PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE ÎN TULBURAREA BIPOLARĂ

Prezentul protocol a fost întocmit de:

Prof. univ. dr. Tudor UDRIŞTOIU – U.M.F. Craiova, Preşedintele Societăţii Române de Psihiatrie

Biologică şi Psihofarmacologie;

Prof. univ. dr. Dragoş MARINESCU – U.M.F. Craiova, Vicepreşedintele Societăţii Române de

Psihiatrie Biologică şi Psihofarmacologie;

Prof. univ. dr. Delia PODEA – Universitatea de Vest Arad;

Prof. univ. dr. Pompila DEHELEAN – U.M.F. Victor Babeş Timişoara, Preşedintele Asociaţiei

Române de Psihiatrie.

Au colaborat:

Prof. univ. dr. Dan PRELIPCEANU – U.M.F. Carol Davila Bucureşti;

Prof. univ. dr. Aurel NIREŞTEAN – U.M.F. Târgu Mureş;

Prof. univ. dr. Ioana MICLUŢIA – U.M.F. Iuliu Haţieganu Cluj Napoca;

Prof. univ. dr. Roxana CHIRIŢĂ – U.M.F. Gr. T. Popa Iaşi;

Conf. univ. dr. Cristinel ŞTEFĂNESCU – U.M.F. Gr. T. Popa Iaşi.

30 decembrie 2010

1

PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE ÎN TULBURAREA BIPOLARĂ

Se propune un protocol de farmacoterapie pentru tulburarea bipolară, care să respecte principiile generale ale medicinei

bazate pe dovezi („Evidence based medicine“). Protocolul se aplică pacienţilor peste 17 ani şi are scopul să îndrume şi

nu să limiteze judecata şi experienţa clinicianului.

Date epidemiologice

Cercetările epidemiologice au raportat pentru tulburarea bipolară de tip I o prevalenţă cuprinsă între 0.4% şi 1.6%, în

timp ce tulburarea bipolară de tip II, este subdiagnosticată datorită dificultăţilor de recunoaştere a prezenţei tulburării

maniacale şi a diferenţierii acesteia de virajul maniacal indus de medicaţia antidepresivă (Kessler, 1997), motiv pentru

care frecvenţa este considerată mai înaltă decât 1.6% (Weissman, 1990). Dificultăţile diagnostice sunt amplificate de

tulburările din spectrul bipolar (Judd, 2002, Calabrese, 2004), în care predomină simptomatologia depresivă în

favoarea celei maniacale, rezultând frecvente confuzii între episoadele depresive majore şi cele din cadrul tulburării

bipolare. (Hirschfeld, 2004) În acest context se apreciază că prevalenţa „reală“ a tulburării bipolare se estimează la 5%

din populaţia generală (Akiskal, 2000).

Distribuţia pe sexe nu identifică pentru tulburarea bipolară de tip I diferenţe între cele două sexe, depresia fiind mai

frecventă la debut pentru femei, iar pentru bărbaţi episodul maniacal. Pentru tulburarea bipolară de tip II prevalenţa

este mai mare la femei. Vârsta medie a debutului este apreciată la 25 de ani. Tulburarea bipolară la vârstă tânără are

primul episod de tip depresiv mult mai frecvent, iar primele simptome pot fi prezente în intervalul 13-18 ani. (Akiskal,

1995, Strober, 1993), debutul primului episod psihotic fiind precedat de un sindrom de tip prodromal „Prodromal Risk

Syndrome for First Psychosis” (Woods, 2009). Tulburarea bipolară cu debutul peste 60 de ani este asociată frecvent cu

o tulburare medicală generală, afectare cerebrală prin suferinţă neurologică, având o rată înaltă de morbiditate şi

mortalitate în condiţiile absenţei unei asocieri semnificative cu antecedentele familiale pozitive pentru tulburarea

bipolară. (Shulman 1992, Tohen, 1994) Debutul tardiv poate constitui un prodrom al debutului unei tulburări

neurodegenerative de tip demenţial (demenţa Alzheimer, demenţa cu corpusculi Lewy, demenţa frontotemporală, boala

Parkinson).

Fig. 1 Prevalenţa înaltă a comorbidităţilor psihiatrice în tulburarea bipolară (Tohen, 1999)2

Tulburarea bipolară este apreciată ca o afecţiune cu evoluţie episodică, fiind o tulburare ce evoluează o durată

îndelungată de timp, durată ce este amplificată de inadecvanţa terapeutică. Tratamentul inadecvat determină o evoluţie

cu episoade predominent mixte, scurtarea perioadelor interepisodice odată cu vârsta, accentuarea deficitelor cognitive,

a comorbidităţilor somatice şi a riscului de suicid (17% - 19%) (Goldberg, 1995, Angst, 1995, Goodwin, 1990).

Evoluţia de proastă calitate a tulburării bipolare este asociată semnificativ cu disfuncţionalitatea socială, alterarea

severă a relaţiilor interpersonale şi familiale, afectarea negativă a calităţii vieţii pacientului, familiei şi aparţinătorilor.

(Goldberg, 1995)

O altă particularitate a tulburării bipolare este înalta prevalenţă a comorbidităţilor psihiatrice şi/sau a celor somatice

(fig. 1). Condiţia somatică precară a pacientului cu tulburare bipolară determină o rată înaltă de mortalitate sau de

accidente cu un pronunţat caracter medico-legal (suicid) (fig. 2).

Fig. 2 Condiţiile medicale şi comorbidităţi psihiatrice majore ce determină o rată înaltă de mortalitate în tulburarea

bipolară (Osby, 2001)

Unele studii sugerează riscul crescut pentru cancer la pacienţii cu tulburare bipolară. (BarChana, 2008)

Rata înaltă de non-răspuns terapeutic sau răspuns parţial determină recăderi frecvente cu episoade multiple care

generează dezechilibre importante la nivelul conectivităţii cortico-subcorticale cu agravarea leziunilor de tip

hipocampic prin cel puţin două mecanisme:

hiperglutamatergia prezentă în episoadele maniacale cu accentuarea reacţiei de firing, efect excito-toxic şi

potenţial de tip apoptotic predominent la nivelul hipocampului;

hipercortizolemia, prezentă în episoadele depresive majore, având drept consecinţă destructurarea

hipocampală, dar şi reacţii de tip somatic superpozabile peste sindromul metabolic şi riscul cardiovascular.

Consecinţa directă a acestei defectualităţi, iniţial biochimice şi apoi neurobiologice, este disfuncţionalitatea cognitivă,

absenţa disfuncţiei cognitive în tulburarea bipolară fiind considerată un veritabil mit. (Vieta, 2002) Disfuncţionalitatea

cognitivă este direct proporţională cu numărul episoadelor, atât maniacale cât şi depresive, şi obiectivată

neuroimagistic prin schimbări ale structurii cerebrale (fig. 3)

3

Fig. 3 Consecinţele episoadelor multiple

Elemente etiopatogenice

Perspectiva neurobiologică în etiopatogenia tulburării bipolare este susţinută şi de următoarele argumente de

psihofarmacologie clinică:

tulburarea bipolară este subdiagnosticată şi slab recunoscută (49%), incorect diagnosticată (31%) şi numai în

20% din cazuri diagnosticul este corect (Cassano, 2000; Hirschfeld, 2003);

slaba recunoaştere a tulburărilor bipolare antrenează modificări ale condiţiei de sănătate şi sociale a

pacientului, reducând durata de viaţă cu 12 ani, perioada productivă cu 14 ani şi speranţa de viaţă cu 9 ani

(Coryell, 1993; Scott, 1995; Montgomery & Cassano, 1996);

rezultatele terapeutice relativ bune pe scalele de evaluare clinică sunt de cele mai multe ori neconcordante cu

remisiunea ad-integrum a modificărilor etiopatogenice, neurobiochimice şi neurobiologice, estimându-se în

general că impactul tulburării depresive, comparativ cu episodul maniacal antrenează scăderea capacităţilor de

integrare socială şi cognitivă (Calabrese, 2004).

Modelul neurobiologic al tulburării bipolare implică nivele variate de vulnerabilitate a căror rezultantă finală este

modificarea raportului de eficienţă în transmiterea semnalului între polul pre- şi postsinaptic.

Vulnerabilitatea genetică

Studii recente au pus în evidenţă alterări ale locusului cromozomial responsabil de eficienţa unor enzime de sinteză ale

diferiţilor neuromediatori.

Aceste enzime devin markeri potenţiali ai anticipării tulburării bipolare:

COMT (Catechol-O-methyltrasferase) –în funcţie de variaţiile sale genetice, reglează mecanismul dopaminei şi

noradrenalinei (Li, 1997; Kirov, 1998). În tulburarea bipolară s-a evidenţiat la nivelul cromozomului 22q-11-

13 zona ce controlează genetic COMT (Kelsoe, 2001; Berrttini, 2000);

Triptofan-hidroxilaza – TPH (Bellivier, 1998) – controlează sinteza serotoninică.

Aceşti markeri enzimatici pledează pentru predominanţa disfuncţionalităţilor existente la nivelul polului presinaptic, în

tulburarea bipolară, determinând amplificarea şi distorsiunea semnalului DA, NA şi 5-HT. Studiile de linkage au

relevat implicarea cromozomului 18 având drept ţintă nivelul locusului 18q-21-23 (Ewald, 1997), responsabil de

4

nivelul transporterilor serotoninici (Furlong, 1998). Mors – 1997, a evidenţiat faptul că alterările cromozomului 18 pot

fi implicate atât în tulburarea bipolară, cât şi în schizofrenie, corelate cu anomalii ale receptorilor dopaminici D 1, D2,

D3.

Cromozomul 11 pare a fi implicat în reglarea activităţii tirozin-hidroxilazei, în timp ce cromozomul 5 ar determina

repartizarea receptorilor D1, D2, D3, D4, 5-HT1A, alfa2-NA, receptorii glicocorticoizi, precum şi controlul asupra enzimei

dopamin-beta-hidroxilază (Debruyn, 1993; Mirow, 1994).

Cichon – 1995, apreciază că rolul determinant în genetica episodului maniacal îi revine polului presinaptic dopaminic

cotrolat de autoreceptorii D1 din corpii striaţi şi cortexul frontal, precum şi prin controlul exercitat asupra sintezei de

către dopamin-beta-hidroxilază.

Vulnerabilitate biochimică

Teoriile biochimice monoaminergice susţin, în baza argumentelor psihofarmacologice, implicarea în etiopatogenia

accesului maniacal a sistemelor de neurotransmisie:

Ipoteza noradrenergică.

Se bazează pe observaţia că medicamentele care amplifică transmisia NA (amfetamine şi antidepresive triciclice)

exacerbează simptomele maniacale, sugerând că tulburarea biochimică axială este hiperactivitatea noradrenergică

(Schildkraut, 1978; Bunney, 1988).

Clonidina are efecte favorabile în tratamentul episodului maniacal, susţinând astfel ipoteza etiopatogeniei

noradrenergice. Bond – 1986, remarcă acţiunea sinergică a clonidinei cu litiul, carbamazepina şi neurolepticele. Shaw

– 1979, a remarcat dezvoltarea în manie a unei hipersensibilizări a receptorilor catecolaminici.

Ipoteza dopaminergică.

Silverstone – 1985 şi Willner – 1995, susţin implicarea sistemului dopaminic în manie pe baza următoarelor

argumente:

medicamentele care cresc sinteza DA (L-dopa) sau eliberarea DA (amfetamine), precum şi cele cu acţiune

directă ca agonişti ai receptorilor DA (bromcriptina) pot declanşa episodul maniacal;

substanţele ce produc scăderea activităţii DA, prin inhibiţia sintezei şi secreţiei (beta-metil paratirozina) sau

prin blocarea receptorilor DA (neurolepticele) provoacă diminuarea simptomelor maniacale;

sistemul dopaminic nu acţionează singular în cadrul maniei, nefiind vorba de o vulnerabilitate primară, ci de o

sensibilitate particulară în relaţie cu sistemul colinergic şi GABA-ergic, susţinându-se interferenţa la nivelul

sistemului limbic între activitatea dopaminică a ariei A10 şi inhibarea acestei activităţi de către acetilcolină sau

GABA;

în accesul maniacal au fost evidenţiate nivele ridicate ale acidului homovanilmandelic şi scăderea MHPG în

LCR, ca rezultat al tratamentului cu acid fusaric, care blochează temporar transformarea enzimatică a DA în

NA, blocând dopamin-beta-hidroxilaza (Goodwin, 1974).

Ameliorarea simptomatologiei din accesul maniacal a fost legată de majoritatea autorilor mai mult cu reducerea

transmisiei DA decât cu scăderea transmisiei NA. Putem afirma că, în episodul maniacal acut, blocarea receptorilor

5

DA de către antipsihotice se produce la nivele diferite de cele din schizofrenie, iar efectul terapeutic pozitiv s-ar datora

blocării receptorilor din familia D1.

Blocarea receptorilor DA realizată de antipsihotice a fost corelată cu efectul antimanic al acestor substanţe:

clorpromazina are în principal efect sedativ (şi mai puţin antimaniacal, fenomen valabil pentru toate

neurolepticelele fenotiazinice sedative);

haloperidolul are proprietăţi antimaniacale pronunţate, dar şi efecte sedative, fiind considerat antipsihoticul de

elecţie în accesul maniacal;

pimozidul are un puternic efect antimaniacal şi acţiune foarte rapidă - până la 24 ore (Cookson, 1981);

cel mai puternic efect antimaniacal îl au cis-clopentixolul şi zuclopentixolul (Nolan, 1993).

Sistemul colinergic.

Rowntree – 1950, a iniţiat studiile asupra implicării acetilcolinei (Ach) în manie, utilizând un inhibitor ireversibil al

colinesterazei, diizopropil-fosfo-fluoridat (DFP). Rezultate satisfăcătoare au fost raportate după o săptămână de

tratament dar, datorită ireversibilităţii blocajului enzimatic, în a treia săptămână s-au instalat efecte adverse ca depresie,

iritabilitate, letargie.

Janowsky – 1972, utilizând fizostigmina ca şi inhibitor al colinesterazei, remarcă ameliorarea şi chiar inversarea

simptomelor maniacale cu instalarea unor simptome depresive. Într-un studiu ulterior pe pacienţi maniacali (1973),

acelaşi autor utilizează neostigmina, inhibitor de colinesterază ce nu traversează bariera hematoencefalică, ajungând la

concluzia că simptomele maniacale diminuă după fizostigmină, în timp ce după neostigmină sau placebo rămân

nemodificate.

Diminuarea simptomelor maniacale „de suprafaţă” sau „de expresie” după tratamentul cu fizostigmină sunt

acompaniate de dezvoltarea unui sindrom anergic asemănător inhibiţiei depresive. Receptorii muscarinici par a fi

implicaţi în acest efect al fizostigminei, cu atât mai mult cu cât atropina nu influenţează simptomele maniacale.

Caroll – 1977, confirmă la pacienţii maniacali faptul că fizostigmina reduce rapid agitaţia psihomotorie şi logoreea, dar

nu influenţează fluxul şi conţinutul gândirii (ideile cu conţinut megalomanic), şi nu produce viraj dispoziţional.

În concluzie, Ach pare a fi implicată în mecanismele etiopatogenice din episodul maniacal acut, fie prin multiplele

joncţiuni funcţionale ale acestui sistem cu celelalte sisteme de neuromediaţie, fie prin modificarea metabolismului

lecitinei - precursorul cerebral al Ach (Hirch, 1978; Cohen, 1982).

Sistemul serotoninergic (Mahmoot, 2000).

Indolaminele, cu precădere serotonina, au fost de asemenea implicate în patogenia maniei. MgGuire – 1983 şi Coppen

– 1987, remarcă la 17-20 % dintre pacienţii bipolari o schimbare rapidă a comportamentului receptorilor 5-HT 2, aceştia

prezentând modificări rapide de la un episod maniacal la unul depresiv în mai puţin de o lună. Se lansează astfel ideea

că starea eutimică a pacienţilor bipolari se asociază cu un anumit grad de stabilitate a receptorilor postsinaptici 5-HT 2

(număr, afinitate, capacitate de cuplare).

Sistemul GABA-ergic.

S-au obţinut rezultate pozitive în tratamentul episodului maniacal acut cu derivaţii acidului valproic, răspunsul

terapeutic instalându-se rapid (1-4 zile), odată cu atingerea unui nivel plasmatic de 50 mg/l.

6

Randamentul şi eficacitatea răspunsului terapeutic la agenţi GABA-antagonişti a crescut prin asocierea unor

benzodiazepine cu potenţă ridicată (lorazepam 1-4 mg/zi). Valproatul şi acidul valproic şi-au dovedit eficacitatea atât

în tratamentul episodului acut cât şi în tratamentul de întreţinere pe termen lung al pacienţilor bipolari, realizând o bună

profilaxie a recăderilor.

Plecând de la modelul GABA-ergic al depresiei (Lloyd, 1991), se poate presupune că sistemul GABA are un rol

important în reglarea dispoziţiei. Teoria GABA-ergică din manie este susţinută de argumente psihofarmacologice,

iniţial corelate cu stările depresive:

în experimentele pe animale, agenţii GABA-ergici au prezentat efecte similare cu substanţele antidepresive;

la pacienţii depresivi a fost constatată scăderea nivelului activităţii glutamat-decarboxilazei în cortexul frontal

şi a nivelului GABA în LCR şi plasmă. Gerher – 1984, a corelat severitatea simptomelor depresive cu

indicatorii biochimici de la nivelul LCR, demonstrând că acestea se corelează semnificativ cu nivelele GABA;

medicamentele antimaniacale, altele decât agenţii GABA (litiu, neuroleptice, carbamazepină sau clonazepam)

afectează transmisia GABA-ergică;

GABA-mimeticele de tipul progabidului (agonist direct al receptorilor GABA-A şi GABA-B) sau fengabinei

(agonist GABA indirect) îşi manifestă efectele antidepresive mult mai rapid, în timp ce baclofenul (agonist

direct GABA-B) induce simptome maniacale. Se consideră deci că agenţii GABA-ergici pot exercita fie un

efect antidepresiv, fie unul antimaniacal;

terapia antidepresivă sau antimaniacală induce up-reglarea receptorilor GABA-B, care modulează activitatea

NA şi joacă un rol important în tulburarea afectivă bipolară (Post, 1989);

la pacienţii bipolari s-a evidenţiat o anomalie a ritmurilor GABA circadiene, modulate de transmisia GABA-

ergică prin nucleii suprachiasmatici ai hipocampului (Brennan, 1984). Se poate afirma astfel că valproatul

acţionează normalizând timia pacienţilor bipolari prin reglarea ritmurilor periodice circadiene (Borsook, 1988).

În acest context, acţiunea polivalentă asupra balanţei DA/5-HT/NA/GABA exercitată de antipsihoticele atipice

(olanzapină, risperidonă) explică eficacitatea acestor substanţe în tratamentul episodului maniacal.

Neuromediatori şi mecanisme de membrană

Ipoteza catecolaminică lansată de Schildkrut - 1965, a fost reactualizată de reliefarea mecanismelor de heteroreglare

NA - 5-HT - DA cu acţiune mezolimbică şi prefrontală în recăderea depresivă determinată de depleţia catecolaminelor

(Berman - 1999). Alterarea balanţei Ach/DA a fost susţinută de Janowsky şi Risch - 1984, prin demonstrarea efectului

antimanic al inhibitorilor de colinesterază. Hiperactivitatea receptorilor D1/D5 la nivelul nucleului accumbens a fost

subliniată de Romach - 1999.

Principalii neurotransmiţători

implicaţi în tulburările afective

bipolareActivitate crescută Activitate scăzută

- dopamină - acetilcolina

7

Creşterea concentraţiei calciului intracelular, în condiţii bazale sau după stimulări specifice, este frecvent întâlnită în

plachetele şi limfocitele pacienţilor bipolari, atât în episoade maniacale cât şi depresive (Dubovski - 1989, Berk -

1994). Creşteri uşoare ale calciului intracelular influenţează procesele metabolice, de exemplu prin activarea

adenilatciclazei.

Young - 1993, a demonstrat creşterea activităţii adenilatciclazei prin stimulare fosfocolinică în diferite regiuni ale

pacienţilor bipolari studiaţi post-mortem, ceea ce ar face sistemul mai vulnerabil la creşterea nivelului calciului

intracelular. Aceasta ar duce la creşterea sintezei catecolaminelor (dependentă de cAMP proteinkinaza C) prin

fosforilare sau tirozinhidroxilare, determinând creşterea excitabilităţii neuronale. Excitabilitatea mai poate fi crescută

prin inhibiţia parţială a activităţii Na+ K+ ATP-azei, manifestată clinic prin sindrom maniacal (Mallakh - 1995).

Creştere ulterioară a calciului intracelular reduce activitatea adenilciclazei (chiar sub nivelul normal) prin scăderea

sintezei catecolaminice şi, ipotetic, poate duce la o stare finală de depolarizare neuronală prin inhibiţia la maximum a

Na+ K+ ATP-azei. Această situaţie se manifestă clinic sub forma depresiei. Dacă la pacientul ieşit din episodul depresiv

nivelul de calciu intracelular se prăbuşeşte, ajungând sub nivelul la care adenilciclaza mai poate fi reactivată, se

produce starea hipomaniacală post-depresie, frecvent observată.

Această ipoteză combină potenţialii factori de vulnerabilitate la pacienţii bipolari (alterarea activităţii Na+ K+ ATP-azei

şi adenilciclazei) cu posibilele efecte ale creşterii mobilizării calciului intracelular şi ale influxului de calciu în celulă

precum şi cu implicarea acestora în modularea sistemelor de neurotransmiţători chimici (NA / 5-HT1 / DA / GABA /

GLU).

Vulnerabilitatea biologică

A fost pusă în evidenţă de studii post-mortem şi de neuroimagistică funcţională.

Studii post-mortem

Reducerea selectivă a numărului neuronilor extrapiramidali în regiunea CA2 a hipocampului (Benes, 1998);

Reducerea numărului şi volumului celulelor gliale în cortexul prefrontal (Drevets, 1998);

Reducerea numărului interneuronilor din cortexul cingulat anterior (Vincent, 1997);

Reducerea numărului de subpopulaţii neuronale, detectată prin imunoreactivitate (Dickmann, 1998).

Studii neuroimagistice (SPECT, PET, MRI) au evidenţiat anomalii funcţionale şi lezionale în episodul maniacal

(O’Connel, 1995; Goodwin, 1997).

Anomalii funcţionale:

creşterea perfuziei cerebrale în regiunile posterioare, mediane şi inferioare ale cortexului temporal stâng;

creşterea semnificativă a perfuziei în girusul cingulat anterior stâng şi în cortexul orbito-frontal stâng;

reducerea perfuziei corticale globale (George, 1995) şi creşterea concomitentă compensatorie în structurile

subcorticale (Schneider, 1995) şi orbito-frontale (Baker, 1997).

Anomalii lezionale:

reducerea volumului nucleului accumbens stâng, putamen drept şi pallidum-ului extern bilateral (Baumann,

1999);

mărirea volumului nucleului amigdalian (Altshuler, 1998);

8

creşterea în volum a cortexului parahipocampal şi entorinal (Brown, 1986);

reducerea volumului lobilor temporali (Pearlson, 1997);

diminuarea lobului temporal drept (Swayze, 1993) şi alterarea structurilor prefrontale medio-ventrale (Drevets,

1997) şi hipocampice (Ali, 2000);

alterări structurale ale zonei talamice drepte (Vuilleumier, 1998) asociate cu hiperactivitatea sistemului limbic,

mecanism implicat în fenomenul de kindling.

Cu toate că deficitul cognitiv nu a fost recunoscut pe parcursul evoluţiei tulburării bipolare, mai ales a episodului

maniacal, datele recente de neurobiologie şi psihofarmacologie confirmă faptul că deficitul cognitiv poate fi prezent pe

parcursul episodului maniacal, susţinut de următoarele aspecte:

existenţa unor modificări neuroimagistice care să susţină alterările structurale cerebrale implicatre în procesele

cognitive;

tratament îndelungat cu substanţe antipsihotice din prima generaţie;

prezenţa pe parcursul tratamentului a unor fenomene de tip extrapiramidal şi a tratamentului corector

anticolinergic de lungă durată;

utilizarea în tratamentul pacientului a electroconvulsoterapiei;

episoade somatice sau chirurgicale care să argumenteze o perioadă de hipoxie îndelungată (disfuncţii

ventilatorii, anestezii generale de lungă durată);

utilizarea terapiei cu benzodiazepine, chiar în doze terapeutice, pe o perioadă care depăşeşte 12 luni, sau a

medicaţiei cu glicocorticoizi;

numărul mare, peste 6 episoade psihotice de tip maniacal sau depresiv în ultimii 5 ani;

terapia cu medicaţie antidepresivă, triciclică, săruri de litiu, haloperidol.

Prezenţa episoadelor de manie mixtă, tulburare bipolară cu cicluri rapide sau viraj dispoziţional de tip maniacal în

cadrul episodului depresiv, nu poate fi explicată în totalitate prin datele existente de neurobiologie, ceea ce ne conduce

la reacţiile de tip kindling şi firing. Mecanismele „firing“, „kindling“ şi „gating“ cunoscute şi cercetate mai mult în

epilepsie, au implicaţii clinico-terapeutice în psihiatrie, în special în prezenţa lezionalităţii structurilor cerebrale.

Alături de declanşarea experimentală neuroelectrofiziologică, fenomenele de „kindling“ şi „firing“ au fost semnalate şi

de studiile psihofarmacologice prin blocarea sau activarea unor sisteme de neuromediatori. Este cunoscut de altfel

faptul că, atât substanţele antipsihotice, mai ales cele din prima generaţie, cât şi cele multireceptorale, de tip clozapină,

au un potenţial înalt să declanşeze crize de epilepsie. Acest fapt confirmă că mecanismele de „kindling“ descrise în

epilepsie şi confirmate prin experimente electroneurofiziologice pe creierul de şoarece (Goddard, 1985) pot fi

declanşate şi de substanţele antipsihotice. Repetarea periodică a stimulării (kindling), în special la nivelul sistemului

limbic, amigdalei, girusului cinguli, produce modificări EEG (descărcări electrice) ce au putut fi semnalate şi pe

studiile EEG efectuate la pacienţii cu tulburări bipolare sau schizofrenie aflaţi sub medicaţie antipsihotică.

Descoperirea şi recunoaşterea fenomenelor de „kindling“ la nivelul sistemelor hipocampo-amigdaliene a deschis noi

perspective de înţelegere a implicării structurilor temporo-limbice în tablourile de manie mixtă, a fenomenelor

psihotice incongruente sau a virajului dispoziţional. Stimularea repetată în condiţii de „firing“ la nivelul hipocampului

9

declanşează mecanismele de tip neurotoxic glutamatergic, ce determină modificări de tip lezional, oferind suport

explicativ pentru deficitul cognitiv din tulburarea bipolară. Observaţia că fenomenele de „kindling“, duc nu numai la

crize dar şi la tulburări comportamentale apărute în special în cursul unor activităţi subcritice sau intercritice, a implicat

extinderea acestui model pentru stările psihotice (schizofrenia, tulburările afective).

Plasticitatea receptorului NMDA (N-metyl-D-asparat) cu hiper sau hipofuncţie, este relevantă în modelele de kindling

din epilepsie dar şi în schizofrenia-like (Kraus, 2000) sau tulburarea bipolară Descărcările aberante la nivelul

hipocampului („firing“), cresc sensibilitatea la penetrări negative ale evenimentelor externe, amplificate nedorit şi ducând

la modificări de neurotransmisie cu substract bio-chimic. Este susţinut chiar un „prekindling“ aparţinând factorilor de risc

genetic pentru boli psihice (Keneth S. Kendler apr.2000). Astfel riscul genetic creşte viteza „kindlingului“, fiind alături de

evenimentele externe stresogene printre factorii predictivi ai episodului depresiv major.

Hipocampul prin mecanismele de filtrare („gating“) la nivelul circuitelor cortico-striato-talamocorticale, intervine în

fenomenele de „aprindere” accentuând mecanismele psihotice.

Prezentarea acestor mecanisme sugerează odată în plus că utilizarea terapiei electroconvulsivante în tratamentul

tulburărilor psihotice şi mai ales a tulburării bipolare constituie un risc secundar de accentuare a mecanismelor de

„firing“ şi „kindling“ cu perturbarea echilibrului existent între sistemele de neurotransmisie şi membrana neuronală.

Agresiunea hipocampică evidentă potenţează semnificativ alterarea structurală a acestei zone, cu declinul accentuat al

cogniţiei.

GRUPE DE MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL TULBURĂRII BIPOLARE:

1. MEDICAMENTE TIMOSTABILIZATOARE

1.1 Litiu şi săruri de litiu

Diferite studii au demonstrat scăderea activităţii Na+ K+ ATP-azei în acutizările din cadrul bolii bipolare. În aceste

condiţii, litiul se acumulează intracelular înlocuind sodiul care, la rândul său, determină scăderea calciului intracelular,

cu rezultate benefice (Mallakh - 1983). În continuarea acestei acţiuni indirecte, litiul şi carbamazepina stimulează

direct activitatea Na+ K+ ATP-azei, determinând totodată o scădere a calciului intracelular. Scăderea activităţii Na + K+

ATP-azei a fost considerată ca un marker al stării pacienţilor bipolari (Antia - 1995).

A doua ţintă a acţiunii litiului o constituie calea inozitol fosfolipidului, cu sensibilitate crescută la pacienţii bipolari.

Acţionând la mai multe niveluri, litiul creşte proteoliza, inhibă transformarea inozitol fosfolipidului şi, astfel, sinteza

inozitol 1,4,5 trifosfatului (IP3) care, la rândul său, mobilizează depozitele de calciu intracelular, strâns legate

de proteinele efectoare Ca-dependente. Se reduce de asemenea rata activării Ca-calmodulin kinazei II (CAMK II), o

enzimă puternic implicată în schimburile pe termen lung la nivel sinaptic (Lisman - 1994). Celălalt produs de

transformare, DAG, activează proteinkinaza C, a cărei activitate scade de asemenea în tratamentul cu litiu.

Acţiunea litiului asupra sistemului IP3-DAG explică mai multe aspecte ale fiziopatologiei şi acţiunii medicamentelor în

tulburările bipolare. Sistemul IP3-DAG este normat prin activarea sinaptică a receptorilor muscarinici de către

acetilcolină, hiperactivă în depresie. În acest mod, o hiperstimulare sinaptică relativă a acestui sistem poate fi

10

contracarată la nivel intracelular de către litiu. Totuşi, nu trebuie omis că litiul poate, de asemenea, să crească

acumularea IP3 prin activarea receptorilor N-metil-D-aspartatului (NMDA), cu un influx consecutiv al calciului în

neuroni. În opoziţie, Berk, Meltzer şi colab. - 1996, au demonstrat scăderea recaptării calciului la nivel plachetar în

prezenţa litiului. Acest fapt poate fi atribuit diferenţelor funcţionale dintre receptorii NMDA de la nivel plachetar şi

neuronal, arătând astfel că studiul celulelor periferice nu constituie modelul ideal pentru studiul funcţiilor neuronilor

(Franconi - 1996). Subtila reglare a căii IP3 de către litiu, în special la nivel neuronal, nu este complet elucidată.

Scăderea mobilizării calciului determinată de litiu influenţează direct activitatea CAMK II, inhibând astfel schimburile

structurale neuronale în cursul bolii bipolare (Tabel 1)

Datorită riscurilor neurotoxicităţii, a necesităţii monitorizării permanente pentru nivelele plasmatice a indexului

terapeutic şi eficacităţii egale sau superioare a acidului valproic şi a sărurilor acestuia, utilizarea litiului şi a sărurilor de

litiu în prezent este limitată. Alte elemente limitative ale utilizării litiului şi sărurilor de litiu rezultă din multiplele

interacţiuni cu alte substanţe psihotrope şi a aderenţei inferioare la tratament faţă de alţi timostabilizatori. Pentru

utilizarea litiului şi a sărurilor de litiu sunt necesare următoarele:

Iniţierea tratamentului nu va fi făcută la nivelul asistenţei primare;

Iniţierea tratamentului va fi făcută în condiţii de spitalizare şi monitorizare, necesitând informarea sub

semnătură a pacientului şi aparţinătorilor asupra faptului că este un tratament de lungă durată cu riscuri ce vor

fi conturate, iar pentru prevenirea acestora este nevoie de aderenţă, complianţă şi o alianţă terapeutică de bună

calitate, insistându-se pe monitorizarea nivelului sanguin al litemiei;

Monitorizarea litemiei, valoarea normală fiind de 0.6-0.8 mmol/litru;

Monitorizări suplimentare: funcţia tiroidiană, rezerva de sodiu, funcţia renală (uree, creatinină);

Nu se asociază cu inhibitori de acetilcolinesterază, diuretice şi substanţe antiinflamatoare nonsteroidice;

Sindromul diareic poate constitui primul semn al sindromului neurotoxic indus de litiu, asociind parestezii,

ataxie, tremor şi alterarea stării de cogniţie, episoade confuzionale. Semnele neurologice ale sindromului

neurotoxic impun evaluare permanentă;

Apariţia sindromului neurotoxic, chiar a „schiţei sindromului neurotoxic“ impun sistarea medicaţiei şi asistenţă

specializată în condiţii de spitalizare;

Pacientul şi familia acestuia (persoana de îngrijire) vor fi informate şi vor atenţiona echipa medicală în

condiţiile unui tratament cu litiu pe termen lung atunci când pacientul prezintă diaree sau vomă, modificarea

statusului neurologic. Se impune o bună hidratare permanentă a tratamentului, evitarea imobilizării pe termen

mediu, sau prezenţa unei stări infecţioase (ex. pneumonie, acompaniată de febră şi transpiraţii profuze);

Tratamentul cu litiu trebuie reevaluat în orice situaţie în care o condiţie medicală impune o altă medicaţie

specifică.

Tabel 1 - Timostabilizatoarele şi modalităţile lor de acţiune11

Substanţa Principalele modalităţi de acţiune

Litiu

Carbamazepina

Valproat

Lamotrigina

Creşterea activităţii Na+ K+ ATP-azei, scăderea sintezei IP şi a mobilizării

calciului intracelular.

Inhibiţia canalelor electrice de Na, K şi Ca (canalele L); proprietăţi

antagoniste GABA-ergice, adrenergice şi glutamat-ergice.

Creşterea efluxului de Na, inhibiţia canalelor de Na şi Ca, proprietăţi

indirecte GABA-ergice şi serotoninergice.

Creşterea efluxului de Na, inhibiţia canalelor de Na şi Ca, inhibiţia

eliberării glutamatului şi amplificarea GABA.

1.2 Medicamente antiepileptice cu efect timostabilizator

Eficacitatea în tratamentul tulburării bipolare a unor medicamente antiepileptice a determinat cercetarea mai multor

substanţe din această grupă de medicamente.

1.2.1 Carbamazepină

În încercarea de a găsi noi medicamente pentru pacienţii non-responsivi la litium terapie, carbamazepina s-a impus ca

unul dintre primele antiepileptice care şi-au demonstrat eficienţa atât în tratamentul accesului maniacal acut, cât şi în

scop profilactic (Okuma - 1981). Diferite mecanisme au fost implicate în acţiunea terapeutică a carbamazepinei (ex.

inhibiţia canalelor de Na, canalele de potasiu, glutamatul, GABA şi receptorii adenozinici).

Ca şi litiul, carbamazepina reduce activitatea proteinkinazelor A şi C prin scăderea fosforilării proteinelor cAMP

dependente. Aceasta reduce, la rândul său, expresia genetică a proteinelor responsabile de neurotransmisie (Jensen -

1997). Rolul calciului este de asemenea puternic sugerat; într-adevăr carbamazepina exercită proprietăţi antagoniste

serioase asupra calciului in vitro, acţionând sinergic cu verapamilul, printr-o acţiune asupra canalelor de Ca de tip L

(Walden - 1992).

Carbamazepina este indicată în tratamentul depresiei şi maniei acute bipolare, în profilaxia recurenţelor. (Shelton,

1999). Nu este recomandată în monoterapie în cursul episodului depresiv bipolar, iar datorită interferenţor multiple cu

alte substanţe psihotrope, utilizarea carbamazepinei este limitată.

Pentru utilizarea carbamazepinei sunt necesare următoarele:

Iniţierea tratamentului va fi făcută la indicaţia medicului specialist;

Se recomandă creşterea graduală a dozelor în vederea reducerii riscului de ataxie;

După cel puţin 4 săptămâni de tratament dozele se vor reduce treptat;

Se monitorizează posibila interacţiune cu alte substanţe (ex. contraceptivele orale), carbamazepina având cel

mai mare potenţial de interacţiune dintre substanţele utilizate în terapia tulburării bipolare. Cea mai puternică

interacţiune cu efect defavorabil este cea cu olanzapina.

Dozele recomandate în tratamentul tulburării bipolare episod acut sunt de 600-1200 mg/zi, iar în întreţinere 400-600

mg/zi. Comprimatele CR de carbamazepină ating concentraţiile plasmatice maxime de substanţă activă în 24 de ore.

Nivelul plasmatic eficace al carbamazepinei trebuie să depăşească 7mg/l la o doză terapeutică >600 mg/zi. (Taylor,

12

1997) Capsulele de carbamazepină cu eliberare prelungită au eficacitate similară cu comprimatele de carbamazepină

standard în tulburarea bipolară (Weisler, 2006). Peakul plasmatic pentru aceste capsule se realizează diferit, la 5.9+1.6

ore la pacienţii cu tratament anterior de carbamazepină, iar curba plasmatică este liniară chiar la variaţiile de doză între

200-800mg.

1.2.2 Valproat şi sărurile de acid valproic

Mecanismele implicate au fost blocarea canalelor de Na, creşterea efluxului de K intracelular, creşterea turn-over-ului

GABA şi diminuarea metabolismului serotoninei. Valproatul pare a exercita o acţiune antagonistă a efectelor calciului

prin blocarea unui canal electric al acestuia (canalul T). Pentru utilizarea acidului valproic şi a sărurilor de acid

valproic sunt necesare următoarele:

Niciodată iniţierea tratamentului nu va fi făcută la nivelul asistenţei primare;

Nu se prescriu femeilor aflate la vârstă fertilă, existând riscul alterării funcţiei ovariene, decât în lipsa unei

alternative terapeutice, impunând prezentarea riscurilor;

Nu se prescriu femeilor sub 18 ani datorită riscului de sindrom de ovar polichistic;

În condiţiile iniţierii tratamentului cu doză înaltă, pentru menţinerea eficacităţii se recomandă ca după cel puţin

4 săptămâni de tratament dozele să fie reduse treptat;

Riscuri pentru tulburări hepatice şi sanguine (discrazie), impunând monitorizare, iar în prezenţa alterării

acestora se impune stoparea medicaţiei.

Unele studii relatează creştere în greutate ce poate fi potenţată sau adăugată creşterii în greutate produsă de

unele medicamente antipsihotice utilizate în tratamentul tulburării bipolare, necesitând monitorizare;

Un efect advers semnalat rar dar care scade semnificativ complianţa este potenţialul valproatului de a produce

alopecie;

Dozele recomandate în tratamentul tulburării bipolare pentru preparatele standard sunt de 1200-2400 mg/zi în cursul

tratamentului episoadelor acute, iar în tratamentul de întreţinere 600-1200 mg/zi. Pentru forma de prezentare în

chronosfere cu eliberare modificată (Depakine Chronosfere), indicaţia în ţara noastră este rezervată pentru tratamentul

din tulburarea bipolară, episodului maniacal acut şi prevenţia acestuia. Dozele recomandate sunt de 20-30mg/kg

corp/zi. Nivelul plasmatic eficace pentru valproat este >50mg/l la o doză de >750mg/zi. Doza de start recomandată

fiind cea de 500 mg, nivelul plasmatic va fi apreciat în funcţie de optimizarea dozei (Taylor, 1997).

Efectul valproatului este pozitiv şi în condiţiile tulburărilor bipolare cu caracter sezonier, exisatând date ce confirmă

scăderea senzitivităţii melatoninei după administrarea valproatului (Hallam, 2004)

1.2.3 Lamotrigina

Lamotrigina are un mecanism de acţiune considerat asemănător mecanismului fenitoinei şi carbamazepinei, inhibând

canalele ionice pentru sodiu, diminuând reacţia de firing repetitiv la nivel amigdalian şi determinând o reducere a

eliberării glutamatului. Alte mecanisme de acţiune le lamotriginei pot fi prin antagonizarea efectelor calciului şi prin

creşterea influxului de potasiu (Grunze - 1996), modulând mai mulţi neuromediatori.

Se prezintă sub formă de tablete de 25mg, 50mg şi 100mg, precum şi sub formă de tablete dispersabile şi masticabile

de 2mg, 5mg, 25mg şi 100mg.

13

Indicaţia recunoscută în tulburarea bipolară pentru lamotrigină se referă la persoane peste 18 ani, pentru prevenţia

episodului depresiv şi în tulburarea depresivă bipolară. Nu are eficacitate în tratamentul şi prevenţia episodului

maniacal sau în tulburarea depresivă din cadrul tulburării bipolare de tip II.

Utilizarea lamotriginei impune monitorizarea asocierii cu alte substanţe datorită faptului că metabolizarea lamotriginei

se realizează prin intermediul UDP-glucuronyl-transferazei, inhibiţia acesteia determinând riscul de toxicitate şi efecte

adverse, iar activarea acestei enzime conduce la necesitatea creşterii dozelor pentru obţinerea efectului terapeutic:

Inhibiţie semnificativă a UDP-glucuronyl-transferazei: valproat şi săruri de acid valproic (Grupa A);

Activare semnificativă a UDP-glucuronyl-transferazei: fenitoin, fenobarbital, carbamazepină, primidonă,

rifampicină, lopinavir/ritonavir, combinaţii de ethinyloestradiol/levonorgestrel prezente în substanţele

anticoncepţionale (Grupa B);

Neutralitate faţă de UDP-glucuronyl-transferază a unor substanţe utilizate în tratamentul tulburării bipolare:

oxcarbamazepină, felbamat, gabapentin, levetiracetam, pregabalin, topiramat, zonisamid, litiu şi săruri de litiu,

bupropion şi olanzapină (Grupa C).

Doza medie recomandată în tulburarea bipolară este de 200mg/zi în monoterapie sau în asociere cu substanţele din

Grupa C. Dozele sunt în interdependenţă de asocierile terapeutice, în asociere cu substanţele din grupa A 100 mg/zi, iar

în asociere cu substanţele din Grupa B 300mg/zi. Pentru utilizarea lamotriginei sunt necesare următoarele:

Iniţierea tratamentului va fi făcută de medicul specialist în doze progresive, conform algoritmului recomandat

de producător;

La iniţierea tratamentului pacientul va fi informat asupra riscurilor de apariţie a rashului şi sindromului Steven-

Johnson precum şi a riscului de asociere cu unele substanţe contraceptive. Apariţia rashului impune asistarea

pacientului de către specialist;

Oprirea tratamentului se va face de asemeni gradat, pe parcursul a cel puţin 4 săptămâni cu excepţia urgenţelor,

când întreruperea impune monitorizare în condiţii de spitalizare;

1.2.4 Clonazepam

Acţionează în principal datorită proprietăţilor serotoninergice şi prin facilitarea acţiunii GABA-ergice, activând

receptorii GABA-B. Dozele indicate în tratamentul tulburării bipolare sunt de 2-8mg/zi în episodul maniacal acut şi de

1-4 mg/zi în tratamentul de întreţinere. Riscul de dependenţă, sindromul de discontinuitate, potenţarea riscului pentru

sindrom serotoninergic şi agravarea deficitelor cognitive limiteazî utilizarea clonazepamului mai ales în tratamentul de

întreţinere.

1.2.5 Substanţe antiepileptice cu efect timostabilizator în curs de validare pentru tulburarea bipolară:

levetiracetam, oxcarbamazepină, phenitoină, tiagabine topiramat şi zonisamid.

1.2.6 Substanţe antiepileptice cu efect timostabilizator fără eficacitate dovedită (indicaţie) în tulburarea bipolară:

gabapentină şi pregabalină.

1.2.7 Substanţele timostabilizatoare adjuvante mai ales în tratamentul episodului maniacal acut din tulburarea

bipolară de tip I în condiţii de rezistenţă terapeutică:

Verapamil, nimodipină din clasa inhibitorilor canalelor ionice pentru calciu;

14

Tamoxifen, inhibitor al protein-kinasei C (PKC).

Tabel 2 Mecanisme de acţiune pentru timostabilizatoarele AEDs

Modulator al canalelor pentru Na+ GABA agonist Inhibitor GLUTCarbamazepină

ValproatDerivaţi de acid valproic

ClonazepamLamotrigină

+++--+

++++--

+----±+

Tabel 3 Principalele substanţe timostabilizatoare

SUBSTANŢADOZA(mg/zi)

EPISOD MANIACAL

SCHIMBAREA POLARITĂŢII

EPISOD DEPRESIV

PROFILAXIAEPISOADELOR

Carbamazepina 600-1200 (acut)400-600 (de întreţinere)

++ (70 %)(+++ cu Li) ++ + (30 %)

(+++ cu AD)++ (65 %)

(+++ cu Li)Clonazepam 6-24 (acut)

2-8 (de întreţinere)

+ (44-66 %)(+++ cu NL

sau Li)+ ± ±

Litiu 900-2400 (acut)400-1200 (de întreţinere)

++(60-80 %) - +

(+++ cu AD) ++Valproat 1200-2400 (acut)

600-1200 (de întreţinere)++

(+++ cu Li sau NL) ++ + ++(+++ cu Li)

Lamotrigina 200-300 - - ++ +

2. SUBSTANŢE ANTIDEPRESIVE

2.1 Antidepresive din prima generaţie – triciclice şi tetraciclice (imipramină, clomipramină, amitriptilină, doxepină,

nortriptilină, maprotilină, mianserină).

Efecte psihofarmacologice – inhibitori ai recaptării presinaptice pentru 5-HT şi NA, capacitate de blocare puternică a

receptorilor postsinaptici 5-HT (amine terţiare) şi a receptorilor NA (amine secundare).

Efecte adverse: efecte anticolinergice (retenţie urinară, constipaţie, creşterea tensiunii intraoculare, producerea şi accentuarea

deficitului cognitiv);

efecte antihistaminergice (sedare, creştere în greutate);

efecte secundare blocadei receptorilor alfa-NA (sedare, hipotensiune ortostatică);

efecte cardiotoxice (prelungirea intervalului QT, bloc atrio-ventricular, saturarea membranei cu elevarea

segmentului ST, aritmii, moarte subită);

efecte neurotoxice (stări confuzionale, delirium, mişcări dezordonate, convulsii);

efecte secundare speciale, riscul decesului la over-dose, având un index terapeutic extrem de scăzut, riscul

virajului hipomaniacal sau maniacal.

Contraindicaţii: tulburări cardiace, infarct miocardic recent, antecedente cu EKG modificat şi/sau tulburări de ritm cardiac;

glaucom;

15

adenom de prostată;

antecedente care sugerează bipolaritatea;

Antecedente de comportament suicidar, indicele toxic al medicaţiei din prima generaţie fiind foarte apropiat de

indicele terapeutic.

Datorită non-specificităţii psihofarmacologice a efectelor secundare şi a riscurilor de administrare, aceste medicamente

antidepresive se recomandă a fi utilizate numai la persoane tinere, perfect sănătoase, care să dispună anterior instituirii

tratamentului de o evaluare cardiologică (clinic şi EKG), neurologică (clinic şi EEG), hematologică, oftalmologică şi

urologică. După instituirea tratamentului, pacienţii necesită reevaluări la interval de 3-6 luni.

Tabel 4 Proprietăţi psihofarmacologice in vitro pentru antidepresivele convenţionale

Nivel presinaptic

Inhibiţia recaptării

Nivel postsinaptic

Afinitate pentru receptori

NA 5-HT DA Alpha1 Alpha 2 H1 MUSC 5HT2 D2

Amitriptilina + ++ 0 +++ + ++++ ++++ +++ 0

Clomipramina + +++ 0 ++ 0 + ++ ++ 0

Doxepin ++ + 0 ++ 0 +++ ++ +++ 0

Imipramina + + 0 ++ 0 + ++ ++ 0

Maprotilina ++ 0 0 + 0 ++ + + 0

Mianserina ++ ++ 0 + + + + +++ 0

Nortriptilina ++ + 0 + 0 + ++ + 0

2.2 Antidepresive din a doua generaţie

2.2.1 Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei - SSRI (fluoxetină, fluvoxamină, paroxetină, sertralină, citalopram,

escitalopram).

Efecte psihofarmacologice

Dispun de proprietăţi relativ selective pentru inhibarea recaptării la nivel presinaptic pentru sertotonină.

Efecte secundare: digestive (greaţă, vomă) datorate activării serotoninergice a receptorilor 5-HT3 presinaptici;

agitaţie psihomotorie şi creşterea semnificativă a anxietăţii în depresiile non-serotoninice;

akatisie, parkinsonism;

sedare, ameţeli (10-20 %), disfuncţie sexuală la bărbaţi şi femei;

sindrom de discontinuitate;

sindrom serotoninergic;

fenomene extrapiramidale la persoanele cu vulnerabilitate;

convulsii.

16

Contraindicaţii: depresiile non-serotoninice;

antecedente convulsivante;

parkinsonism.

2.2.2 Inhibitorii de recaptare a noradrenalinei – NRI (reboxetina)

Acţiune psihofarmacologică

proprietăţi relativ selective pentru inhibarea recaptării la nivel presinaptic pentru noradrenalină.

Efecte secundare:

activarea NA poate determina creşterea anxietăţii şi insomnie.

Contraindicaţii: depresiile non-adrenergice;

anxietate marcată.

2.2.3 Inhibitori ai recaptării noradrenalinei şi dopaminei – NDRI (bupropionul)

Acţiune psihofarmacologică

proprietăţi relativ selective pentru inhibarea recaptării la nivel presinaptic pentru NA şi DA în doze terapeutice,

aducând un beneficiu în depresia dopamino-dependentă (10-12% din totalul depresiilor).

Efecte secundare:

potenţează riscul proconvulsivant;

rare tulburări digestive;

insomnie.

Contraindicaţii: pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială, convulsii şi comportament suicidar.

2.2.4 Inhibitori ai recaptării serotoninei, noradrenalinei – NSRI (venlafaxina, duloxetină, minalcipran)

Acţiune psihofarmacologică

dispun de proprietăţi relativ selective pentru inhibarea recaptării la nivel presinaptic pentru 5-HT, NA în

funcţie de doză (venlafaxina).

Notă: Venlafaxina în doze mari (peste 225 mg) influenţează nivelul de dopamină fiind din acest punct

de vedere un model de flexibilitate terapeutică. În plus, toate antidepresivele din această categorie par

a avea cea mai rapidă acţiune în tulburările depresive severe.

Duloxetina şi minalcipranul influenţează semnificativ fibromialgia, duloxetina având indicaţie pentru durerea

neuropatică diabetică periferică asociată depresiei sau altor tulburări psihice, ca şi în controlul tulburării de

anxietate generalizată.

Efecte secundare:

creşterea tensiunii arteriale;

interferenţă cu citocromul P-450;

17

rare tulburări digestive.

Contraindicaţii: pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială ce necesită strictă monitorizare;

pacienţi cu algii persistente în care suferinţa organică de risc nu a fost precizată.

2.2.5 Antidepresive NaSSA (mirtazapina, trazodona)

Acţiune psihofarmacologică

mecanism dual, inhibitor presinaptic de recaptare a serotoninei şi acţiune postsinaptică asupra receptorilor 5-

HT2 şi 5-HT3, cu efecte digestive minime, ameliorând disfuncţia sexuală.

Efecte secundare:

risc de viraj hipomaniacal şi maniacal.

Notă: Trazodona dispune de efecte asemănătoare mirtazapinei, fiind antidepresivul din noua generaţie cu

modelul psihofarmacologic cel mai apropiat de antidepresivele triciclice, dar este lipsit în totalitate de efecte

anticolinergice. În plus, ameliorează calitatea somnului şi îmbunătăţeşte semnificativ EEG de somn. Efectele

sale digestive îi limitează utilizarea la pacienţii cu sensibilitate gastro-intestinală.

2.2.6 Antidepresive cu acţiune modulatoare serotoninergică (tianeptina) şi serotoninergică/melatoninică

(agomelatina)

Tianeptina este un antidepresiv de tip serotoninergic cu mecanism special, realizând o ranforsare globală a transmisiei

5-HT. Ca şi calităţi speciale, este singurul antidepresiv ce nu prezintă interferenţe cu citocromul P-450, putând fi

utilizată în asociere cu alte clase de medicamente în situaţia depresiilor ce însoţesc tulburări somatice. Are acţiune

neuroplastică, majoritatea studiilor confirmând ameliorarea semnificativă a volumului hipocampal.

Agomelatina este un agonist melatoninergic (receptorii MT1 şi MT2) şi un antagonist al receptorilor 5HT2C. Studiile de afinitate indică faptul că agomelatina nu are niciun efect asupra recaptării de monoamine şi nici o afinitate faţă de receptorii alfa şi beta adrenergici, histaminergici, colinergici, dopaminergici şi ai benzodiazepinelor. Agomelatina intensifică eliberarea dopaminei şi noradrenalinei în cortexul frontal şi nu influenţează concentraţiile extracelulare de serotonină. Agomelatina este metabolizată în principal de către citocromul P450 1A2 (CYP1A2) (90%) şi de către CYP2C9/19 (10%).Contraindicaţii:

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; insuficienţă hepatică (ciroză sau boală hepatică activă);

utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici de CYP1A2Efecte adverse:

cefalee, ameţeli, greaţă, diaree, dureri la nivelul abdomenului superior, hiperhidroză, fatigabilitate, anxietateNotă: Au fost semnalate creşteri >3 ori limita superioară a valorilor normale ale ALAT şi/sau ASAT

Clasificarea psihofarmacologică a antidepresivelor

Antidepresive cu acţiune predominant presinaptică (unimodale):18

acţiune asupra unui singur neurotransmiţător (single target):

o SSRI: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram;

o NRI: reboxetina.

acţiune multiplă (multiple target):

o SNRI: venlafaxina, duloxetina, minalcipran

o NDRI: bupropion

Antidepresive cu acţiune pre- şi postsinaptică (bimodale):

triciclice:

o imipramina;

o clomipramina;

o trimipramina;

o nortriptilina;

o amitriptilina;

o doxepina.

tetraciclice:

o mianserina;

o maprotilina.

Antidepresive cu structură ciclică „atipică” (non-triciclice, non-tetraciclice, non-IMAO):

o buspirona;

o trazodona;

o tianeptina;

o agomelatina.

Antidepresive NaSSA

o mirtazapina.

Notă: prescurtările utilizate în clasificarea antidepresivelor, ce reprezintă „acronimul“ acţiunii

farmacologie sunt utilizate şi la prezentarea algoritmului terapeutic.

Observaţii importante:

A. Medicamentele triciclice şi tetraciclice nu au specificitate psihofarmacologică de acţiune, răspunzând cel mult

parţial criteriului adecvanţei terapeutice; au un puternic efect anticolinergic, eficacitatea terapeutică fiind obţinută la

doze înalte cu un index terapeutic redus. Determină efecte secundare severe şi riscuri majore în administrarea în

ambulatoriu (intoxicaţie voluntară cu risc letal înalt prin cardiotoxicitatea remarcabilă şi indexul terapeutic foarte

scăzut).

Medicamentele tri- şi tetraciclice nu pot fi, în general, administrate în monoterapie şi monodoză, necesitând asocieri

(de cel puţin două medicamente) cu anxiolitice şi tranchilizante sau antipsihotice, asocieri ce cresc semnificativ riscul

autolitic. În episodul acut de boală terapia trebuie iniţiată obligatoriu în spital şi supravegheată în condiţii de spitalizare

19

30-45 zile (costuri foarte ridicate). Terapia de întreţinere (minim 6-9 luni) amplifică riscul pentru efecte secundare ale

medicaţiei antidepresive triciclice şi tetraciclice, necesitând pe durata administrării monitorizare cardiologică (clinic +

EKG), oftalmologică, urologică, neurologică.

Medicaţia nu poate fi administrată la persoane în vârstă, cu disfuncţii sau riscuri cardiovasculare, hepatice şi renale,

epilepsie, depresie post-stroke, depresie în boala Parkinson sau alte afecţiuni organice cerebrale, cu disfuncţie sexuală

(cu excepţia clomipraminei), cu risc pentru glaucom, în sarcină şi perioada de alăptare.

Antidepresivele tri- şi tetraciclice pot fi administrate la pacienţi de vârstă tânără, fără riscuri somatice sau organice

cerebrale, pacienţi ce prezintă siguranţa supravegherii şi monitorizării terapiei.

În sfârşit, prezintă risc înalt de viraj maniacal, ceea ce impune asocierea unui timostabilizator şi limitează drastic

utilizarea lor.

B. Noua generaţie de antidepresive cu acţiune predominent presinaptică sau duală (mirtazapina) are mecanisme de

acţiune specifică şi răspunde criteriului adecvanţei terapeutice în totalitate, precum şi modelului antidepresivului ideal

(după Frank şi Baldwin):

pot fi administrate în monodoză şi monoterapie asigurând un control eficient atât al depresiei, cât şi al

asocierilor comorbide – anxietatea şi tulburările de somn;

index terapeutic înalt;

nu au efecte secundare cu risc vital;

complianţă net superioară.

Astfel, pot fi administrate la pacienţi în vârstă cu suferinţe somatice precum şi în în depresia post-stroke şi în forma

anxioasă.

Tabel 5 Acţiunea psihofarmacologică selectivă a antidepresivelor din a doua generaţie

Serotonină 5-HT Noradrenalină NA Dopamină DA

Bupropion 0 / + + ++

Fluoxetină ++++ 0 0 / +

Fluvoxamină ++++ 0 0 / +

Mirtazapină +++ ++ 0

Paroxetină ++++ 0 0 / +

Reboxetină 0 ++++ 0

Sertralină ++++ 0 0 / +

Trazodonă ++ 0 0

Venlafaxină ++++ +++ 0 / +

Legendă: ++++ - înaltă; +++ - moderată; ++ - slabă; + - foarte slabă; 0 - nulă

3. MEDICAMENTE ANTIPSIHOTICE

20

Generalităţi

antipsihoticele din prima generaţie (convenţionale) au eficacitate limitată şi sunt acompaniate de efecte adverse

severe, agresivitate neurobiologică cu diminuarea neuroprotecţiei, accentuarea deficitului cognitiv, cu scăderea

semnificativă a aderenţei şi complianţei la tratament.

antipsihotice din a doua generaţie (atipice, novel) au eficacitate superioară sau cel puţin egală cu cea a

antipsihoticelor din prima generaţie, dar cu efecte adverse semnificativ diminuate, neuroprotecţie superioară,

protejarea cogniţiei.

3.1 Antipsihotice convenţionale / neuroleptice

Datorită acţiunii antidopaminergice au reprezentat alegerea tradiţională în tratamentul tulburării bipolare – episod

maniacal acut. Se consideră că efectele antimaniacale ale antipsihoticelor convenţionale se datorează blocadei

sistemului dopaminic, în special a receptorilor D2; blocada excesivă a acestora şi activările secundare glutamatergice

limitează eficacitatea pe termen lung, favorizând recăderile. În plus, deficitul dopaminergic poate favoriza virajul

dispoziţional depresiv şi accentuează disfuncţia cognitivă, iar prin diminuarea semnificativă a neuroprotecţiei

favorizează apariţia modificărilor structurale cerebrale şi rezistenţa terapeutică.

Tabel 6 Antipsihotice convenţionale

DCI Mod prezentare Doze uzuale

Chlorpromazinum Sol. Inj. 5 mg/ml, fiola 5 ml 75-150 mg/zi, creştere gradată

Levomepromazinum Cpr. 25 mg

Fiole 25 mg/ml

25-100 mg/zi

Haloperidolum Cpr. 5 mg

Sol. Inj. 5 mg/ml (1 ml)

Sol. Orală 0,2 %, fl. 10 ml

Până la 30 mg/zi (cazuri severe)

Doza de întreţinere: 5-10 mg/zi

Zuclopenthixolum Cpr. Film. 10, 25 mg

Pic. Orale, sol. 20 mg/ml

Sol. Inj. 50 mg/ml, fiola 1 ml

20-150 mg/zi

Întreţinere 20-50 mg/zi

Thioridazinum Draj. 5, 50 mg Doza iniţiala 20-40 mg/zi, până la 500-600 mg/zi

Doza de întreţinere 100-200 mg/zi

Tabel 7 Potenţa antipsihoticelor convenţionale şi profilul reacţiilor adverse

Produs Potenta Efect sedativ Efect hipotensor Efect anticolinergic Efect extrapiramidal

Clorpromazina joasa crescut crescut moderat scazutFlufenazina inalta moderat scazut scazut crescutHaloperidol inalta scazut scazut scazut crescutTioridazina joasa crescut crescut crescut scazut

Trifluoperazina inalta moderat scazut scazut crescutAdaptare dupa Hyman SE, Arana GW, Rosenbaum JF. Handbook of Psychiatric Drug Therapy, editia a 3-a.

Efecte adverse

21

Limitează drastic opţiunea terapeutică, scad semnificativ complianţa şi aderenţa la tratament, amplifică riscul pentru

complicaţii neurologice, somatice şi psihoendocrine ceea ce sugerează potenţialul disconectiv al acestor substanţe.

Manifestări extrapiramidale direct proporţionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip

D2:

o precoce (reacţiile distonice)

o timpurii (parkinsonismul medicamentos, akathisie, sindromul akathisie / disforie)

o tardive (diskinezia tardivă)

Notă: apariţia manifestărilor extrapiramidale în orice moment al tratamentului cu o substanţă

antipsihotică poate constitui un important marker spre evoluţia de tip neurodegenerativ şi rezistenţă

terapeutică.

Manifestări anticolinergice direct proporţionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip

M1 (efect antimuscarinic):

o centrale (accentuarea deficitului cognitiv, risc de rebound hipercolinergic cu manifestări confuzionale

în condiţii de discontinuitate)

o periferice (greaţă, constipaţie, disurie, glob vezical, creşterea tensiunii intraoculare - pseudoglaucom)

Hipotensiunea ortostatică direct proporţională cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip

noradrenergic alfa2:

o hipotensiune ortostatică, sincopă, modificări de ritm cardiac;

o hipotensiune intracerebrală cu hipoperfuzie la nivelul cortexului frontal (sindromul de hipofrontalietate

indus prin scăderea perfuziei arteriale) cu accentuarea simptomatologiei negative şi a riscului lezional

la nivelul cortexului frontal.

Notă: hipotensiunea ortostatică acompaniată de sincopă poate determina accidente traumatice prin

cădere, predominent cranio-cerebrale, cu consecinţe majore.

Tabel 8 Riscul de aritmii cardiace la neuroleptice (după Abdelmawla & Mitchell, 2006)

Substanţă Structură chimică Risc de aritmii cardiace

Clorpromazină Fenotiazină alifatică Înalt

Pimozid Difenibutilpiperidină Înalt

Tioridazină Piperidină Înalt

Trifluoperazină Piperazină Scăzut

Haloperidol Butiloferonă Scăzut

Sulpirid Benzamidă substituită Scăzut

Cardiotoxicitate:22

o creşterea intervalului QT şi tendinţa la aritmie cardiacă, moartea subită; (Abdelmawla & Mitchell,

2006)

Notă: riscul cardiotoxic, evaluarea factorilor de risc şi atitudinea de bună practică medicală în

prevenţia şi tratamentul acestora va fi discutat şi comparativ după trecerea în revistă a

antipsihoticelor atipice.

Hiperprolactinemie – prin blocarea excesivă a receptorilor D2 de la nivelul zonei tubero-infundibulare, cu

consecinţe importante: galactoree, risc pentru cancer de sân, amenoree, disfuncţie sexuală, diminuarea

fertilităţii, osteoporoză, prolactinom, risc cardio-vascular.

Notă: nivelul înalt al prolactinei după neuroleptice, menţinut pe o durată îndelungată de timp a putut

fi corelat cu lărgirea ventriculară (indicator CT) şi creşterea agresivităţii.

Risc crescut pentru crize comiţiale şi trasee EEG de tip iritativ (Centorrino, 2002):

o trifluoperazina – risc înalt, clorpromazina – risc mediu, haloperidol – risc scăzut.

Notă: riscul pentru acest efect advers poate fi amplificat de existenţa în antecedente a terapiei

electroconvulsivante sau a tratamentului cu clozapină.

Sedare excesivă, corelată cu blocarea excesivă a receptorilor histaminici H1, poate scădea semnificativ

complianţa şi aderenţa la tratament şi poate masca comorbidităţi somatice şi agravarea simptomelor de tip

negativ şi cognitiv.

Creştere în greutate, sindrom metabolic, diabet zaharat de tip II.

Sindrom neuroleptic malign

Alte efecte adverse mai rare: oftalmologice (retinita pigmentară), dermatologice (rashul şi fotodermatoza).

Toleranţa la neuroleptice este foarte diferită, dependentă de factori farmacokinetici, farmacodinamici şi de

metabolismul proteic, neurolepticele circulând legate de proteine (nivelul plasmatic fiind corelat cu eficacitatea

terapeutică).

Notă: Flupentixolul beneficiază de studii favorabile în tratamentul pe termen lung al tulburării

bipolare şi a prevenţiei recidivei depresive, în timp ce pentru tratamentul de stabilizare şi întreţinere a

tulburării bipolare tip I, episod acut maniacal, haloperidolul decanoat, clopentixolul, zuclopentixolul

şi penfluridolul sunt estimate având o eficienţă relativă.

Tabel 9 Antipsihotice convenţionale cu acţiune prelungită

23

DENUMIRE

INTERNAŢIONALĂ

DENUMIRE

COMERCIALĂ

MOD DE

PREZENTARE

DOZA

TERAPEUTICĂ

Pipotiazina palmitat Piportil L4

Piportil L2

fiole 100 mg

fiole 25 mg

100-200 mg / 4 săpt.

25-75 mg / 2 săpt.

Flufenazina enantat sau

decanoat

Moditen

Modecat

Lyogen

Prolixin

fiole 10 şi 25 mg 25-50 mg / lună

Flupentixol Fluanxol fiole 2 %, 40 mg

fiole 10 %, 100 mg

20-40 mg / 2-3 săpt.

100 mg / 3-4 săpt.

Zuclopentixol Clopixol fiole 200 şi 500 mg 200 mg / săpt.

Haloperidol decanoat Haldol fiole 50 mg 50 mg / 4 săpt.

Fluspirilen Imap fiole 2 mg 4-10 mg / săpt.

Penfluridol Semap cp. 20 mg 20-40 mg / săpt.

Pimozid Orap cp. 1 şi 4 mg 2-12 mg / săpt.

Clopentixol Sordinol fiole 200 mg 200-400 mg / 2-4 săpt.

* Pot fi folosite în tratamentul de mentenenţă pe termen lung din tulburarea bipolară.

3.2 Antipsihoticele de generaţia a doua (atipice, novel)

Constituie un grup heterogen de medicamente, definite pe scurt ca „antipsihotice cel puţin la fel de eficiente şi mult

mai bine tolerate decât antipsihoticele convenţionale, în măsura în care este vorba despre EPS“.

Chiar dacă toate aceste medicamente blochează receptorii D2 post-sinaptici, ele diferă prin capacitatea de a ţinti o

multitudine de sisteme de neurotransmiţători, faţă de care au afinităţi foarte diferite. Au fost subliniate: afinitatea lor

faţă de receptorii serotoninici (5-HT), ocuparea selectivă din punct de vedere anatomic a receptorilor dopaminici D2 şi

D3 în aria mezolimbică (blocada extrastriatală) şi activităţile multiple şi simultane de legare de neurotransmiţători. Una

din caracteristicile cele mai semnificative ale multora din aceste medicamente este raportul relativ mare de blocare a

receptorilor 5-HT2/D2.

Antipsihoticele de generaţia a doua se clasifică în funcţie de mecanismul lor de acţiune asupra diferitelor sisteme de

receptori:

antagonişti selectivi ai dopaminei (D2/D3) (de ex., amisulprid);

agonişti de serotonină/dopamină/ αl (SDA) (de ex., risperidonă, ziprasidonă, paliperidonă, sertindol);

antipsihotice cu acţiune multireceptorală (multi-acting receptor targeting antipsychotics, MARTA) (de ex.,

clozapină, olanzapină, quetiapină, zotepină);

agonişti parţiali dopaminergici şi serotoninergici (de ex., aripiprazol).

Amisulpridul în doză mai mică blochează receptorii dopaminici D2/D3 presinaptici şi accentuează sinteza şi eliberarea

de dopamină, reducând astfel simptomele negative. afective şi. parţial, pe cele cognitive. Dozele mai mari de

24

amisulprid, la fel ca şi cele ale altor antipsihotice din generaţia a doua, inhibă specific receptorii dopaminici

postsinaptici extrastriatali şi, astfel. ameliorează simptomele pozitive.

Medicamentele SDA blochează nu numai receptorii dopaminici D2, dar prin inhibiţiaa receptorilor 5-HT2, cresc

eliberarea de dopamină în cortexul prefrontal şi reduc astfel simptomele negative, afective şi extrapiramidale (EPS).

Proprietăţile grupului MARTA sunt identice cu cele ale SDA; adiţional, afmitatea lor pentru receptorii muscarinici

creşte eliberarea presinaptică de acetilcolină (efect procognitiv), iar blocarea receptorului histaminic H1 induce sedare

şi posibil creştere în greutate.

Proprietăţile farmacologice ale antipsihoticelor de generaţia a doua definesc, de asemenea, profilul lor clinic de

siguranţă. Cu excepţia amisulpridului, risperidonei şi zotepinei, nu conduc la creşteri susţinute ale nivelurilor

prolactinei. Evenimentele adverse cele mai frecvente sunt sedarea (blocarea receptorilor histaminici H1 şi a receptorilor

noradrenergici α1), hipotensiunea ortostatică (blocarea receptorilor noradrenergici alfa1), creşterea în greutate (blocarea

receptorilor histarninici H1), efectele secundare anticolinergice (blocarea receptorilor muscarinici) şi prelungirea

intervalului QT pe electrocardiogramă. Clozapina şi zotepina au fost asociate cu un potenţial proconvulsivant

dependent de doză, iar amisulpridul şi risperidona pot produce hiperprolactinemie şi, mai rar, simptome

extrapiramidale.

Mai recent, au devenit disponibile forme cu administrare orală lichide (risperidonă soluţie orală), tablete cu dizolvare

rapidă (olanzapină) precum şi preparate pentru administrarea acută intramusculară (olanzapină, ziprasidona,

aripiprazol) formulări ca microsfere cu eliberare prelungită (risperidonă). Eficacitatea terapeutică împotriva

simptomelor pozitive, negative, afective şi cognitive, precum şi în managementul pe termen lung şi la pacienţii

rezistenţi la tratament sunt trecute în revistă în capitolele următoare.

Notă: Privirea noastră generală asupra antipsihoticelor de a doua generaţie se bazează numai pe

rezultatele studiilor clinice randomizate, dublu-orb, controlate, publicate ca articole integrale. Studiile

deschise nu au fost incluse. În privinţa efectelor secundare, sunt listate exemple relevante clinic ale

evenimentelor adverse citate în literatură. Trecerea în revistă, in ordine alfabetica, nu include o listă

completă a tuturor efectelor adverse raportate.

Evaluarea eficacităţii medicaţiei antipsihotice în tratamentul tulburării bipolare va fi făcută pe baza ghidurilor The

World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar

Disorders (Grunze, Vieta, 2009), criteriile fiind următoarele:

A. Evidenţe concludente pe baza studiilor clinice controlate;

B. Rezultate pozitive limitate pe baza studiilor clinice controlate;

C. Evidenţe pozitive pe baza studiilor clinice necontrolate;

D. Rezultate inconsistente;

E. Rezultate negative;

F. Lipsa evidenţelor.

25

AMISULPRID

Amisulpridul este un antagonist specific al dopaminei, blocând receptorii dopaminici D2/D3 pre- şi postsinaptici în mod

dependent de doză. Eficacitatea sa în agitaţia acută nu a fost studiată.

Cu administrarea amisulpridului s-au asociat disfuncţie sexuală, insomnie, anxietate, creştere în greutate şi, rar,

creşterea hormonului stimulator al tiroidei (TSH).

Pentru tulburarea bipolară, deţine dovezi din studii clinice necontrolate placebo, dozele recomandate fiind de 400-800

mg/zi. Rezultate pozitive au fost semnalate pentru episodul maniacal (Vieta et al, An open-label study of amisulpride

in the treatment of mania. J Clin Psychiatry. 2005 May; 66(5):575-8.) Asocierea amisulpridului cu divalproat nu

beneficiază de rezultate concludente. (Thomas P, Vieta E, for the SOLMANIA study group. 2008 Amisulpride plus

valproate vs. haloperidol plus valproate in the treatment of acute mania of bipolar I patients: a multicenter, open-label,

randomized, comparative trial. Neuropsychiatr Dis Treat 4:1 12).

ARIPIPRAZOL

Eficacitatea aripiprazolului este mediată prin intermediul unei combinaţii de efect agonist parţial la nivelul receptorilor

dopaminergici D2 şi serotoninergici 5HT1A şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2A.

Aripiprazolul a demonstrat proprietăţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică şi proprietăţi

agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de

legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3, serotoninergici 5HT1A şi 5HT2A şi afinitate moderată pentru receptorii

dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2C şi 5HT7, α1 adrenergici şi histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a

demonstrat afinitate moderată de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei şi afinitate nesemnificativă pentru

receptorii muscarinici. Interacţiunea cu alţi receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici şi serotoninergici

poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.

Profilul de efecte adverse arată o tendinţă scăzută către producerea efectelor extrapriamidale şi hiperprolactinemie.

Medicamentul nu induce creştere în greutate şi sindrom metabolic, în unele studii semnalându-se chiar o scădere a

greutăţii şi o ameliorare semnificativă a profilului dislipidemic. Nu creşte nivelul glucozei libere, având un risc practic

nul pentru diabetul zaharat. Datorită proprietăţilor agonistice prodopaminergice (agonist parţial), ameliorează

semnificativ simptomele negative, are risc scăzut pentru hipotensiune ortostatică şi nu produce sedare. Este un agent

antipsihotic cu puternică acţiune pe simptomatologia pozitivă şi negativă.

Pentru tulburarea bipolară aripiprazolul deţine dovezi concludente din studii clinice controlate (categoria A), dozele

recomandate fiind de 15-30 mg/zi. Principalele indicaţii validate în tulburarea bipolară pentru aripiprazol:

tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe în afecţiunea bipolară I;

prevenirea unui nou episod maniacal la pacienţii care au avut episoade predominant maniacale şi au răspuns la

tratamentul cu aripiprazol.

Aripiprazolul prezintă avantajul existenţei formei injectabile (flacon 7,5 mg/ml soluţie injectabilă, iar fiecare flacon

conţine 9,75 mg aripiprazol) beneficiind de indicaţii şi studii favorabile în tulburarea bipolară de tip I, episodul

maniacal acut (studiul CN138013). Poate produce insomnie, cefalee, anxietate.

26

ASENAPINĂ

Este un nou antipsihotic din a doua generaţie, cu mecanism de acţiune ce susţine eficacitatea produsului în tulburarea

bipolară, prin capacitatea de antagonizare pe receptorii D2 şi 5-HT2A. Acţiunile la nivelul altor receptori (5-HT1A, 5-

HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3, α2-adrenergici) pot contribui de asemenea la efectele clinice ale asenapinei. În

tulburarea bipolară deţine dovezi de categoria A, dozele recomandate fiind de 10-20 mg/zi.

Preparatul comercial de asenapină (Sycrest) se găseşte sub formă de comprimate sublinguale, conţinând 5mg de

asenapină. Indicaţiile aprobate pentru tulburările bipolare sunt: tratamentul episoadelor maniacale moderate până la

severe asociate cu tulburarea bipolară de tip I la adulţi. (McIntyre RS, Cohen M et al, A 3-week, randomized, placebo-

controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states Bipolar Disorders 2009:

11: 673–686).

CLOZAPINĂ

Clozapina este un prototip al antipsihoticelor de a doua generaţie, cu eficacitate şi efecte secundare bine documentate.

Clozapina este o dibenzazepină triciclică, are specific în profilul său farmacologic un raport foarte ridicat de afinitate,

5HT2-D2, caracteristică ce a demonstrat pe modelul experimental că serotonina şi dopamina participă la filtrarea

mesajelor aferente spre cortexul prefrontal, prin intermediul receptorilor 5HT2-D2 (Matz, 1990, Godhout, 1991),

explicând astfel ameliorarea tulburărilor cognitive la schizofrenii trataţi cu clozapină.

De altfel, caracteristic clozapinei este „spectrul larg“ al acţiunii blocante exercitată aspura receptorilor D 2 varianţi,

(receptorii D3/D4) corespunzători proiecţiilor la nivel mezolimbic şi mezocortical a ariei A10, înalta afinitate pentru

receptorii D4 şi extrem de slabă acţiune blocantă faţă de receptorii D2 clasici ai zonei negrostriatale A9. Efectele

adverse redutabile sunt generate de puternica acţiune anticolinergică determinată de blocada receptorilor M1-M5.

Administrarea clozapinei se asociază cu riscul de apariţie al agranulocitozei, potenţial letale. Necesitatea de a lua

precauţii de siguranţă, de a monitoriza regulat numărul de leucocite şi potenţialul epileptogen (clozapina induce

scăderea dependent de doză a pragului convulsivant) limitează utilizarea acestui medicament în prima linie. Printre alte

efecte secundare se numără sedarea, tahicardia, hipersalivaţia, constipaţia, hipotensiunea, creşterea în greutate şi

anormalităţile glucozei şi ale lipidelor la pacienţii predispuşi (risc înalt pentru sindrom metabolic).

Analizele bazelor de date de siguranţă post-marketing sugerează că clozapina se asociază rar cu risc crescut de

miocardită letală, în special în cursul primelor luni de tratament, dar fără să se limiteze la acest interval. La pacienţii la

care se suspectează miocardită, tratamentul cu clozapină trebuie întrerupt imediat.

Pentru tulburarea bipolară clozapina nu are indicaţie în momentul actual. Studii open-label necontrolate au sugerat

unele beneficii pentru clozapină în doze mici (sub 250mg/zi) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I şi rezistenţă

terapeutică (Fehr BS, Erkan Ozcan M, Suppes T, Low doses of clozapine may stabilize treatment-resistant bipolar

patients Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci (2005) 255 : 10–14).

27

OLANZAPINĂ

Antipsihotic cu acţiune multireceptorală, asupra receptorilor de tip D, 5HT2, 5HT6, 5HT7, H1, M1, α2. Are o capacitate

înaltă de blocare a receptorilor de tip D2, exercitând un puternic efect antipsihotic asupra simptomatologiei pozitive,

riscul de efecte extrapiramidale fiind minimalizat datorită selectivităţii înalte de blocare a receptorilor 5HT 2 de la

nivelul rapheului dorsal. Calitatea specifică de blocare a receptorilor de tip 5HT6, 5HT7 îi conferă o acţiune

procognitivă. Puternica acţiune antihistaminică determină sedare, creştere în greutate şi risc pentru sindrom metabolic,

în timp ce blocarea receptorilor noradrenergici determină efect hipotensor.

Olanzapina nu induce simptome extrapiramidale în rate mai mari decât placebo, cu excepţia akatisiei. Tratamentul cu

olanzapină se asociază cu creştere în greutate, sindrom metabolic, risc pentru diabet zaharat şi posibil cu creşterea

tranzitorie, reversibila a enzimelor hepatice, motiv pentru care necesită monitorizare conform standardelor de bună

practică medicală.

Olanzapina este disponibilă ca tablete cu dizolvare rapidă; recent, a devenit disponibilă o formulare injectabilă a

olanzapinei. Pacienţii trataţi cu olanzapină au semnificativ mai puţine EPS şi nu au distonie acută. La pacienţii cu

agitaţie acută cu manie bipolară, olanzapina a fost superioară faţă de placebo, si cu instalare mai rapida a actiunii fata

de lorazepam.

Olanzapina prezintă forma de administrare injectabilă intramusculară (RAIM – rapid intramuscular), permiţând

controlul semnificativ al urgenţelor, iar forma injectabilă cu acţiune prelungită (zyp-adhera) administrată la 2 sau 4

săptămâni poate fi benefică în tratamentul de stabilizare şi menţinere din tulburarea bipolară. Schema dozelor

recomandate la trecerea de pe tratamentul cu olanzapină per-os la tratamentul cu forma injectabilă cu acţiunea

prelungită (Tabel 10).

Pentru tulburarea bipolară olanzapina este evaluată la categoria A, dozele recomandate fiind de 10-20 mg/zi.

Tabel 10 Schema dozelor recomandate la trecerea de pe tratamentul cu olanzapină per-os la tratamentul cu forma

injectabilă cu acţiunea prelungită

Doza ţintă de olanzapină

administrată oral

Doza iniţială recomandată de Zypadhera Doza de întreţinere după minim 2 luni de

tratament cu Zypadhera

10 mg/zi 210 mg/2 săptămâni sau 405 mg/4 săptămâni 150 mg / 2 săptămâni sau 300 mg / 4 săptămâni

15 mg/zi 300 mg / 2 săptămâni 210 mg / 2 săptămâni sau 405 mg / 4 săptămâni

20 mg/zi 300 mg / 2 săptămâni 300 mg / 2 săptămâni

Olanzapina are următoarele indicaţii în tulburarea bipolară:

tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.

prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu

olanzapină.

28

PALIPERIDONĂ

Paliperidona este un blocant al efectelor monoaminelor, ale cărui proprietăţi farmacologice sunt diferite de cele ale

neurolepticelor tradiţionale. Paliperidona se leagă puternic de receptorii serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D2.

Paliperidona blochează de asemenea receptorii adrenergici α1 şi, într-o măsură mai mică, receptorii histaminergici H1 şi

adrenergici α2. Activitatea farmacologică a enantiomerilor (+) şi (-) de paliperidonă este calitativ şi cantitativ similară.

Paliperidona nu se leagă de receptorii colinergici.

Antagonismul serotoninergic central dominant poate reduce tendinţa paliperidonei de a determina reacţii adverse

extrapiramidale. Păstrează profilul de eficacitate al risperidonei în condiţii de toleranţă şi siguranţă superioare. Cu toate

că indicaţia majoră a produsului este reprezentată de episodul acut de schizofrenie şi tratamentul de întreţinere al

acesteia, substanţa a fost evaluată la categoria B pentru episodul maniacal acut, dozele recomandate fiind de 3-12 mg/zi

(eficacitatea cea mai înaltă semnalată de studii fiind pentru doza de 12 mg).

QUETIAPINĂ

Antipsihotic din a doua generaţie cu acţiune antagonistă pe receptorii din spectrul dopaminic, D2 şi D2 varianţi (D3, D4)

şi D1, spectrul serotoninic (5HT1A, 5HT2A, 5HT2C, 5HT7) şi spectrul noradrenergic (α1 şi α2). Acţiunea antagonistă

semnificativă pentru receptorii histaminici H1şi relativ slab antagonismul pentru receptorii anticolinergici muscarinici

determină sedarea, dar şi o efectele secundare defavorabile. O calitate farmacologică particulară a quetiapinei este

relativ slaba capacitate de blocare a receptorilor de tip D2, comparativ cu toate celelalte antipsihotice şi capacitatea

mare de disociere de pe acest tip de receptori, calitate farmacologică ce determină riscul minim pentru fenomene

extrapiramidale şi lipsa de inducţie a creşterii prolactinei, fapt confirmat de studii PET. (Kapur, 2001)

Efectele secundare ale quetiapinei includ ameţeala şi hipotensiunea, tahicardie, creşterea în greutate cu risc potenţial de

sindrom metabolic şi diabet, creşterea tranzitorie a enzimelor hepatice. Cataracta a fost raportată în studiile la animale,

dar nu a fost confirmată în utilizarea clinică. Date recente au subliniat faptul că administrarea quetiapinei sub forma

orală orodispersabilă cu acţiune prelungită poate fi făcută într-o manieră rapidă cu trecerea progresivă de la 300 mg

spre doza maximă de 900 mg.

A fost evaluată pentru tulburarea bipolară la categoria A pentru episodul maniacal acut, dozele recomandate fiind de

400-800 mg/zi. Indicaţiile aprobate din cadrul tulburării bipolare pentru quetiapină sunt:

tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe;

tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea bipolară I şi II (Calabrese et al A Randomized,

Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Quetiapine in the Treatment of Bipolar I or II Depression; Am J

Psychiatry 2005; 162:1351–1360, Thase et al Efficacy of Quetiapine Monotherapy in Bipolar I and II

Depression A Double-blind, Placebo-controlled Study (The BOLDER II Study) J Clin Psychopharmacol

2006;26:600–609)

tratamentul de prevenire a recurenţelor, la pacienţii cu episod maniacal sau depresiv, care au răspuns la

tratamentul cu quetiapină.

29

Indicaţiile quetiapinei în tulburarea bipolară sunt identice pentru ambele forme de prezentare a preparatului

(comprimate filmate şi comprimate cu eliberare prelungită).

Calităţile sedative pot constitui indicaţie în controlul comportamentului disruptiv, agresiv, iar profilul efectelor adverse

o recomandă ca soluţie de schimb în situaţiile prezenţei nivelelor înalte de prolactină sau a manifestărilor

extrapiramidale.

RISPERIDONĂ

Risperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu proprietăţi unice. Are o afinitate ridicată pentru receptorii

serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D2. Risperidona se leagă de asemenea de receptorii α1-adrenergici şi, cu o

afinitate mai scăzută, de receptorii H1-histaminergici şi α2-adrenergici, fără afinitate pentru receptorii colinergici.

Există un risc dependent de doză de apariţie a EPS şi de creştere a nivelurilor plasmatice ale prolactinei la pacienţii

trataţi cu risperidonă cu toate că EPS au fost constatate ca fiind comparabile cu placebo la o doză sub 6 mg/zi.

Risperidona nu produce sedare sau somnolenţă, dar ipoate induce creştere moderată în greutate şi hipotensiune.

În prezent există o formula cu durată lungă de acţiune a risperidonei (injecţii cu risperidonă microsfere), pentru

tratamentul de menţinere la pacienţii cu tulburare bipolară (indicaţie valabilă numai în S.U.A. şi obţinută pe baza

studiilor pivotale RIS-BIM-3003 (2009), RIS-BMN-3001, RIS-BIP-302 (2009, McFadden & Alphs) Forma de soluţie

cu administrare orală permite o mai bună flexibilitate a dozelor, fiind medicaţia de elecţie pentru acoperirea cu

risperidonă în primele trei săptămâni, concomitent cu administrarea formei cu acţiune prelungită.

Pentru tulburarea bipolară risperidona este evaluată de ghidul The World Federation of Societies of Biological

Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disorders (Grunze, Vieta, 2009) la categoria

A (Evidenţe pozitive pe baza studiilor clinice necontrolate), dozele recomandate fiind de 2-6 mg/zi.

ZIPRASIDONĂ

Antipsihotic atipic cu efect antagonist pe receptorii dopaminici D2 şi D3 şi receptorii serotoninergici de tip 5HT2 şi

5HT2C. Capacitatea de blocare şi inhibiţie a recaptării sinaptice pentru serotonină şi noradrenalină este datorată

efectului preparatului asupra receptorilor 5HT1A, 5HT1D şi noradrenergici alpha1, proprietăţi particulare ce pot conferi

preparatului efect antidepresiv. Ziprasidona nu are acţiune antimuscarinică (efect procognitiv) şi acţiune minimă pe

receptorii histaminici, responsabilă în unele cazuri de sedarea excesivă. Mecanismele farmacologice conferă

preparatului eficacitate în tulburarea bipolară.

Profilul de efecte secundare lipsit de inducţia creşterii în greutate, sindrom metabolic şi riscul minim pentru diabet

zaharat îl indică ca şi antipsihotic de elecţie în schimbarea terapeutică de pe alt antipsihotic atipic cu ce a indus efectele

secundare menţionate. Ca şi celelalte antipsihotice din generaţia a doua, ziprasidona este bine tolerată, în special

datorită incidenţei joase a EPS.

Spre deosebire de cele mai multe antipsihotice noi, nu s-a constatat creştere în greutate. Un efect secundar care trebuie

evaluat este prelungirea intervalului QTc si posibila relevanţă clinică a acestei modificări electrofiziologice. Printre

30

celelalte efecte secundare, au fost raportate greaţă, constipaţie, somnolenţă şi ameţeală. Ziprasidona prezintă şi forma

injectabilă intramuscular cu control semnificativ al urgenţelor din episodul maniacal.

Pentru tulburarea bipolară risperidona este evaluată la categoria A, dozele recomandate fiind de 80-160 mg/zi.

Tabel 11 Antipsihotice atipice în tulburarea bipolară

DCI Prezentare Doză (mg) Acţiune

Amisulpridum Cp. 200 mg 400-800 D2/D3

AripiprazolumCp. 5, 10, 15, 30 mg

Fl. sol. 1.3 ml (7,5 mg/ml) (IM)15-30

5-HT2 antagonist şi modulator al

transmisiei dopaminergice

Asenapinum Cp. 5 mg (sublinguale) 10-20 antagonist D2 şi 5-HT2A

Clozapinum Tb. 25, 100 mg <250D1/D4 antagonist D2, 5-HT2, 5-HT7, 5-

HT4, 5-HT1 şi M4

Olanzapinum

Cp. 5, 10 mg,

Fl. 10 mg pulbere (IM)

Cp. 5, 10, 15, 20 mg. (orodisp.)

10-20 Antagonist D1/D2/D4/5-HT2C/M3/M4

Paliperidonum Cp. elib. prelung., 1, 5, 3, 6, 9, 12 mg. 3-12Metabolit activ al risperidonum cu

aceleaşi proprietăţi farmacologice

Quetiapinum

Tb. 100, 200, 300 mg

Cp. XR 50, 150, 200, 300, 400 mg

(elib. prelung.)

400-800 D2/5-HT2 moderat α2 antagonist

RisperidonumTb. 1, 2, 3, 4 mg

Fl. sol. orală 30 ml, 100 ml (1mg/1ml)2-6 Puternic antagonist 5-HT2/D2 (parţial)

ZiprasidonumCps. 20, 40, 60, 80 mg

Fl. 20 mg/ml liofilizat (IM)80-160 5-HT2/D2 antagonist

Tabel 12 Antipsihotice atipice injectabile cu eliberare prelungită

DCI/Comercial Prezentare Doză (mg) Acţiune

Olanzapinum

(Zyp-Adhera)

210 mg, 300 mg şi 405 mg

pulbere şi solvent

210mg/2 săpt.

405 mg 4 săpt.Antagonist D1/D2/D4/5-HT2C/M3/M4

Risperidonum

(Rispolept Consta)Fl. 25 mg, 37.5 mg şi 50 mg.

25-50 mg/2

săpt.Puternic antagonist 5-HT2/D2 (parţial)

4. BENZODIAZEPINE

31

Utilizate excesiv, nu-şi găsesc recomandarea decât în episoadele acute pentru controlul agitaţiei psihomotorii sau în

combaterea crizelor de anxietate. Pe termen mediu, benzodiazepinele pot determina dependenţă, amplifică deficitul

cognitiv, prezintă sindromul de discontinuare, iar prin miorelaxare excesivă favorizează accidentele casnice.

MANAGEMENTUL TRATAMENTULUI FARMACOLOGIC AL TULBURĂRII BIPOLARE

Generalităţi

Eficienţa rezultatelor terapeutice în tulburarea bipolară poate fi amplificată de:

Precizarea corectă a diagnosticului pe baza criteriilor ICD10 şi DSMIV;

Evaluarea antecedentelor familiale pentru tulburarea bipolară;

Evaluarea antecedentelor familiale pentru adicţie, comportament hetero- sau autoagresiv;

Vârsta debutului primului episod psihotic şi forma acestuia;

Evaluarea factorilor neurobiologici de vulnerabilitate ce pot sugera anomalii de neurodezvoltare;

Numărul de episoade anterioare şi calitatea remisiunilor;

Prezenţa efectelor adverse induse de medicaţie în cursul tratamentelor din episoadele anterioare cu capacitate

disconectivă (EPS, hiperprolactinemie, sindrom metabolic, hipotensiune ortostatică);

Evaluarea funcţiei cognitive;

Comorbidităţile somatice şi cerebrale;

Vârsta pacientului în momentul iniţierii tratamentului actual.

Obiective

Tratamentul episodului acut maniacal;

Tratamentul episodului maniacal mixt;

Tratamentul depresiei bipolare;

Tulburarea bipolară cu cicluri rapide;

Stabilizarea şi prevenirea recăderilor şi/sau a recurenţelor.

Tratamentul episodului maniacal acut

Constituie urgenţă medicală, fiind indicaţie absolută pentru internarea în condiţii de urgenţă. Există mai multe variante

privind strategiile terapeutice, fiind necesară o flexibilizare şi individualizare a fiecărui caz, managementul propus de

prezentul ghid axându-se pe adaptarea datelor prezentate de The World Federation of Societies of Biological

Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disorders (Grunze, Vieta, 2009).

Scopul terapiei în episodul acut:

remisiunea rapidă şi buna complianţă;

prevenirea recăderilor şi a recurenţelor;

evitarea efectelor adverse induse de medicaţie;

menţinerea neuroprotecţiei.

Screeningul iniţial trebuie să evidenţieze:

32

Severitatea simptomatologiei;

Nivelul de funcţionare socială şi disfuncţiile cognitive;

Prezenţa sau absenţa elementelor psihotice;

Prezenţa riscului suicidar actual sau în antecedente;

Suportul familial şi social;

Factorii de stres social.

Ghid de tratament psihofarmacologic

În funcţie de intensitatea simptomatologiei şi individualizarea cazului, terapia iniţială va fi axată pe monoterapie cu una

din următoarele clase de substanţe:

A. Timostabilizatoare

carbamazepină (600-1200 mg – nivel seric 4-15 mg/l);

acid valproic (1200-3000 mg, doză de încărcare 20-30 mg/kg corp, nivel seric 75-100 mg/l);

săruri de litiu (600-1200 mg, nivel seric 0.8-1.3 mmol)

* datorită neurotoxicităţii, a dificultăţilor de monitorizare şi a riscurilor de asociere, sărurile de litiu impun o

strictă selectare a cazurilor.

** situaţii speciale: mania clasică, euforică (litiu, valproat); mania mixtă sau disforică (valproat, litiu,

carbamazepină); mania cu cicluri rapide (valproat, carbamazepină)

B. Antipsihotice îşi găsesc indicaţia atât în controlul maniei acute simple, cât şi în controlul elementelor psihotice

din episodul maniacal acut.

Atipice (aripiprazol, olanzapină, quetiapină, risperidonă, ziprasidonă – în dozele şi formele de prezentare

menţionate anterior).

* aripiprazolul, olanzapina şi ziprasidona prezintă avantaje în cazurile de urgenţă datorită prezenţei formei

injectabile.

** amisulpridul, asenapina şi paliperidona pot primi în viitor indicaţii de utilizare.

Tipice (haloperidol, clopentixol) a căror utilizare este limitată datorită consecinţelor neurobiologice, fiind

indicate numai la persoanele aflate la primul episod psihotic şi fără evidenţe clinice pentru anomalii de

neurodezvoltare;

C. În condiţiile în care răspunsul terapeutic nu este obţinut sau este insuficient se recomandă asocierea între un

timostabilizator şi un antipsihotic.

* asocierea carbamazepină-olanzapină este nerecomandată datorită riscurilor de toxicitate.

D. Benzodiazepine injectabile ca şi adjuvante pentru controlul agitaţiei psihomotorii în perioada acută.

Observaţie: Terapia electroconvulsivantă indicată în numeroase ghiduri este limitată numai unor indicaţii

speciale datorită riscurilor şi perturbărilor neuroprotecţiei. Terapia ECT este evaluată de de The World

Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar

Disorders (Grunze, Vieta, 2009) în grupa C (Evidenţe pozitive pe baza studiilor clinice necontrolate;)

recomandată numai cazurilor refractare la alte tratamente.

33

Tratamentul episodului maniacal mixt (particularităţi terapeutice adaptate după Goodwin GM, 2010) se bazează pe

asocierea între substanţe antipsihotice atipice (aripiprazol, olanzapină, quetiapină, risperidonă, ziprazidonă) şi

timostabilizatoare cu efect cert antimanic (valroat sau săruri de litiu). După reducerea simptomatologiei acute,

menţinerea poate fi făcută prin monoterapie cu atipsihotic atipic.

Tratamentul depresiei bipolare

Episodul depresiv bipolar prezintă particularităţi terapeutice comparativ cu episodul depresiv unipolar. Din punct de

vedere al intensităţii, depresia bipolară poate fi subsindromală (minoră), depresie medie şi/sau severă. În cadrul

tulburării bipolare de tip I, depresia poate constitui primul episod al bolii sau poate urma după episodul de manie. În

tulburarea bipolară de tip II, depresia este însoţită de episoade hipomaniacale. Tulburarea depresivă bipolară II este

subdiagnosticată. Evaluarea corectă a poziţionării tulburării depresive trebuie să ţină cont şi de capacitatea unor

substanţe antipsihotice sau timostabilizatoare utilizate în tratamentul episodului maniacal acut de a induce viraj

medicamentos de tip depresiv. În tulburarea bipolară de tip II, medicaţia antidepresivă poate produce virajul

dispoziţional de tip hipomaniacal.

Scopul terapiei în depresia bipolară:

remisiunea rapidă şi buna complianţă;

prevenirea recăderilor şi a recurenţelor;

evitarea efectelor adverse induse de medicaţie;

menţinerea neuroprotecţiei.

Diagnosticul tulburării depresive bipolare va fi făcut pe baza criteriilor ICD10 şi DSMIV şi va beneficia de o evaluare

atentă a severităţii simptomatologiei, prezenţei sau absenţei elementelor psihotice comorbidităţilor somatice, a riscului

suicidar, a factorilor de stres şi a funcţionării sociale, precum şi a stării cognitive.

Ghid de tratament psihofarmacologic

În funcţie de intensitatea simptomatologiei şi individualizarea cazului, tratementul depresiei bipolare va ţine cont de

următoarele indicaţii (după Goodwin et al, 2003), pe baza unor criterii de evidenţă (A – studii cu mare

reprezentativitate în populaţie; B – studii de mici dimensiuni, cu un design foarte bun ce pot fi extrapolate la o

populaţie reprezentativă; C – studii nonreprezentative sau raportări de cazuri; D – aprecieri pe baza unor experienţe

clinice):

Pentru pacienţii cu depresie bipolară acută ce nu au urmat tratament de lungă durată pentru tulburarea bipolară

o Monoterapia cu substanţe antidepresive nu este recomandată (nivel B)

o Dacă se optează pentru tratamentul cu antidepresive, vor fi asociate substanţe timostabilizatoare cu

efect antimanic (litiu, valproat) sau cu o substanţă antipsihotică (quetiapină, olanzapină) (nivelB)

o Pentru depresia medie şi moderată, tratamentul iniţial poate fi făcut cu lamotrigină, valproat sau litiu

(nivel B)

o Antipsihoticele atipice (quetiapina şi olanzapina) sunt indicate în manifestările psihotice (nivel A)

34

Pentru pacienţii cu depresie bipolară acută care au urmat tratament de lungă durată pentru tulburarea bipolară

o Optimizarea dozelor existente cu tendinţa de a atinge nivelele plasmatice terapeutice recomandate

(nivel B)

o Se pot adăuga sau schimba antidepresivele în condiţiile optimizării tratamentului cu timostabilizatoare

şi a introducerii substanţelor antipsihotice (nivel A)

A. Timostabilizatoare

lamotrigina (50-200 mg) (categoria de evidenţe B);

valproat, acid valproic (nivel seric 70-90 mg/l) (categoria de evidenţe B);

carbamazepină (600-1200 mg – nivel seric 4-15 mg/l) (categoria de evidenţe D);

săruri de litiu (600-1200 mg, nivel seric 0.8-1.3 mmol) (categoria de evidenţe D).

B. Antidepresive

fluoxetina (20-50 mg) (categoria de evidenţe B);

paroxetina (20 mg) (categoria de evidenţe E);

paroxetina în combinaţie cu litiu sau valproat (20-50 mg) (categoria de evidenţe D);

venlafaxina în combinaţie cu litiu sau valproat (375 mg) (categoria de evidenţe C);

bupropionul în combinaţie cu litiu sau valproat (100-450 mg) (categoria de evidenţe D);

C. Antipsihotice

Quetiapina (300-600 mg) (categoria de evidenţe A);

Olanzapina (5-20 mg) (categoria de evidenţe B);

D. Benzodiazepine injectabile ca şi adjuvante pentru controlul agitaţiei psihomotorii în perioada acută.

Observaţie: Terapia electroconvulsivantă indicată în numeroase ghiduri este limitată numai unor indicaţii speciale

datorită riscurilor şi perturbărilor neuroprotecţiei. Terapia ECT este evaluată de de The World Federation of Societies

of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disorders Update 2010 on trhe

treatment of acute bipolar depression (Grunze, Vieta, 2010) în grupa C (Evidenţe pozitive pe baza studiilor clinice

necontrolate;) recomandată numai cazurilor refractare la alte tratamente.

În tratamentul tulburării bipolare de tip II nu există până în momentul actual decât recomandări. Tratamentul poate fi

făcut cu sau fără substanţe antidepresive, opţiunea pentru tratament cu substanţe antidepresive impunând asocierea

timostabilizatorilor cu efect antimanic sau a antipsihoticelor atipice (quetiapină, olanzapină). Rezultate interesante au

fost comunicate în utilizarea monoterapiei cu quetiapină sau quetiapină în asociere cu timostabilizatori.

Tulburarea bipolară cu cicluri rapide

Ciclurile rapide apar într-o proporţie de 15-30% din totalul pacienţilor cu tulburare bipolară. Diagnosticul se va baza pe

criteriile existente în ICD10 şi DSMIV. Suportul neurobiologic pentru ciclurile rapide se bazează pe o patofiziologie

particulară, prezentând frecvente modificări de tip iritativ pe electroencefalogramă şi sunt frecvent asociate unor

modificări evidente pe examenul neuroradiologic la nivelul substanţei albe. Studiile genetice încearcă să pună în

35

evidenţă diferenţe faţă de tulburarea bipolară clasică. Ciclurile rapide sugerează şi componente somatice care trebuie să

fie excluse prin investigaţii complexe (hipertiroidia, hemoragie subarahnoidiană sau accidente vasculare ischemice la

nivelul substanţei albe, leziuni de tip demielinizant produse prin scleroză multiplă sau consecutive unor traumatisme

cerebrale, tratamente recente cu cortico-steroizi, estrogeni, propanolol, levodopa, ciproheptadină).

Tulburarea bipolară cu cicluri rapide, deşi rară, prezintă dificultăţi de tratament şi poate determina o rată crescută a

comportamentului suicidar şi afectează semnificativ calitatea vieţii pacientului şi aparţinătorilor.

Ghid de tratament psihofarmacologic

Stabilizarea şi prevenirea recăderilor şi/sau a recurenţelor

Se adresează pacienţilor cu tulburare bipolară I şi II, fiind un tratament de lungă durată ce impune o monitorizare atentă

a evoluţiei pacienţilor şi a efectelor secundare potenţiale induse de medicaţia timostabilizatoare, antipsihotică şi

antidepresivă. Tratamentul de lungă durată necesită o monitorizare corectă în vederea depistării rapide a tendinţelor de

viraj dispoziţional indus medicamentos sau a recăderilor.

Principalii factori clinici ce anunţă recăderea:

Apariţia insomniei sau a tulburărilor de somn ce modifică calitatea acestuia;

Evenimente psihostresante sociale sau personale recente;

Discontinuarea tratamentului, inclusiv a schimbării unui medicament sau a modificării dozelor;

Comorbidităţi somatice ce impun asocieri terapeutice care pot induce mania sau depresia.

Tratamentul de mentenanţă în tulburarea bipolară trebuie să se bazeze pe o alianţă terapeutică de bună calitate între

pacient şi echipa medicală, complianţă şi aderenţă ridicată, menţinerea capacităţilor cognitive şi a funcţionalităţii

sociale în condiţii de tratament.

Ghid de tratament psihofarmacologic

36

LITIU CARBAMAZEPINĂ VALPROAT

Combinarea a două medicamente din linia I / clozapină sau olanzapină

Stabilizarea funcţiei tiroidiene

Stop thiroxină.Se adaugă nimodipină (30-60 mg/zi)

Stop nimodipină.Se introduc agenţi antipsihotici atipici - olanzapină sau rispolept.

CLOZAPINĂ

Linia I

Linia a II-a

Linia a III-a

Linia a IV-a

Linia a V-a

Managementul propus de prezentul ghid pentru tratamentul de mentenanţă se axează pe adaptarea datelor prezentate de

The WFSBP Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disorders, Part III: Maintenance Treatment (Grunze,

Kasper, Goodwin, Bowden, Moller, 2004).

Grupe de substanţe utilizate în tratamentul de mentenanţă al tulburării bipolare

Tulburarea bipolară tip I fără cicluri rapide:

Timostabilizatoare:

o valproat, carbamazepină, litiu.

o lamotrigină (nivel A) în condiţiile predominenţei episoadelor depresive

Antipsihotice atipice:

o aripiprazol, asenapină, olanzapina, quetiapină, risperidonă, ziprasidonă pentru tulburarea bipolară tip I

cu simptome manice predominente;

o pentru tulburarea bipolară tip I cu predominenţa simptomelor depresive, quetiapină şi olanzapină.

Tulburarea bipolară tip I cu cicluri rapide:

Timostabilizatoare în combinaţii sau monoterapie.

o Monoterapie evaluată – carbamazepină (nivel D);

o combinaţie litiu cu carbamazepină (nivel C) sau litiu cu valproat (nivel C);

o În condiţiile predominenţei simptomatologiei depresive, lamotrigina în monoterapie (nivel D).

Antipsihotice atipice:

o olanzapină (nivel D);

o clozapină (nivel D).

Medicaţie adjuvantă:

o nimodipina (nivel B).

Tulburarea bipolară tip II fără cicluri rapide:

Timostabilizatoare.

o litiu (nivel C);

o carbamazepină (nivel D);

o valproat şi lamotrigină (fără evaluări concludente).

Antipsihotice atipice quetiapina şi olanzapina par a avea cele mai bune rezultate; celelalte antipsihotice atipice

nu beneficiază de posibilităţi de evaluare certă până în momentul actual.

Tulburarea bipolară tip II cu cicluri rapide:

Timostabilizatoare.

o lamotrigină (nivel C);

o valproat (nivel D);

o carbamazepină şi litiu (fără evaluări concludente).

Antipsihotice atipice (fără evaluări concludente);

37

Medicaţie adjuvantă:

o nimodipina (fără evaluări concludente).

38