Radioizotopii naturali i artificiali Radioizotopii sunt rezultatul unor reac ii nucleare, interac iuni dintre o particul proiectil (neutron, proton, deuteron, particul alfa, foton) cu un nucleu atomic. Probabilitatea de interac iune dintre un nucleu i particula bombardant reprezint sec iunea eficace a reac iei. Cele mai cunoscute reac ii cu neutroni sunt cele n care elementul int este iradiat cu neutroni termali de tip (n, ) i n care se ob ine radioizotopul aceluia i element. O serie de radioizotopi pot fi ob inu i prin iradiere cu neutroni ntr-un reactor nuclear sau cu particule nc rcate la un ciclotron, acesta fiind mult mai profitabil din punct de vedere tehnologic.

Tehnici de producere a radioizotopilor cu aplica ii medicale prin iradiere cu neutroni 1. Studiul producerii de izotopi i caracterizarea lor prin activarea cu neutroni Unii radioizotopi cu aplica ii medicale pot fi produ i prin diferite reac ii nucleare, ce pot avea loc n reactoare nucleare sau n acceleratoare de particule. Metoda de producere a radionuclizilor prin activare cu neutroni const n bombardarea unor elemente cu neutroni la diferite energii , ob inu i cu surse izotopice de neutroni de tip ( ,n). Folosind surse izotopice cu neutroni, se pot produce unii radionuclizi importan i pentru medicina nuclear cu aplica ii n laboratoarele clinice, precum: 116mIn, 198 Au, 56Mn, 64Cu, prezenta i n Tabelul 1. 2. Studiul producerii de izotopi i caracterizarea lor prin iradierea cu particule nc rcate la ciclotron Radionuclizii sunt adesea folosi i ca radiotrasori pentru a urm ri procese n diferite sisteme, precum radiotrasorii aplica i pentru diagnostic n medicin , chimia clinic , biologia molecular , diferite probleme care apar n industrie i cercetare. Radionuclizii s raci n neutroni, produ i prin iradiere cu particule nc rcate la ciclotron, ofer un avantaj special deoarece ace tia sunt No Carrier Added (NCA) i au o activitate mare, ceea ce ii face potrivi i pentru fabricarea unor produse radiofarmaceutice .

Tabel 1. Radioizotopi ce prezint Radionucl id 32 P89

aplica ii medicale, frecvent utiliza i Emax (MeV) Producere

T1/2

1.7 F50.5 zile 2.7 zile

Sr Y

1.5 F2.3 F-

90

P(n, K) S(n, p) 89 Y(n, p) 88 Sr(n, K) 90 Zr(n, p) 89 Y(n, K) 235 U(n, f) FP 90Sr 90Y generator32 102

31

103

Pd

17.0 zile electroniAuger,

Pd(n, K)

raze X

125 131

I I Cs Sm Re

60.0 zile 8.0 zile 30.97 ani 1.9 zile 17.0 ore

Electroni Auger 0.6 F0.5 F0.8 F1.1 F-

Rh(p, n) Rh(d, 2n) 104 Pd(K,n) 124 Xe(n,K)125Xe 125I generator 130 Te(n,K) 131Te131I 235 U(n, f) FP103 235

103

137 153 186

U(n, f) FP

188

Re

17.0 ore

2.0 F-

192

Ir

73.8 zile

0.7 F-

Sm(n,K) Re(n,K) 186 W(p, n), 186W(d, 2n) 186 W(n,K) 187 W(n, K)188W 188 Re generator 187 Re(n,K) 191 Ir(n,K) 192 Os(p, n)192Ir 192 Os(d, 2n)192Ir185

152

Radioizotopi mai pu in-frecvent utiliza i dar cu poten ial interesant pentru care s-au demonstrat aplica iile medicale Radionuclid 64 Cu T1/2 12.7 ore Emax(MeV) Producere

0.6F 0.7F+

-

67

Cu

2.6 zile

0.6F-

67

Ga

3.2 zile 14.74 h 35.4 ore 2.8 zile 2.8 zile

Electroni Auger F+ F Electroni Auger Electroni Auger 2.1F+

86

Y 105 Rh111

In In

114m

124

I

4.2 zile

149 166

Pm Ho

2.12 zile 26.8 ore

F1.9F-

169

Yb Lu At Bi Ac

32.0 zile 6.7 zile 7.2 h 45.6 min 10.0 zile

Electroni Auger 0.5F5.9 E 8.4 E 5.8 E

177

211 213 225

Cu(n, K) Ni(p, n) 64 Ni(d, 2n) 64 Zn(n, p) 64 Zn(d, x) 67 Zn(n, p) 68 Zn(p, 2p) 70 Zn(p, E) 68 Zn(p,2n) 67 Zn(p,n) 86 Sr(p, n) 104 Ru(n,K)105Ru 105Rh 111 Cd (p, n) 111 Cd(p, 2n) 114 Cd (p, n) 114 Cd(d, 2n) 116 Cd(p, 3n) 124 Te(p, n) 124 Te(d, 2n) 125 Te(p, 2n) 148 Nd(n, K)149Nd 149Pm 165 Ho(n, K) 164 Dy(n, K) 165Dy(n, K) 166 Dy 166Ho 168 Yb(n, K) 169 Tm(p, n) 176 Lu(n, K) 176 Yb(n, K)177Yb 177Lu 209 Bi(E, 2n) Dezintegrarea 225Ac 226 Ra(p, 2n) Dezintegrarea 233 U 229Th64

63

Radionuclizi terapeuticiTerapia cu radia ii a c tigat un loc important n medicin . Este cel mai des efectuat utiliznd fascicule de electroni externe, raze X, raze , surse radioactive (de ex. din energie mare de raze de electroni60

Co),

din acceleratori sau hadroni (neutroni, protoni, ionii, etc.). Utilizarea de terapia cu radia ii externe, unii radioizotopi sunt utiliza i

i fotoni constituie practic terapeutice conven ionale, iar datele necesare sunt

bine documentate. n plus fa

intern pentru a realiza efectul terapeutic. Acest lucru ar putea implica introducerea unui radioizotopi ntr-o anumit parte a corpului (de exemplu, articula iilor, organe, tumori, etc.) fie mecanic, fie pe cale biochimic . Introducerea mecanic are loc prin injectarea de conglomerate sau coloizi (de exemplu, n articula ii) sau ca solide sub form de semin e sau stenturi. Aceast form de terapie este adesea denumit brachytherapy iar tilizarea pe cale biochimic pentru livrarea unui radioizotop terapeutic la un anumit organ este numit i non-invaziv . Absorb ia i men inerea n tumori poate fi evaluat cu un de radia ii ionizante, endoradiotherapy. Acest tip de radioterapie este o modalitate unic de tratament a cancerului. Este sistemic studiu de depistare nainte de administrarea unei doze terapeutice. Pe de alt parte, exist , de asemenea, mai multe probleme asociate, cum ar fi gama exact stabilitatea radioterapeutic in vivo, posibilitatea unor modific ri chimice imuno, etc. Criteriile pentru alegerea de un radionuclid terapeutic Cel mai important criteriu n alegerea unui radionuclid de uz endoterapeutic sunt caracteristicile dezintegr rii i propriet ile biochimice adecvate. n ceea ce prive te i 7 zile. monoenergetic cu o energie suficient de propriet ile dezintegr rii, de dorit este ca aceasta sa aib loc ntre 6 ore Radionuclidul trebuie s aib o radia ie absorbit de c tre organul

mare pentru a fi u or detectat dar n acela i timp suficient de sc zut pentru ca doza int s fie ct mai mic . i nu trebuie sa produc reac ii int ; trebuie s ile biochimice, situa ia este Radionuclidul fiic trebuie s aib forme chimice stabile care s i permit s fie separat u or de radionuclidul p rinte; nu trebuie s fie toxic aib via adverse; trebuie s prezinte o afinitate selectiv de localizare pe o anumit scurt sau s fie stabil. n ceea ce prive te propriet

similar cu cea pentru diagnosticul radiofarmaceutic. Cu toate acestea, pentru stabilitatea terapeuticelor se cere o perioad mult mai lung dect pentru diagnosticul farmaceutic: - concentra ie bun i selectiv i prelungirea reten iei radioterapeuticelor n tumori - absorb ia minim n esutul normal.

Dezintegrarea radioactiv Timpul de njum t ire al unui radioizotop este important. Cu toate acestea, n este timpul de njum t ire biologic, care determin ire este, n general, bine endoradioterapie de mare importan

p strarea radioterapeuticelor n organ. Perioada fizic de njum t

cunoscut ; semi-via a biologic trebuie s se stabileasc pentru fiecare sistem individual prin intermediul experimentelor. Intervalele de diferite tipuri de radia ii corpusculare emise n esut sunt prezentate n figura1.

Figura 1: Corela ia ntre tipul de energie i de radia ii corpusculare esut

i intervalul n

Electronii Auger au o gam de aproximativ 10 m

i pot avea efect terapeutic numai i pot avea deja un efect tori unui i mai mult, n func ie de i

dac ating nucleul celulei (ex: prin aducerea atomului cu surse radioactive pentru ADN). Particulele , pe de alt parte, au o gam de aproximativ 100 m ligand receptor). Particulele au zone de aproximativ 1 mm terapeutic n cazul n care ajung n membrana celular (ex: prin montarea de -emi

energiile lor. Acestea pot duce la efect terapeutic, chiar dac ajung la mediul celulei. Evident, efectul terapeutic realizat cu electroni Auger i particule solicit implic o abordare foarte subtil bune competen e n biochimie, radiofarmacologie, producere i aplica ii n i coduri

radioterapeutic . n cazul particulelor , aplica iile terapeutice au fost mai simple, de i nu foarte specifice. Metodele de calcul pentru doza intern au primit aten ie deosebit de calculator bine-cunoscute ca MIRD, sunt acum disponibile. n ceea ce prive te radionuclizii de diagnosticare, calculele sunt efectuate s p streze doza de radia ie ct mai sc zut posibil. n cazul radionuclizilor terapeutici, pe de alt parte, doza trebuie s fie suficient de mare pentru a realiza efectul terapeutic. n endoradioterapie, datele dezintegr rii radioactive joac astfel un rol foarte important. n special, o cunoa tere a energiei i intensit ii radia iei ionizante este crucial . Efectul de energie redus dar electroni de intensitate mare, nu este neglijabil. Pentru radioizotopii

terapeutici utiliza i pe scar larg , prin urmare, toate sursele secundare de electroni trebuie lua i n considerare. Precizia n dozimetrie depinde de precizia dezintegr rii disponibile datele biochimice. n general, baza de date de dezintegrare disponibil este extins . Pe de alt parte, spectrele de electroni Auger, adesea nu sunt exact cunoscute. i

Date de producere Criteriile pentru producerea radioizotopilor terapeutici, n general, sunt identice cu cele pentru diagnosticarea radioizotopilor, puritatea radionuclidic , puritatea radiochimic i electronii Auger statici sunt tratate mai jos separat. a) emi tori Num rul de emi tori cu relevan terapeutic este relativ mare. Radionuclizii131

i

radioactivitatea specific . Cele trei tipuri de radionuclizi terapeutici: emi tori, -emi tori

frecvent utiliza i sunt enumera i n tabelul 1. n fiecare caz sunt prezentate datele principale de producere. Pn n prezent, cel mai utilizat a fost evaluat activitatea terapeutic a131

I (experimental, anchetatorii au

I ca anticorp monoclonal la mici roz toare purt toare de acest radiofarmaceutic, atunci cnd este localizat n i-au g sit

tumori. Aceste studii au ar tat c131

concentra ii mari n tumorile solide, este un terapeutic destul de eficace, chiar i atunci cnd I nu este chiar uniform), dar n ultimii ani mul i al i izotopi (tabelul 1) Pe lang emi torii frecvent utiliza i sunt i emi torii + care aplica ii mbun t ite. i-au g sit aplica ii terapeutice izolate. Cteva exemple de emi torii sunt: 47Ca (T1/2 = 4.5 zile), 47Sc (T1/2 = 3.4 zile), 77 As (T1/2 = 1.6 zile), 105Rh (T1/2 = 1.5 zile), 159Gd (T1/2 = 18,5 ore), 161Tb (T1/2 = 6,9 zile), 165Dy (T1/2 = 2.4 ore), 7.5 ore), Cererile199 48 166

Dy (T1/2 = 3.4 zile),52

169

Er (T1/2 = 9.4 zile), 171Er (T1/2 = torii + utiliza i ocazional n

Au (T1/2 = 3.1 zile) etc. Unii dintre emi

endoradioterapie sunt: V (T1/2 = 16,9 zile), Mn (T1/2 = 5.6 zile), 124I (T1/2 = 4.2 zile) etc.124

I n terapie, sunt n cre tere. tori sunt produ i ntr-un reactor nuclear i sunt necesare i67

Cei mai mul i dintre -emi

date privind captura neutronilor, captura de neutroni secven ial , procesele (n, z) randamentele de fisiune. Unii radionuclizi speciali cum ar fi Cu i186

Re sunt produ i

utiliznd att un reactor ct i un accelerator. ntr-un reactor nuclear procesul (n, ) este frecvent utilizat n scopuri productive. Func ia de excita ie de tipuli reac iei (n, ) este prezentat n figura 2.

Figura 2. Func ia de excita ie a reac iei

152

Sm (n, ) 153Sm. Datele au fost normalizate relativ

la m sur tori foarte precise la 0,025 eV i la 30 keV

Interes major prezint regiunea de consum redus de energie. Radioactivitatea specific realizat este destul de sc zut . n general, aceasta este limitat de sec iunea transversal a reac iei (n, ), abunden a izotopic a izotopului int i fluxul neutronului n reactor. Ocazional, este c utat o cale alternativ de produc ie. Acest lucru poate implica utilizarea unei reac ii (n, p) n cmpul unui neutron rapid sau utilizarea unui ciclotron. ncerc rile din ultimii ani au fost n curs de desf urare pentru a utiliza ciclotronii mici i mijlocii pentru a produce unii radionuclizi terapeutici emi tori cunoscu i printr-o metod alternativ , precum i s dezvolte al i radionuclizi cu poten ial de interes terapeutic. Dou exemple importante sunt67

Cu i

186

Re.

67

Cu este aproape un radionuclid terapeutic

ideal. Acesta este produs prin intermediul unei reac ii (n, p) ntr-un reactor nuclear, prin intermediul spala iei de RbBr sau prin intermediul reac iei 68Zn (p, 2 p) la un accelerator de mare energie . Radionuclidul186

Re este produs, n general, prin intermediul reac iei 185Re (n,

). Din moment ce formeaz compu i de coordonare foarte stabili (similar cu tecne iu), are un mare poten ial terapeutic. Limitarea principal este radioactivitatea sa specific .

Figura 3: Producerea de 186Re prin intermediul reac iei (d, 2n). b) -emi211

tori tori frecvent utiliza i sunt enumera i n tabelul 1.

Radionuclizii -emi cunoscute.225

At este important i este produs prin intermediul reac ii ( , 2n) iar datele sunt bine Ac este un radioizotop promi tor, att n sine, ct i ca un generator pentru 213Bi. Se226

ob ine ca un produs de dezintegrare din 229Th, care apare n de eurilor nucleare. Un traseu de produc ie interesant este reac ia m surat Ra (p, 2n)225

Ac. Sec iunea sa pn n prezent nu a fost tori utili sunt 149Tb (T1/2

i constituie o sarcin foarte dificil . Ctiva al i -emi

= 4.1 ore), 212Bi (T1/2 = 1.0 ore), 223Ra (T1/2 = 11,4 zile), 224Ra (T1/2 = 3.7 zile) etc. Utilizarea de radionuclizi -emi De exemplu, Bloomer supravie uirea -emi emi tori n endoradioterapie a fost examinat aproape pentru a prelungi mereu de la descoperirea radioactivit ii. n ultimii ani ea a c tigat un impuls mai mare. i echipa sa au raportat doza necesar oarecilor cnd ace tia poart o tumor ovarian intraperitoneal prin tratarea239

cu un coloid: 211 At-telur administrat direct n cavitatea peritoneal . ntruct aceste particulele toare ale radiocoloidului toare ( P,32 165

Pu sunt curative f r morbiditate grav , particulele i

y-,

90

Y) sunt mult mai pu in eficace. ntr-un alt set de studii in vivo, a225

examinarea terapeutic

Ac-etichetat interanalizator al anticorpilor, McDevitt

colaboratorii s i au demonstrat eficacitatea terapeutic a Totu i, trebuie subliniat c aplicarea -emi testelor. De exemplu, n timp ce se lucreaz cu condi iilor de iradiere. Energia particulelor -emi torul210 211

213

Bi-etichetat ca interanalizator al ii

anticorpilor la oarecii ce au cancer de prostat sau limfoame difuzate. torilor cere controale stricte a calit209

At, este obligatoriu un control foarte atent al pentru a induce reac ia Bi ( , 2n) este

p strat la 28.0 MeV, altfel ar ap rea reac ia 209 Bi ( , 3n) 210 At. Produsul de degradare duce la Po (T1/2 = 138.4 zile) i ar provoca o doz de radia ie suplimentar i a datelor de produc ie va cre te. excesiv . Cmpul de radioterapie cu -particule se a teapt spre a se dezvolta n continuare. n consecin , necesitatea att a dezintegr rii exacte ct

c) raze X i snack electron emitters Unele dintre razele X i electronii Auger care enumerate n tabelul 1. Evident, att reactoarele ct i-au g sit utiliz ri terapeutice sunt i ciclotronii sunt utiliza i n scopuri

productive. Cu toate acestea, ciclotronii par s aib un poten ial mai mare deoarece att razele X ct i electronii Auger sunt n general neutron deficite. Radioizotopii67

Ga i

111

In sunt cunoscu i mai mult ca radionuclizi de diagnosticare i electroni Auger care

deoarece ei emit raze

adecvate. Cu toate acestea, poten ialul lor ca

emit radionuclizi terapeutici este din ce n ce mai realizat. De interes deosebit este 125I, deoarece este un Auger electron emi tor aproape pur i convenabil ata at la o molecul de ADN. Radionuclidul 103Pd a c tigat o mare importan n ultimii ani.140

Nd (T1/2 = 3.4 zile), radionuclid recent studiat, este un Auger electron emi195m

tor pur

peste limite. n mod similar radionuclizii sunt promi tori electroni auger statici.

Pt (T1/2 = 4.0 zile) i

193m

Pt (T1/2 = 4.3 zile)

Radionuclidul 117mSn (T1/2 = 13,6 zile) este interesant, deoarece conversia electronilor, n loc de raze X i electroni Auger, este eficient n terapii paliative. Evident, toate datele legate de conversia emisiei de electroni ar fi necesare pentru calcularea dozei. Radionuclidul este produs prin intermediul procesului (n, n ).

Aplica ii ale radioizotopilor Radiofarmaceuticele marcate cu radionuclizi sunt adesea folosite pentru diagnostic i terapie n medicina nuclear . Cancerul a fost una dintre preocup rile sociale majore din ultimele zece decenii n privin a s n t ii, de i s-au realizat multiple repere pentru diagnostic i tratament. Utilizarea

unor aplica ii ale medicinei nucleare n oncologie este de o importan evolu iei rapide a terapiei sau a modalit ilor de diagnostic.

deosebit datorit

Investigarea tumorilor cu ajutorul produselor radiofarmaceutice este n prezent unul dintre cmpurile cu poten ial de interes pentru cercet tori n scintigrafie i/sau tratament. Radiofarmaceuticele sunt forme de dozaj ce con in dou componente, un transportator i urme de un radionuclid cu un tip (sau tipuri) de radia ii definite. Prin urmare, eficacitatea unui produs radiofarmaceutic este determinat de aceste dou componente. Radionuclidul este important pentru detectare i pentru eliberarea unei doze de radia ie, iar produsul radiofarmaceutic dicteaz biodistribu ia i localizarea in vivo n corpul uman. Radionuclizii folosi i la radioterapie pot fi localiza i la nivelul structurii intei, precum cei utiliza i pentru diagnostic, fiind ata a i la compusul chimic sau biologic. Ideal, produsul radiofarmaceutic ar trebui s transmit izotopul radioactiv cantitativ la esutul tumorii, f r ca nici o radia ie s ajung la esuturile normale. n acest context, i microtransportorilor, care i calitatea diagnosticului.n progresele recente n domeniul nanotehnologiei farmaceutice au fost exploatate eficient n dezvoltare abord rii promi toare bazate pe design noilor nano func ioneaz pentru a mbun t i rezultatul radioterapiei

radioterapia tumorilor, efectul terapeutic este datorat absorb iei tumorale de radia ia alpha ( ) sau energiei de radia ii beta ( ) emise de radionuclid. n diagnostic, radiofarmaceuticele sunt administrate pacientului, iar radia ia emis n interiorul corpului urmeaz s fie m surat mai apoi folosind o camer gama pentru detec ia radia iilor (scintigrafie nuclear ). n terapie, radiofarmaceuticele sunt administrate pentru tratamentul unor boli i trebuie s con in doar emi tori uman . Cele mai recente tehnici de diagnostic sunt PET (tomografia cu emisie de pozitroni) i SPECT (tomografia computerizat cu emisie de fotoni), n care se folosesc radionuclizi emi tori produ i la un ciclotron, care pot furniza informa ii despre metabolism, transmisii neuronale i circula ia sngelui n corp (Fig.4). cu o energie de 0.5-1 MeV i s aib un timp de via relativ scurt de circa 4 pn la 10 zile i de asemenea, nu trebuie s prezinte nici o toxicitate pentru esutul

Figura 4: Exemple de imagini PET i SPECT folosind radionuclizi

Concluzie Pn n prezent se cunosc aproximativ 100 radionuclizi ce sunt utiliza i n centre medicale i biologice, dintre care circa 30 sunt adesea folosi i n terapie i diagnostic. Este bine cunoscut faptul c economic al unei aplica iile radiofarmaceuticelor reflect gradul de dezvoltare de cel din ri i c exist o puternic leg tur ntre industrializare i consumul de

radiofarmaceutice. n Statele Unite acest consum a devenit aproape dublu fa Marea Britanie i de 4 ori mai mare dect cel din Fran a n 1963.