Timisoara 2009

0

Recomandari SRATI de abordare a hipertermiei maligne

Constantin Bodolea1, Natalia Hagau1, Leonard Azamfirei2, Ioana Grigoras3, Dorel Sandesc4

DefinitieHipertermia malign (HM) este o afeciune a fibrei musculare scheleti-

ce cu determinism farmacogenetic, aprut la indivizi susceptibili, expui la anumii ageni anestezici considerai triggeri i care induc o eliberare masiva intramioplasmatica de ioni de calciu de la nivelul reticulului sarco-plasmatic.

Incidena HMIncidena este scazut, chiar n prezena succinilcolinei, fiind 1:15.000 de

copii i adolesceni sau 1:40.000-150.000 la aduli, si chiar mai scazut, de 1:250.000, cnd este utilizat numai volatilul ca i agent anestezic. Incidenta hipertermiei maligne n Romnia nu este cunoscut.

Factorii de risc ai HMSusceptibilitatea unei persoane de a dezvolta HM trebuie meninut chiar

n condiiile unei anestezii anterioare fr complicaii. Susceptibilitatea tre-buie bnuit dac o rud de gradul nti a dezvoltat un episod hipertermic legat de o anestezie generala n antecedente.

Diagnosticul tiinific definitiv de susceptibilitate la a dezvolta HM este obinut prin testul genetic de evideniere a mutailor genetice (peste 170 de variante dintre care 29 mutaii cauzative) ale receptorului de tip 1 de

1UMF Iuliu Haieganu Cluj Napoca2 UMF Targu Mures3 UMF Iasi4 UMF Timisoara

Recomandri i Protocoale n Anestezie, Terapie Intensiv i Medicin de Urgen

0

ryanodin (RYR1) sau prin test pozitiv de contractur muscular la cofeina halotan (realizabil n USA) sau test de contractur in vitro (realizabil n Euro-pa). Deoarece efectuarea oricror dintre aceste teste este foarte costisitoare, realizabil doar n puine centre performante, iar recent au fost identificate noi mutaii genetice care nu beneficiaz de teste curente, este recomandabil ca susceptibilitatea la HM s fie investigat la pacienii cu risc nalt i la cei cu diferite suferine musculare care au dezvoltat intraanestezic cel puin una dintre manifestrile nalt sugestive de HM (febr,tahicardie,episoade de hipercapnie i/sau hiperpotasemie).

Tabelul 1. Factori triggeri ai HM

Medicamente trigger pentru hipertermia malign

Medicamente sigure, neimplicate n producerea hipertermiei maligne

Volatile inhalatoriiHalotan, IzofluranEnfluranSevofluranDesfluran

Protoxid de azotNarcoticeBenzodiazepine BarbituricePropofolKetaminaMiorelaxante nedepolarizanteAnticolinesterazice i anticolinergiceAnestezice localeAntiinflamatoare non-steroidieneCalciu i magneziu

Miorelaxante depolarizanteSuccinilcolina

Blocanii canalelor de calciu??

Cteva categorii de afeciuni sau manifestri asociaz cu un risc variabil de HM:

a. Central Core Disease: miopatie autozomal dominant manifest din copilarie caracterizat prin hipotonie i oboseal muscular proximal. (Suferina se asociaz cu risc crescut de HM).

b. Miotonii distrofice (Asociaz risc sczut de HM) a. Tip 1 (boala Steinert) b. Tip 2 (miopatie miotonic proximala, distrofie miotonica proximala)c. Miotonii nondistrofice. (Asociaz risc sczut de HM) a. disfuncii ale canalului de Clor: miotonia congenita, boala Thomsen,

boala Becker. b. disfuncii ale canalului de Natriu: Paralizia periodic hiperkaliemic,

Timisoara 2009

09

Paramiotonia congenital, miotonia agravat de potasiu (care include 3 entiti: miotonia fluctuans, miotonia permanens i miotonia acetazo-lamid sensibil)

c. disfuncii ale canalului de Calciu: Paralizia peiodic hipokaliemicd. Sindromul King Denborough (Risc crescut de HM)e. Osteogeneza imperfecta (Risc crescut de HM)f. Rigiditatea maseterian indus de succinilcolina (RMIS): apare n 1% la

copii anesteziai cu halotan (i probabil orice alt volatil) i succinilcolin. Incidenta HM este de 15 %, iar biopsia muscular arat o susceptibili-tate pentru HM de 50% dup RMIS. In prezena RMIS se recomand urmtoarea conduit:

a. Pentru operaiile elective se ntrerupe anestezia i pacientul este in-vestigat n direcia unei susceptibiliti la HM

b. Pentru operaiile de urgen se continu anestezia cu ageni aneste-zici considerai non-trigger pentru HM, la sfritul interveniei paci-entul este monitorizat in terapie intensiv deoarece rabdomioliza apare frecvent la pacienii care dezvolt RMIS. Pacientul este investigat n cel mai scurt timp n direcia unei susceptibiliti la HM.

Distrofia muscular Duchenne i Becker, afeciuni cauzate de mutaii recesive legate de cromozomul X, caracterizate prin pierderea total sau parial a integritii sarcolemice, au fost socotite ca fiind factori de risc semnificativi pentru apariia HM.

Recent se consider c pacienii purttori ai acestor defecte nu prezin-t o susceptibilitate mai mare dect populaia general de a dezvolta HM, dei expunerea lor la anestezicele volatile poate induce complicaii cardiace i mai degrab manifestri asemntoare HM (caracterizate n special prin rabdomioliz intra sau postoperatorie).

n schimb, administrarea de succinilcolin acestor pacieni, se soldeaz frecvent cu oprire cardiac indus de hiperpotasemie.

Anumite operaii sunt asociate de asemena cu un risc crescut de HM: ortopedie (corecia unor disjuncii, dislocri articulare), chirurgie oftalmolo-gic (strabism, ptoz palpebral), ORL (palatoschizis, tonsilectomie, adenio-dectomie), chirurgie dentar.

Orice istoric familial de eveniment anestezic, febr inexplicabil, contrac-tur patologic, trebuie sa trezeasc suspiciunea unei crize de HM si oblig la investigaii suplimentare n aceast direcie.

Recomandri i Protocoale n Anestezie, Terapie Intensiv i Medicin de Urgen

10

Fiziopatologia crizei de HMDin punct de vedere patogenetic, n HM defectul primar este localizat la

nivelul sarcolemei fibrei musculare striate, mai precis la nivelul receptorului de ryanodin (RYR1), defect transmis genetic autosomal dominant n leg-tur cu locusul 13.1 de pe cromozomul 19q. Cu toate acestea, studii recente demonstreaz c o mare parte dintre pacienii cu HM au un receptor RYR1 integru funcional, iar anormalitile electrofiziologice ale calciului intrami-ocitar pot fi datorate altor cauze, precum anomalii ale metabolismului aci-zilor grai i fosfatidil-inozitolului din structura sarcolemic, sau disfunctiei altor canale ionice precum cel de sodiu.

Expunerea muchiului scheletic la agenii trigger (Tabelul 1) induce o eliberare masiv de ioni de calciu din reticulul sarcoplasmic, cu creterea concentraiei intracitoplasmatice, prelungirea procesului de excitaie-con-tracie, care pe plan clinic se caracterizeaz prin contractur muscular prelungit, consum metabolic exacerbat, ischemie muscular, metabolism anaerob prin decuplarea fosforilrii oxidative, hiperproducie de bioxid de carbon. Contractura muscular prelungit i masiv este rspunztoare de producerea de cldur i hipertermie pn la peste 42C. Distrucia masiv a miocitelor ca urmare a ischemiei prelungite induce un sindrom de rabdomi-oliz sever cu eliberarea in circulaie a ionilor de potasiu, calciu, a compo-nentelor enzimatice celulare precum creatinin kinaza i mioglobina.

Manifestrile clinice ale HMn funcie de momentul apariiei manifestrilor clinice sunt descrise 3 for-

me de manifestare ale HM: fulminant (supraacut), intermediar i tardi-v.

Tabelul 2. Forme de manifestare

Foma clinic Semne clinice Modificri ale variabilelor monitorizate

Modificri biou-morale

Fulminant Spasm maseterian dup succinilcolinIneficiena calcei sodateInclzirea rapid a calcei sodateTahicardie, AritmiiHipertermie

Creterea end tidal CO2TahicardieAritmii (extrasistole ventri-culare)Unde T nalte pe ECGCreterea temperaturii centraleDesaturarea hemoglobinei n O2

Creterea PaCO2Acidoz metaboli-c i respiratorieHiperpotasiemie

Timisoara 2009

11

Intermediar FebrCianozSnge nchis la culoare n plaga operatorieTahicardie, Aritmii

TahicardieAritmii (extrasistole ventri-culare)Unde T nalte pe ECGCreterea temperaturii centrale

Hipoxemie Hiperpotasiemie

Tardiv Contractur mus-cularSngerare prelungitUrin nchis la culoareOligurie, Anurie,Aritmii

Aritmii (extrasistole ventri-culare)Unde T nalte pe ECG

Creterea creatin kinazei, lactat dehidrogenazei i aldolazeiMioglobinurieHiperpotasiemie

Tabloul clinic al HM include manifestri de hipermetabolism, hiperactivi-tate simpatoadrenergic, rabdomioliz i hipertermie.

Tabelul 3. Tabloul clinic al HM

Hipermetabolism

Creterea produciei de CO2

Creterea consumului de O2

Scderea SvO2

Acidoza metabolic si respiratorie

Cianoz

Marmorare tegumentar

Creterea activitatii simpatice

Tahicardie

Hipertensiune

Aritmii

Manifestri de afectare muscular

Spasm maseterian

Rigiditate generalizat

Creterea creatin kinazei

Hiperpotasiemie

Recomandri i Protocoale n Anestezie, Terapie Intensiv i Medicin de Urgen

12

Hipersodemie

Hiperfosfatemie

Mioglobinemie

Mioglobinurie

Hipertermie

Febr (crestere de 2-5C/or)

Transpiraii

Diagnosticul pozitiv al HMSe realizeaz pe seama tabloului clinic de HM. Daca pacientul supravie-

uiete unui episod inechivoc de HM este considerat nalt susceptibil pentru viitoare episoade de HM. Dac diagnosticul de HM este ndoielnic dar exist suspiciuni, pacientul este supus biopsiei musculare urmate de testul de con-tractur la cafein halotan sau testului de contractur in vitro.

Att protocolul European ct i cel Nord American definesc testul pozitiv de contractur la cafein prin apariia contracturii musculare de peste 0,2g n prezena unei concentraii de cafein de 2 mmol/L. Protocolul European definete testul pozitiv de contractur la halotan prin dezvoltarea unei ten-siuni mai mari de 0,2g n prezena unei concentraii de halotan de 0,5%, 1% i 2%. Protocolul Nord American consider testul la halotan pozitiv dac tensiunea muscular atinge 0,2-0,7g n prezena unei concentraii de ha-lotan de 3%.

n accepiunea protocolului European att testul pentru cafein ct si cel pentru halotan trebuie s fie pozitive pentru a defini starea de susceptibi-litate a pacientului pentru apariia HM. Pozitivarea numai a unuia dintre teste ncadreaz pacientul ca fiind cu risc echivoc de a dezvolta HM.

Conform protocolului Nord American, pozitivarea oricruia dintre teste ncadreaz pacientul n categoria de susceptibil pentru a dezvolta HM.

Testul de cafein halotan poate avea o rat de rezultate fals pozitive la 10-20% dintre pacienii investigai, dar rata rezultatelor fals negative este aproape nul.

Diagnosticul diferenial al crizei de HMElementele clinice comune HM i altor suferine care trebuie difereniate

sunt hipertermia, contractura muscular, manifestri de hipermetabolism i manifestri hemodinamice.

Timisoara 2009

13

Tabelul 4. Diagnostic diferential HM

Manifestarea clinic Caracteristicile clinice

1.Sindromul neuroleptic malign

2.Criza tireotoxic

3.Criza de feocromocitom

4.Sepsis

5.Hipertermia indusa de medicamente Sidromul serotoninergic

6.Hipertermia indus de suprainczirea din sli de operaie7.Hipertermie de cauze neurologice centrale

Indus de ageni antidopaminergici sau retragerea agonitilor dopaminergici. Debut insidios, manifestri disautonomice, de la forme uoare la forme severe.Tratament prin reintroducerea terapiei de baz, miorelaxante, dantrolene, tratament suportiv.Manifestari hemodinamice severe, hiperter-mie, hipopotasemie, apariie postoperatorieMenifestri hemodinamice severe, rareori creterea temperaturii.Semne de SIRS la care se adaug un focar infecios decelabil sau nedecelabil.Sindromul serotoninergic (hipertermie, confuzie, frison, transpiraii, mioclonii, manifestri induse de combinaia ntre me-dicaie inhibitoare de monoaminooxidaz i petidin sau inhibitori selectivi de recaptare ai serotoninei). Administrarea de medica-mente ilicite (ectasy, cocain, amfetamine, fenilciclidine, LSDMalfuncionarea ventilatoarelor, umidifica-toarelor, blanketelor i lmpilor de inclzire.Leziuni neurologice de trunchi cerebral sau hipotalamus

Tratamentul crizei de HMUrmtoarele msuri trebuie luate de maxim urgen:

Tabelul 5. Tratamentul crizei de HM

Msura efectuat Comentariu

1.ntreruperea administrrii de volatil i succinilcolin. Se solicit ajutor!!!

2.Hiperventilaie cu oxigen 100%

Circuitele anestezice i calcea sodat trebuie nlocuite pentru a elimina orice sursa supli-mentar de gaz anestezic volatil i a crete capacitatea adsorbant de CO2. Intervenia chirurgicala trebuie amnat sau terminat ct mai repede cu putin.Creterea volum minutului de 2-3 ori permi-te exhaustarea CO2 sub controlul capnome-tric sau al gazometriei sanghine.

Recomandri i Protocoale n Anestezie, Terapie Intensiv i Medicin de Urgen

14

3.Administrare de bicarbonat de sodiu

4.Administrare de dantrolene

5.Instituirea de msuri de rcire

6.Tratamentul hiperpotasemiei severe

7.Tratamentul hipotensiunii sau tulburrilor de ritm 8.Monitorizare invaziv arterial i venoas central

9.Monitorizarea debitului urinar i a probelor biologice (analiza gazelor de snge, electro-lii, enzime de citoliz i rabdomioliz, probe de coagulare)

10.Contacteaz i consult centrele speciali-zate n diagnosticul i tratamentul HM

Bicarbonat de sodiu 1-2 mEq/kg n scopul combaterii acidozei metabolice severe.Dantrolenul (derivat de hidantoin care favorizeaz legarea ionului de calciu de receptorul de ryanodin) se administreaz intravenos n doze iniiale de 2,5 mg/kg repetate la intervale de 5-10 min., pn la reversarea dezordinilor metabolice, dar nu peste o doz total mai mare de 10 mg/kg. Dantrolenul poate fi repetat n doz de 1-2 mg/kg/zi n doze divizate la 4 ore n urma-toarele 1-3 zile, i apoi continuat per os dac este n continuare necesarDantrolenul este condiionat n flacoane de 20 mg si trebuie dizolvat n ap distilat (20 mg dantrolene la 60 mL ap distilat).Msurile se iniiaz la o temperatur intern peste 39 C i sunt oprite la scderea tempe-raturii centrale sub 38,5 C.Msurile externe (aplicaii pe tegumente) sau interne, (irigarea stomacului i a vezicii urinare cu lichide reci sau intravenos 15 mL/kg soluie salin administrat n 10-15 min ) sunt de obicei eficiente dar uneori sunt ne-cesare msuri mai complexe precum rcirea prin dializ sau by-pass cardiopulmonar.Administrarea de glucoz i insulin (10 uniti Insulin cristalin n 250 mL glucoz 10%), calciu gluconic (administrat numai ca ultim soluie n hiperkalemia ameninttoare de via!!), beta-agonist adrenergic.Administrarea de inotropice sau antiaritmice Permite recoltarea frecvent (se recomand la fiecare 15 minute) a probelor biologice i optimizarea statusului fluidic, administrarea de catecolamine, etc.Se urmrete realizarea unei diureze de 2 mL/kg /or prin administrarea de furosemid 0,5-1 mg/kg sau/ i manitol 0,3 g/kg (de no-tat faptul c dantrolenul mai conine 0,15g manitol per mg substan activ).Specialiti contactabili permanent, consult on line. Te-lefon 1-800-644-9737, Contact online www.mhaus.org pentru USA sau www.emhg.org pentru Europa.

Timisoara 2009

1

n perioada postmergtoare crizei de HM pacienii vor fi transpui in te-rapie intensiv pentru minimum 72 ore pentru monitorizare intensiv a funciilor vitale, tratamentul de prevenie al recderilor episoadelor de HM, corectarea tuturor dezechilibrelor hidrice, ionice, coagulrii, disfunciilor de organ (renale!!).

Recomandri privind tehnica anestezic la pacienii susceptibili la HMExist 3 circumstane anestezice care pot ridica dificulti legate de riscul

unui episod de HM.a. Pacient cu un episod anterior de HM cruia i-a supravieuit i care ur-

meaz s fie operat.b. Pacient susceptibil de a dezvolta HM i care necesit anestezie pentru

biopsie muscular n vederea efectuarii testelor de contractur muscu-lar

c. Gravid care necesit seciune cezarian, purttoare al unui copil cu tat susceptibil pentru HM.

n oricare dintre cele 3 situaii, aplicarea unei tehnici de anestezie de conducere este sigur. n situaia necesitii anesteziei generale, se va evita utilizarea oricruia dintre agenii volatili (cu excepia protoxidului de azot) i a succinilcolinei. Utilizarea unei tehnici de anestezie total intravenoas este sigur.

Recomandrile privitoare la managementul gravidei purtatoare de copil al crui tat este MS susceptibil, se refer la perioade distincte ale sarcinii, dup cum urmeaz:

a. nainte de perioada travaliului susceptibilitatea HM a ftului poate fi investigat prin teste genetice facilitate de amniocentez. Hotrrea acestei investigaii va fi luat prin consult interdisciplinar incluznd me-dicul ginecolog, anestezist i un expert n probleme de HM sau membru al Societilor de HM din USA sau Europa.

b. Managementul anestezic din perioada travaliului impune respectarea acelorai principii: evitarea medicaiei trigger pentru HM, administra-rea oricrei anestezii locoregionale, de conducere sau blocuri centrale, utilizarea anesteziei generale cu o tehnic intravenoas total (TIVA). Monitorizarea gravidei i a ftului este cea standard, cu recomandarea monitorizrii temperaturii centrale la gravid. Nu se administreaz dan-trolen profilactic. Dac se impune inducie n secven rapid, se prefe-ra rocuronium, iar cind acesta este contraindicat, se poate administra chiar i succinilcolin, care nu traverseaz bariera placentar dect n cantiti nesemnificative. Dup clamparea cordonului ombilical se poa-

Recomandri i Protocoale n Anestezie, Terapie Intensiv i Medicin de Urgen

1

te administra mamei orice agent volatil. Dac este necesar relaxarea uterului nainte de delivren, se poate administra n siguran nitrogli-cerin 250 g IV, sau terbutaline 2,5 mg SC.

c. Dup delivren se recolteaz o prob din sngele ombilical al ftului n scopul analizei genetice a susceptibilitii la HM.

BIBLIOGRAFIE

1. Gurnaney H, Brown A, Litman RS. Malignant hyperthermia and Muscular Dystrophies. Anaesth Analg 2009;109:1043-48.

2. Benca J, Hogan K. Malignant Hyperthermia, Coexisting Disorders, and Enzymopathies :Risks and Manage-ment Options. Anaesth Analg 2009;109:1049-53.

3. Ali SZ, Taguchi A, Rosenberg H. Malignant hyperthermia. Best Practice & Research Clinical Anaesthesio-logy 2003;17: 519533.

4. Brandom BW. In Malignant Hyperthermia. Smiths Anesthesia for Infants and Children. Motoyama EK, Davies PJ, 7th Ed., Mosby Elsevier 2006, p.1015-1031.

5. Rosenberg H, Davis M, James D, Pollock N, Stowell K. Malignant hyperthermia. Orphanet Journal of Rare Diseases.2007;2:21-35.

6. Pediatric Anaesthesia In Clinical Anesthesology.(red) Morgan GE, Mikhail MS, Murray MJ, 4th ed.2, Lange Medical Books/Mc Graw-Hill 2006;922-950.

7. Strazis KP, Fox AW. Malignant hyperthermia: a review of published cases. Anesthesia and Analgesia 1993;77: 297304.

8. Abecassis P, Aidan K, Baujard C, et al. Hypertermie maligne. In Protocoles 2004 Anesthesie, Reanimation, Urgences. Benhamou D (red). 10th Edition, Mapar Paris, 2004, p.234-235.

9. Guidelines for the Management of a Malignant Hyperthermia Crisis. AAGBI 1998.10. Hopkins PM. Malignant Hyperthermia: advances in clinical diagnosis and management. British J Anaesth

2000;85(1):118-128.11. Hussein A. Thermal disorders. In OHs Intensive Care Manual. Bersten AD, Soni N, E Oh T, 5th Edition,

Butherworth Heinemann 2003, p.767-769.12. Mills SL, Maguire SL, Barker JM. Malignant Hyperthermia. In The Clinical Anaesthesia. Viva Book. First

Edition, GMM London 2002, p.89-91.13. Trevor AJ, White PF. General Anesthetics. In Basic &Clinical Pharmacology. Katzung BG (red).9th Edition,

Mc Graw-Hill, 2004, p.410-411.14. Nanson JK, Seikh A. Anaesthesia for emergency cesarean section in a parturient with bleeding placenta

praevia and a potentially malignant hyperthermia-susceptible fetus. Int J Obst Anesth 2000; 9:276-78.15. Stowell K, Pollock N, Langton E. Perinatal diagnosis of malignant hyperthermia susceptibility. Anaesth

Intensive Care 2007;35:454-55.16. www.mhaus.org17. www.emhg.org