SIISTEMUL FOSFATIIDIIDIIL-IINOZIITIIDIIC CUPLAT CU IIONIIII DE Ca2+ ŞII CALEA EFECTOARE A FOSFOLIIPAZEII C (PLC) Sistemul fosfatidil-inozitidic este un sistem mesager secund care se interpune între semnalul biologic (stimularea receptorilor specifici) şi mecanismele calcice implicate în răspunsul efector celular. Acest sistem de semnalizare este implicat în procese biologice celulare foarte importante care se caracterizează prin reacţii celulare de lungă durată: contracţia musculaturii netede vasculare (prin stimularea receptorilor 1- adrenergici); contracţia musculaturii netede bronşice, a tubului digestiv şi a vezicii urinare (prin stimularea receptorilor M1 şi M3-colinergici); hipersecreţia glandelor exocrine (prin stimularea receptorilor M1 şi M3- colinergici); stimularea muşchilor netezi vasculari şi inducerea agregării plachetare (prin stimularea receptorilor 5-HT2-serotoninergici); secreţia de aldosteron (prin stimularea receptorilor angiotensinici); secreţia de insulină (prin creşterea glicemiei).

Inozitol-trifosfatul (IP3) şi diacilglicerolul (DAG) sunt mesageri secunzi care rezultă în urma hidrolizei fosfatidilinozitol difosfatului (PIP2) sub acţiunea enzimei membranare fosfolipaza C (fosfoinozitidaza) (figura alăturată). În continuare vom prezenta mecanismul contractil la nivelul fibrei musculare netede care are ca efector sistemul fosfatidil-inozitidic cuplat cu ionii de Ca2+. Contracţia este iniţiată prin legarea agoniştilor la receptorii membranari specifici cuplaţi cu proteina Gq: noradrenalina pe receptorii 1-postsinaptici de la nivelul musculaturii netede vasculare, acetilcolina pe receptorii muscarinici M1 sau M3 de la nivelul musculaturiii netede bronşice, digestive sau urinare. CHC H 2C H 2 O OO CO CH2 CH3 n CO CH2 CH3 n P O O O O HO HO HOPO OO O PO O O H H HHH 1 4 5 CHC H 2C H 2 O OOH CO CH2 CH3 n CO CH2 CH3 n 1 4 5 P O O O O HO HO HOPO OO O PO O O O H H HHH fosfatidilinozitol- 4,5-difosfat (PIP2) fosfolipaza C (fosfatidilinozitidaza) diacilglicerol (DAG) inozitol-1,4,5-trifosfat (IP3) - Hidroliza fosfatidilinozitol-difosfatului sub acţiunea fosfolipazei C cu formarea diacilglicerolului (DAG) şi a inozitoltrifosfatului (IP3) Stimulul iniţial (determinat de legarea unui agonist la situsul specific de pe receptorul membranar) determină, prin intermediul unei proteine Gq, activarea fosfolipazei C, care

Farmacologie [Y ear] 76

produce hidroliza fosfatidilinozitol-difosfatului, care este localizat pe faţa internă a membranei plasmatice. Produşii de hidroliză sunt doi mesageri secunzi: diacilglicerolul (DAG) şi inozitoltrifosfatul (IP3). Inozitol-trifosfatul (IP3) are rolul de a mobiliza calciul sechestrat în depozitele intracelulare (reticulul endoplasmatic), crescând astfel concentraţia ionului de Ca2+ intracelular. Ca urmare a creşterii concentraţiei sale, ionul Ca2+ se leagă de calmodulină (CM), iar complexul Ca-CM activează enzima "myosin light chain kinase MLCK" care fosforilează lanţul uşor al miozinei. Totodată complexul Ca-CM este responsabil de activarea unei alte enzime - proteinkinaza calmodulin dependentă - care fosforilează o proteină reglatoare - caldesmonul; acesta în forma sa fosforilată se disociază de actină de care era legat, eliberând-o şi făcând-o capabilă să interacţioneze cu lanţul uşor al miozinei, iniţiind contracţia musculară (contracţia fazică). Pmiozinã miozinã contractie fazicã + myosin light chain kinase - MLCK protein-kinaza CM-dependentã IP3 calmodulinã Ca2+-calmodulinã [actinã - caldesmon] actinã caldesmon + + + +[Ca2+]i P – Mecanismele efectoare celulare declanşate de eliberarea Ca2+ din depozitele intracelulare de către IP3

Inozitol-trifosfatul produce extruzia calciului sechestrat acţionând la nivelul unor receptori specifici de tip canal ionic situaţi la nivelul membranei reticulului sarcoplasmic. Diacilglicerolul (DAG) are rolul de a activa protein-kinaza C, care prin fosforilări proteice succesive determină menţinerea răspunsului contractil în timp. Ulterior diacilglicerolul (DAG) şi inozitoltrifosfatul (IP3) sunt reciclaţi prin reacţii enzimatice: DAG este fosforilat de o kinază cu formarea unui acid fosfatidic, iar IP3 este supus unui lanţ de desfosforilări succesive. Farmacologie 77