Scoala Postliceala "Dimitrie Cantemir"

MEDICINA BAZATĂ PE DOVEZI

PASCAN LIVIUAMG II A

Octombrie 2015

Medicina bazata pe dovezi este folosirea raţională şi judicioasă a celor mai bune dovezi actuale din cercetarea clinica în ingrijirea fiecarui pacient. Termenii cheie sunt aici "raţională", care înseamnă că aceste cunoştinţe vor fi aplicate acelor pacienţi pentru care ele sunt relevante, şi "judicioasă", care implică utilizarea priceperii clinice a fiecăruia dintre noi, pricepere care cântăreşte riscurile şi beneficiile fiecărui test diagnostic sau tratament alternativ, luînd în considerare particularităţile pacientului (alţi factori de risc şi condiţii morbide concomitente, ori pur şi simplu preferinţe). În sfârşit, "cele mai bune dovezi" din cercetarea clinică vrea să spună că, din multitudinea de studii ale căror rezultate uneori se contrazic, practicianul poate să aleagă, prin evaluarea critică, pe acelea de o calitate metodologică bună.Există o legătură importantă între cercetarea clinică şi cea fundamentală; cercetarea de laborator a pus fundamentul cunoştinţelor noastre despre patologie şi pe ea se bazează cele mai multe proceduri diagnostice şi intervenţii terapeutice.MBD se concentrează asupra studiilor clinice deoarece numai acestea ne pot spune, în final, dacă ipotezele născute pe baze fizio(pato)logice se confirmă la pacientul în sine, dacă interacţiunile de la nivel molecular duc într-adevăr la prelungirea vieţii sau măcar la îmbunătăţirea calităţii acesteia. Deciziile clinice rezultă din intersecţia celor trei componente: priceperea clinică, dovezile ştiinţifice şi preferinţele pacientului.De notat că uneori experienţa clinică şi preferinţele pacientului pot prevala asupra dovezilor rezultate din cercetarea clinică

Necesitatea MBD vine din conştientizarea mai multor elemente: avem nevoie zilnic de informaţie privind diagnosticul, prognosticul, tratamentul si preventia .

Iată şi paşii pe care trebuie să-i facem de fiecare dată când căutam răspunsul la o întrebare (D.Sackett):1. convertirea nevoii de informaţie în întrebări (formularea problemei)2. căutarea, cu maximă eficienţă a celor mai bune dovezi care să răspundă întrebării,3. evaluarea critică a dovezilor,4. aplicarea rezultatelor în clinică.Dacă ne căutăm informaţiile direct în baze de date ce conţin articole a căror validitate a fost deja evaluată (Cochrane Review, Best Evidence etc.), nu mai este nevoie de evaluarea noastră şi sărim punctul 3.

MBD a fost teoretizată de un grup de clinicieni care erau şi specialişti in Epidemiologie Clinică (metodologia cercetării clinice) de la Universitatea McMaster din Hamilton, Canada .Dacă pentru a face cercetare clinică de calitate trebuie să cunoşti metodologia necesară (cu aceasta se ocupă epidemiologia clinică), s-a născut ideea că şi consumatorii de cercetare medicală (adică practicienii care citesc studiile din revistele medicale) trebuie să cunoască această metodologie, tocmai pentru a discerne, din noianul de articole, care sunt cele valide, ale căror rezultate merită a fi luate în seamă (în primul rând, care sunt articolele care merită citite).

Studiile terapeutice

Tipurile de studii în cercetarea clinică:studii observaţionale: 1) studii descriptive - seria de cazuri şi 2) studii analitice - studiile caz-martor şi de cohortă, studiile experimentale: studiul clinic randomizat şi

studiile secundare, rezultate din combinarea şi sinteza mai mulor studii primare: recenzia sistematică şi metaanaliza. Evaluarea standard asupra "greutăţii" diferitelor tipuri de studii (atunci când pe baza lor trebuie să luăm o decizie de intervenţie clinică) le situează pe acestea într-o anumită ordine (de la cele mai valide la cele mai puţin valide), ordine exprimată prin calificative care seamănă cu cele date de organizaţii precum Standard & Poors sau Moody's pentru ţări sau firme. Ierarhizare clasică, efectuată de Centrul de Medicină Bazată pe Dovezi din Oxford care este cea mai folosită.

Nivelul doveziiNivelul 1.1.a. recenzie sistematică a unor studii clinice randomizate (RCT);1.b. studiu clinic randomizat (RCT);1.c. studiu tip "toţi sau niciunul" (serie de cazuri: înaintea existenţei acestui tratament mureau toţi pacienţii, acum mai scapă unii, sau înaintea existenţei acestui tratament unii pacienţi mureau, acum scapă toţi).Nivelul 2.2.a. recenzie sistematică a unor studii de cohortă;2.b. studii de cohortă individuale (sau RCT de calitate slabă, de exemplu cu urmărire < 80%);2.c. studii ecologice.Nivelul 3.3.a. recenzie sistematică a unor studii caz-martor;3.b. studiu caz-martor individual.Nivelul 4: serii de cazuri (sau studii de cohortă ori caz-martor de calitate slabă).Nivelul 5: opinia expertului, sau bazată pe cercetarea preclinică.

Gradele de recomandareGradul A (echivalent cu "Acesta-i tratamentul!"): studii de nivelul 1.Gradul B (echivalent cu "Poţi aplica acest tratament"): studii de nivelul 2 sau 3 sau extrapolări de la nivelul 1.Gradul C (echivalent cu "Ar fi mai bine sa nu..."): studii de nivelul 4 sau extrapolări de la nivelul 2 sau 3.Gradul D (echivalent cu "Nu trata", sau, după mine, mai corect: "nu există nici o dovadă că tratamentul e bun de ceva"): dovezi de nivelul 5 sau studii neconcludente de orice nivel.Numeroase recomandări sunt de gradul D, adică bazate numai pe părerea experţilorDupă cum se vede, RCT este etalonul dovezii (fie singur, fie mai multe din care s-a făcut o sinteză), şi nici o dilemă terapeutică nu îşi va avea rezolvarea până la efectuarea unui RCT. În privinţa nivelului 1c, un exemplu este meningita herpetică, în care înaintea apariţiei aciclovirului mureau toţi pacienţii, iar un studiu pe 10 pacienţ i, din care au scăpat 7 a fost suficient pentru a-i demonstara eficacitatea! Studiul caz-martor este singurul care poate fi efectuat atunci când sunt bănuite efecte adverse rare; când efectele adverse sunt mai frecvente (frecvenţa apropiată de cea a efectului benefic studiat, pentru a cărui evidenţiere a fost calculată mărimea eşantionului), şi un RCT poate avea puterea statistică de a le evidenţia; un caz relativ recent este cel al rofecoxibului, care s-a văzut că produce mai multe infarcte miocardice decât naproxenul încă din cursul studiului VIGOR, RCT publicat în 2000).Dovezile din cercetarea preclinică (fiziologie, fiziopatologie, biochimie etc.) sunt abia la ultimul nivel. Este adevărat că de aici se porneşte întotdeauna când se sintetizează un nou medicament - trebuie să ştii ce receptor sau ce mediator trebuie să blochezi sau să activezi, şi care este structura sa chimică, dar de aici şi până la efectul clinic este un drum foarte lung, pe care numai un mic procentaj dintre medicamente reuşesc să-l parcurgă. Toate mecanismele moleculare pe care le invocă firmele farmaceutice la prezentarea unui produs sunt interesante, dar pe ultimul loc în

ierarhia dovezii! Seriile de cazuri sunt toate studiile tip "Înainte (de tratament) - după (tratament)", care nu au grup martor şi prin urmare nu pot beneficia nici de randomizare. Ca şi în studiile etiologice, până la consacrarea unui medicament prin unul sau mai multe RCT, se începe cu studii de nivel scăzut (ipoteza fiziopatologică - serie de cazuri, apoi eventual studiu observaţional tip cazmartor dacă medicamentul este deja folosit), ajungându-se la RCT-uri mai ieftine, cu efecte surogat, şi în sfârşit la studiile de calitate superioară care le consacrează sau elimină.Foarte multe dintre medicamentele intens utilizate nu au nici un fel de dovezi.

Studiile terapeutice sau studiile fara grup martor sunt serii de cazuri în care se compară starea pacientului după tratament cu starea pacientului înainte de tratament, trăgîndu-se concluzia că eventuala îmbunătăţire sau înrăutăţire a acesteia se datorează tratamentului (comparaţie înainte/după).

Multe dintre terapiile populare dezavuate astăzi se bizuiau pe serii de cazuri, iar studiile clinice randomizate efectuate ulterior au infirmat efectele tratamentelor respective; astăzi seriile de cazuri se folosesc în faza a II-a a studiului medicamentelor, înaintea introducerii pe piaţă;

faza I: testarea iniţială pe câţiva oameni, de obicei voluntari sănătoşi, pentru evaluarea acţiunii, metabolismului, efectelor secundare şi pentru designul unui studiu de faza a II-a valid;

faza II: experimente controlate pe câteva sute de pacienţi, pentru evaluarea eficacităţii medicamentului şi determinarea efectelor secundare frecvente;

faza III: studii mai mari implicînd sute sau mii de pacienţi pentru a afla mai mult despre eficacitatea şi siguranţa medicamentului şi pentru a-l compara cu alte medicamente (care este un studiu clinic randomizat, RCT); şi

faza IV: studii care monitorizează în continuare eficacitatea şi siguranţa unui medicament care a fost înregistrat pentru uzul general; pot fi elaborate de asemenea pentru evaluarea unor noi utilizări ale medicamentului, sau în scop de marketing.De ce avem nevoie de un grup martor? Pentru că, atunci cand nu-l avem, nu putem să ne dăm seama dacă ameliorarea observată se datorează într-adevăr tratamentului, sau uneia dintre situaţiile de mai jos:Ameliorare previzibilă, care are loc în cazul bolilor care oricum se vindecă (cel mai la îndemână exemplu este răceala). În broşurile pe care le înmânau până de curând reprezentanţii firmei ce produce Bioparox se arată foarte frumos, în cifre şi grafic, cum dispare odinofagia sub tratament în medie în 7 zile; cum nu avem grup martor, ne punem legitima întrebarea în cât timp ar dispărea odinofagia din faringite dacă nu am trata-o deloc - bănuim că în cam tot atâtea zile.

Severitatea ondulatorie a bolii. Unele boli au o evoluţie ondulatorie, cu pusee de activitate şi perioade de remisiune spontană; în afara acestor boli, practic în oricare afecţiune există perioade mai bune şi perioade mai proaste, chiar şi pacientul canceros are şi zile mai bune, în care începe să spere, alături de familie, că poate nu are cancer, sau că se va vindeca. În acest din urmă caz, evoluţiile ondulatorii sunt de multe ori subiective, aşadar studiile care măsoară efecte subiective (gen calitatea vieţii, scale analogice pentru durere, dispnee, astenie etc.) sunt mai des afectate de aceste "ciclicităţi". Putem da şi aici

un exemplu, este vorba despre o "broşură" mai mare şi mai groasă decât cea dinainte, reflectînd rezultatele unui studiu multicentric efectuat pe mii de pacienţi cu insuficienţă venoasă profundă trataţi cu detralex, cărora li s-au măsurat efecte subiective (senzaţia de greutate la nivelul gambei, durerea etc.). Ditamai studiul multicentric, pe mii de pacienţi, dar fără grup martor! şi atunci te întrebi: chiar atât de ignoranţi să fie cei de la departamentul de cercetare al firmei, să nu ştie că un studiu terapeutic trebuie să aibă şi un grup martor şi aruncă o grămadă de bani pe un studiu invalid? Greu de crezut, mai degrabă ignoranţi suntem noi, că înghiţim toate astea!Regresia către medie este un fenomen universal în biologie, care arată că la fiecare individ constantele sunt setate la un anumit nivel, mediu, de la care se pot abate din când în când, dar tind de fiecare dată să revină către medie. Acesta este şi motivul pentru care, de exemplu, diagnosticul de hipertensiune se pune după mai multe măsurători ale tensiunii arteriale (dacă găsim o TA de 150/90 mmHg, există trei posibilităţi: aceasta este TA a pacientului; l-am prins la o valoare maximă, şi va reveni la media lui, care este de 130/80, de exemplu; sau dimpotrivă, l-am prins, din întâmplare la o valoare minimă, şi va reveni la media lui care poate fi 170/100, de exemplu). La fel se întâmplă cu toate constantele noastre, fie că este vorba despre frecvenţa cardiacă, sau glicemie ori transaminaze etc. Dacă am început tratamentul imediat după ce am descoperit TA=150/90, peste două zile o vom găsi 130/80 şi vom trage concluzia că tratamentul merge, sau tot 150/90 şi vom trage eronat concluzia că nu este eficient, deşi acesta a oprit TA să revină la media de 170/100.Efectul de voluntariat (Hawthorne). Pacienţilor care au acceptat să participe la studiu le merge mai bine numai pentru că au acceptat să participe (sunt anxioşi, conştient sau nu, să mulţumească investigatorii). Numele vine de la Uzinele Hawthorne din Chicago, unde s-a încercat să se vadă dacă iluminatul influenţează productivitatea. Astfel, într-o secţie s-a scăzut gradul de iluminare, în alta s-a crescut, iar într-o a treia a fost lăsat la fel. Rezultatul a fost că în toate cele trei secţii a crescut productivitatea, la fel de mult.Efectul placebo, care este un răspuns la tratament independent de efectul eventual al substanţei active, răspuns ce poate fi atribuit aşteptării uni efect, de exemplu puterea sugestiei. De exemplu, în studiul unui supresor al apetitului, investigatorii au administrat unor pacienţi obezi în perioade succesive de câte două săptămâni medicamentul nou, un placebo şi nici un tratament. Atât medicamentul cât şi placebo au scăzut aportul caloric zilnic, aşadar s-a concluzionat că eficacitatea noului supresor al apetitului poate fi atribuit efectului placebo.

Raportările de serii de cazuri reprezintă încă o parte importantă a literaturii medicale (deşi în revistele de clasă nu le mai prea găsim). Tipic, o serie se acumulează în timp şi constă în toţi pacienţii care au îndeplinit anumite criterii într-un interval de timp. Ele sunt o relatare a experienţei proprii şi au o valoare orientativă, putând furniza informaţ ii folositoare despre cum să aplicăm o nouă tehnică şi despre dificultăţile de care ne putem lovi aplicând-o.Un exemplu de serie de cazuri care a schimbat practica medicală este cea din 1847 a lui John Snow, care a descris 75 de operaţii la care a folosit un echipament pentru anestezia cu eter (aparatul reuşise să emită vapori de eter pentru inhalaţia pacienţilor, anestezia fusese indusă la toţi pacienţii, toţi pacienţ ii îşi reveniseră din anestezie şi intervenţ ia chirurgicală fusese efectuată cu mai mare uşurinţă decât fără această anestezie); rezultatele au ajutat la risipirea neîncrederii care fusese sădită de aplicările necorespunzătoare ale tehnicii până atunci în Anglia. După cum se vede, este un tip de studiu "toţi sau niciunul", cotat cu notă maximă - nivelul 1c, grad de recomandare A - în ierarhia dovezii (singurul tip de studiu terapeutic astfel cotat care nu este studiu clinic randomizat = RCT) (vezi nr. 33-34 al revistei). Acest tip de studii, în care efectul este atât de spectaculos încât este evident după o serie de cazuri (cum au fost efectele penicilinei în sifilis, sulfamidelor în pneumonia pneumococică şi, mai recent, exemplul pe care l-am mai dat cu aciclovirul în encefalopatia herpetică, după cum se vede de cele mai multe ori agenţi antiinfecţioşi în boli în care încă nu există remediu) sunt extrem de rare în medicina vremurilor noastre, în care noile tratamente scad mortalitatea cu doar câteva procente. O altă serie de cazuri

celebră a fost cea a lui Pierre Louis, din 1836, o serie de pneumonii necomplicate şi fără altă boală cronică, pe care le-a clasificat în funcţie de efect (dacă au supravieţuit sau nu), şi de tratament (dacă s-a aplicat sângerarea precoce sau mai târziu în cursul bolii); faptul că pacienţii la care sângerarea s-a efectuat precoce au murit în proporţie mai mare decât ceilalţi a constituit o parte importantă a argumentaţiei lui împotriva sângerării ca tratament în pneumonii.Exemplele contrare, în care seriile de cazuri au dus la practici medicale încetăţenite pentru perioade lungi de timp, până au fost "demontate" de studii clinice randomizate sunt însă mult mai numeroase (radioterapia pentru tratamentul acneei sau al spondilitei ankilozante, lobotomia prefrontală pentru schizofrenie, şuntul portocav pentru varicele esofagiene, îngheţarea gastrică pentru ulcer, anticoagularea cu INR>3 în sindromul antifosfolipidic şi multe, multe altele, plus cele care vor urma). De câte ori seriile de cazuri se referă la o intervenţie (sunt, aşadar, studii terapeutice), descrierea lor conţine o comparaţ ie (fie explicită - între subgrupurile unei serii, fie implicită - între seria respectivă de cazuri care a fost supusă intervenţ iei noi, şi aşteptările sau experienţ a obţinute de până atunci). Studiile se numesc fără martori interni (pentru că martorii nu se află sub supravegherea noastră, în interiorul studiului), comparaţ ia efectuându-se cu martori externi, cum ar fi cei istorici (de câte ori încercăm un tratament nou pe o serie de pacienţi, avem în minte evoluţia pacienţ ilor cu boala respectivă din popula- ţia generală, sau evoluţia pacienţilor cu boala respectivă până acum, când am introdus acest tratament, şi comparăm de fapt evoluţia pacienţilor sub noul tratament, cu ceea ce ştim despre evoluţia pacienţilor care nu au beneficiat de el). Interpretarea seriilor de cazuri depinde de claritatea cu care autorul furnizează o serie de detalii absolut necesare: definiţ iile folosite, criteriile de includere şi excludere şi numărul total de pacienţi din care au fost selectaţi cei care au format seria, cum a fost pus diagnosticul, cum a fost măsurat efectul - adică toate acele detalii care sunt necesare şi la studiile de calitate superioară. În plus, trebuie cunoscute şi valorile celorlalte variabile care pot constitui factori de risc pentru efectul studiat - vârsta, sexul, stadiul bolii etc. Pentru evaluarea validităţii seriilor de cazuri se cere răspunsul la următoarele întrebări: A fost tratamentul administrat cu scopul explicit de a influenţa efectul descris (vindecarea, supravieţuirea sau incidenţa complicaţiilor)? Reiese clar că intenţia autorilor de a analiza şi raporta descoperirile lor a precedat generarea datelor (începerea studiului)? Au arătat autorii că aveau un raţionament plauzibil pentru interpretarea datelor încă dinainte de analiza lor? Ar fi fost rezultatele interesante (publicabile) dacă ar fi fost diferite? Dacă ar fi fost rezultatele negative, ar fi avut şanse să fie raportate? Prezintă autorii argumente rezonabile pentru generalizarea rezultatelor?După cum se vede, sunt întrebările care se pun în cazul fiecărui studiu, chiar şi la cele mai valide cum ar fi RCT, ele trebuind să scoată în evidenţă faptul că ipotezele şi modalităţile de analiză a datelor au fost stabilite conform unui protocol, înaintea începerii studiului, şi nu a posteriori unor descoperiri întâmplă toare. Fiecare întrebare este concepută pentru a vedea dacă interpretă rile standard ale intervalelor de încredere şi valorilor P sunt mai mult sau mai puţin justificate. Un număr mai mare de răspunsuri pozitive va susţine deducţ iile statistice. Chiar dacă toate răspunsurile la aceste întrebări ar fi "DA", datele trebuie privite cu scepticism.

STUDIILE TERAPEUTICE (IV)Studiile clinice randomizate

Atunci când citim un studiu despe terapie ne interesează două lucruri: dacă studiul a fost corect efectuat din punct de vedere metodologic (validitatea) şi care au fost rezultatele. Dacă studiul nu a fost valid, rezultatele nu mai au mare importanţă, pentru că nu avem nici un argument pentru a putea susţine că ele sunt reale, iar dacă rezultatele nu sunt bune (noul tratament nu îmbunătăţeşte prognosticul), atunci nu ne mai interesează validitatea studiului. In cazul în care studiul nu a fost

impecabil metodologic, dacă tratamentul nou pare promiţător înseamnă că merită investit într-un studiu superior, pentru a vedea în ce măsură tratamentul are într-adevăr valoare; iar dacă studiul este negativ, trebuie văzut dacă el a fost proiectat astfel încât să aibă puterea statistică de a evidenţia o eventuală diferenţă între tratamentul nou şi cel martor, şi nu cumva ne confruntăm cu o eroare de tip beta (studiul nu reuşeşte să evidenţieze o diferenţă între tratamente, când de fapt ea există). Ca la orice alt tip de studiu, pentru a putea susţine veridicitatea rezultatelor trebuie să ne asigurăm că nu au intervenit erorile sistematice (bias) sau întâmplarea, care alterează aceste rezultate. De erorile sistematice ne păzeşte o metodologie corectă, iar rolul întâmplării este estimat de către statistică.În privinţa evitării erorilor sistematice, există un gold standard metodologic, iar acesta este studiul clinic randomizat (RCT). Aceste condiţii trebuie respectate atunci când cercetăm eficacitatea unui nou tratament (epidemiologie clinică) şi, logic, de respectarea acestor condiţii depinde nota pe care o dăm unui studiu terapeutic (medicina bazată pe dovezi). Eroarea sistematică (bias) este o deviere sistematică a rezultatelor sau deducţiilor. În studiile terapeutice, erorile sistematice pot lua naştere din diferenţe sistematice între grupurile care sunt comparate în ceea ce priveşte: selecţia participanţilor (selection bias, eroare sistematică de selecţie), îngrijirea acordată sau expunerea la alţi factori înafara intervenţiei de interes (performance bias, eroare sistematică de execuţie), retrageri sau excluderi de participanţ i incluşi în studiu (attrition bias, eroare sistematică de uzură) sau modul de evaluare a efectelor (detection bias, eroare sistematică de detecţie) (C.Băicuş: Dicţionar de epidemiologie clinică şi medicină bazată pe dovezi, Editura Medicală 2002).

BIBLIOGRAFIE:

1. Cristian Baicus – Medicina bazata pe dovezi. Cum intelegem studiile.Ed. Medicala, 2007.2. Băicuş Cristian: Statistica descriptivă a variabilelor calitative.3. Bunescu D, Isar C, Marginean M,: Ghiduri de practică pentru medicii de familie - Centrul Naţional de Studii pentru Medicina Familiei.4. Sackett D.:Evidence-based Medicine - What it is and what it isn't, 1994.5. Băicuş, C.: Dictionar de epidemiologie clinica si medicina bazata pe dovezi. Ed. Medicala, 2002.6. Oxman AD, Sackett DL, Guiatt GH,.: Users' guides to the medical literature. I. How to get started. The Evidence-Based Medicine Working Group, JAMA, 1993.7. Levine M, Walter S, Lee H, Haines T, Holbrook A, Moyer V.: Users' guides to the medical literature IV. How to use an article about harm. Evidence-Based Medicine Working Group, JAMA, 1993.