cu antikinetice sau antibiotice si la pacientii cu febra si leucocitoza. Sindromul hemolitic uremic fara diaree poate urma unei infectii respiratorii dar de obicei nu urmeaza unei afectiuni prodromale. Manifestari hematologice Hemoliza apare la toti pacientii cu sindrom hemolitic uremic. Poate progresa rapid determinid o scadere rapida a hematocritului. Numarul de plachete este sub 40.000/mm3. Totusi gradul de trombocitemie nu se coreleaza cu severitatea sindromului iar unii copii pot mentine functie renala relativ normala in ciuda anomaliilor hematologice severe. Multi pacienti au petesii, purpura. Hemoragia deschisa este mai putin frecventa. Manifestarile sistemului nervos central Pacientii prezinta debut brusc cu letargie si iritabilitate. Alte elemente includ ataxia, coma, convulsiile, edemul cerebral, hemipareza si alte semne neurologice focale. Modificarile nervoase centrale pot fi cauzate de ischemia cerebrala prin formare de trombi, efectele hipertensiunii, hiponatremie sau uremie. Sindromul hemolitic uremic fara diaree tinde sa fie asociat cu un numar mai mare de simptome neurologice decit cel cu diaree. Manifestarile renale Insuficienta renala acuta debuteaza de obicei cu hemoliza. Desi pacientii au diureza scazuta, scaunele apoase frecvente pot masca acest semn. Daca insuficienta renala acuta nu este recunoscuta si tratata se instaleaza hiponatremia, hiperkaliemia, acidoza severa, ascita, edemul periferic, pulmonar si hipertensiunea. Manifestarile gastrointestinale In sindromul cu diaree exista un prodrom de 312 zile cu diaree apoasa sau cu singe. Varsaturile si crampele abdominale dureroase sunt frecvente. Diareea se poate ameliora cind incep simptomele hemolitocouremice. Necroza intestinala este o complicatie amenintatoare de viata. Implicarea pancreatica usoara este frecventa dar poate deveni severa cu necroza, pseudochisti sau ambele, lasind pacientul cu diabet insulinodependent si disfunctie exocrina. Manifestarile infectioase sistemice Febra este prezenta la 520% din pacienti. Prezenta febrei, leucocitozei sau ambelor este un factor de prognostic al riscului dezvoltarii sindromului hemolitic uremic sever. Examenul fizic Se poate instala insuficienta cardiaca congestiva, presiunea sanguina este ridicata, copiii sunt palizi si cu stare de rau evidenta. Poate fi prezenta durerea abdominala, edemele periferice, petesii, purpura.Complicatiile cuprind: insuficienta renala acuta, alterari ale somnului sau comportamentului retard mental, epilepsie, deficit motor focal, atrofie optica cecitate corticala, incapacitatea de invatare diabet zaharat, insuficienta pancreatica exocrina necroza intestinala, insuficienta cardiaca congestiva. Evolutia bolii Mortalitatea si morbiditatea este distinct mai mare la copiii care dezvolta sindrom hemolitic uremic dupa boala respiratorie prodromala fara manifestari gastrointestinale fata de cei cu sindrom hemolitic uremic dupa un prodrom diareic. Copiii care prezinta semne neurologice in asociere cu sindromul hemolitic uremic decedeaza sau prezinta hipertensiune reziduala sau disfunctie renala cronica. Mortalitatea cea mai mare este corelata cu insuficienta renala. Sindromul hemolitic uremic este cauza principala de insuficienta renala cistigata la copii. Diferite grade de leziune renala permanenta apar la aproximativ o treime dintre toate cazurile de sindrom hemolitic uremic. Copiii care dezvolta sindrom dupa infectia cu Streptococcus pneumoniae sau Salmonella dysenteriae sunt predispusi la dezvoltarea de disfunctie renala severa si boala renala in stadiu final prin necroza renala cu glomeruloscleroza severa. Doar 45% dintre adultii cu sindrom hemolitic uremic asociat administrarii de tacrolimus se amelioreaza, in ciuda tratamentului cu variate combinatii de anticoagulante, antiplachetare si modificatori plasmatici. Rejectul de plasma apare la 25% dintre pacienti. Sindromul hemolitic uremic numara 7% din cazurile de hipertensiune la copiii sub 12 luni. Diagnostic Studii de laborator Studii hematologice: hemoleucograma cu evidentierea trombocitemiei, cresterea megacariocitelor, anemie si deviere la stinga a leucogramei testele de singe periferic arata eritrocite fragmentate reticulocitoza, nivelul de haptoglobina serica care leaga hemoglobina este scazut timp de protrombina si timpul de tromboplastina activata partial sunt normale degradarea fibrinei este crescuta, fibrinogenul este crescut. Teste chimice serice: nivelul de creatinina crescut, concentratia de bicarbonat scazuta concentratia de sodiu scazuta prin incarcare volumica concentratia de potasiu este crescuta prin hemoliza si insuficienta renalaconcentratia de fosfor crescuta, nivelul de acid uric crescut prin insuficienta renala, deshidratare si distrugere celulara nivelul de albumina si proteine scazute usor nivelul de bilirubina crescut, enzimele hepatice crescute dehidrogenaza lactica crescuta, trigliceridele crescute. Testele urinei: Testele scaunului: cultura este saraca dupa 7 zile de diaree, metoda standard folosita pentru a detecta si izola tulpinile de Escherichia coli 0157:H7 toxina Shiga poate fi detectata prin testare anticorpilor, studii genetice, ELISA. Studii imagistice Se efectueaza o radiografie toracica pentru a evalua edemul pulmonar si o electrocardiograma pentru hiperkaliemie. Testul histologic Sindromul hemolitic uremic tinteste rinichii. Analiza histologica arata balonarea celulelor endoteliale glomerulare. Acumularea de material similar fibrinei in spatiul subendotelial separa celulele endoteliale glomerulare de membrana de baza. Trombi pot fi observati in capilarele glomerulare si arteriole. Acestea pot progresa la necroza corticala acuta care implica glomerulii si tubii convoluti. Sectiunile tisulare intestinale arata microangiopatie cu lezare celulera endoteliala si tromboza, cu edem submucos si hemoragie. Microtrombi pot fi observati in alte organe inclusiv plamini, ovare, ficat, inima, galnde adrenale, creier, tiroida, pancreas, timus, noduli limfatici. Tratament Terapia are succes daca boala este cunoscuta timpuriu si se adopta masurile suportive adecvate. Managementul include controlul statusului volemic, anomaliile electrolitice, hipertensiunea si anemia. Terapia insuficientei renale acute Monitorizarea hidratarii este necesara frecvent. Aceasta include masuratori seriate ale greutatii corporale, aportului si diurezei, frecventei cardiace si a presiunii arteriale. Se va restrictiona fluidele la pierderile insensibile si diureza. Se va monitoriza electrolitii. Nu se administreaza potasiu pentru a inlocui pierderile de fluide decit daca copilul este hipokaliemic. Daca pacientul dezvolta supraincarcare fluidica se administreaza diuretice: furosemid. Aproximativ 50% dintre pacientii cu sindrom si diaree necesita o perioada de dializa. Se considera dializa timpurie daca pacientul dezvolta supraincarcare fluidica severa, hiperkaliemie severa, acidoza severa, hiponatriemie sau oligurie neresponsiva la diuretice. Tehnicile de dializa folosite pot fi peritoneala, hemodializa sau hemodiafiltrarea arteriovenoasa continua. La majoritatea pacientilor hemodializa nu are avantaje asupra dializei peritoneale. Dializa peritoneala este mai bine tolerata de copiii mici. Terapia anomaliilor hematologice Se mentine hemoglobina peste 7 g/dL. Acest criteriu poate fi necesar de aplicat mai sever in timpul fazei acute a bolii cind hematocritul scade rapid iar supraincarcarea de fluid extracelulara poate compromite functia pulmonara. Mai tardiv in evolutie transfuzia poate fi exclusa daca copilul este stabil hemodinamic in ciuda anemiei. Transfuzia de eritrocite poate fi administrata la anemia simptomatica (tahicardie, modificari aortostatice ale presiunii si frecventei cardiace, insuficienta cardiaca congestiva) sau daca hematocritul scade rapid. Desi transfuzia de plachete in anumite situatii este controversata este recomandata pentru hemoragia simptomatica. Administrarea de plasma este benefica la pacientii cu sindrom hemolitic uremic fara diaree si sindrom recurent sau prelungit. Se evita administrarea in sindromul pneumococic sau neuraminidazic deoarece plasma contine anticorpi anti antigen T. prezenta acestor anticorpi agraveaza sindromul. Terapia hipertensiunii O gama larga de antihipertensive sunt disponibile pentru tratament si trebuie individualizate in functie de pacient. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensiunei trebuie utilizati cu precautie la persoanele cu rata de filtrare glomerulara scazuta sau hiperkaliemie. Alte terapii folosite Corticosteroizii, infuziile de plasma, plasmafereza, vitamina E, furosemidul si captoprilul nu afecteaza prognosticul sindromului hemolitic uremic totusi antihipertensivele si diureticele pot fi de ajutor in controlul hipertensiunii si a supraincarcarii de volum. Daca pacientul dezvolta convulsii se administreaza anticonvulsivante. Administrarea de imunoglobulina G intravenoasa arata recuperare mai rapida la unii pacienti cu trombocitemie si oligurie, cu reducerea sechelelor sistemului nervos central. Imunoglobulina G intravenoasa nu sa aratat eficienta in tratamentul sindromului hemolitic uremic familial. Administrarea de antibiotice pentru sindromul hemolitic uremic cu diaree ramine controversata. Citeva studii arata ca antibioticele pot agrava evolutia, totusi aceste trialuri nu au fost randomizate. Transplantul renal Aceasta procedura nu este o optiune pentru sindromul non toxina Shiga datorita ratei de recurenta de 50% si 90% rata de esec a transplantului cu reject. Este totusi o procedura sigura si eficienta pentru copiii care progreseaza la boala renala in stadiu final si sindrom prin toxina Shiga. Rata de recurenta este de 010%. Prognostic Sindromul hemolitic uremic prin toxina Shiga. Prezinta insuficienta renala acuta la 5570% dintre pacienti, dar 85% isi recupereaza functia renala cu terapie suportiva. Aproximativ 1520% dintre copii dezvolta hipertensiune la 35 ani dupa debutul bolii. Rata de recurenta la transplantul renal cu allogrefa este sub 10%. Sindromul hemolitic uremic non toxina Shiga. Pacientii au un prognostic negativ iar peste 5060% progreseaza la boala renala in stadiu final sau dezvolta leziuni cerebrale ireversibile. Peste 25% decedeaza in faza acuta a bolii. Rata de recurenta la pacientii care sufera transplant renal este de 50%, cu pierderea grefei la 90%. Factorii de predictie negativa cuprind: sindrom hemolitic uremic non toxina Shiga, oligurie sau anurie prelungita hipertensiune severa, implicarea arterelor de dimensiuni medii severitatea simptomelor sistemului nervos central consumul persistent al factorilor de coagulare implicare glomerulara extinsa, virsta peste 5 ani.