Proiect de Diplomă
59
Universitatea Babeș-Bolyai Facultatea de Chimie și Inginerie Chimică Tehnologia de obținere a 5-acetil-2-alilamino-4- metiltiazolului, intermediar în obținerea unui compus nou sintetizat Coordonatori științifici: Conf. Dr. Radu SILAGHI-DUMITRESCU Prof. Dr. Ing. Mircea DĂRĂBANŢU Absolventă: Adela Marina COVACIU Cluj-Napoca 2014
description
Lucrare de licenta inginerie biochimica
Transcript of Proiect de Diplomă
Universitatea Babeș-Bolyai
Facultatea de Chimie și Inginerie Chimică
Tehnologia de obținere a 5-acetil-2-alilamino-4-
metiltiazolului, intermediar în obținerea unui compus
nou sintetizat
Coordonatori științifici:
Conf. Dr. Radu SILAGHI-DUMITRESCU
Prof. Dr. Ing. Mircea DĂRĂBANŢU
Absolventă:
Adela Marina COVACIU
Cluj-Napoca
2014
Cuprins
PARTEA I ...................................................................................................................................................... 1
1.Tema de proiectare ...................................................................................................................................... 1
1.1. Prezentarea temei .................................................................................................................................... 1
1.2. Prezentarea generală a produsului ....................................................................................................... 1
2. Prezentarea procesului.Studiu de literatură.................................................................................................... 2
2.1. Tiazolii și derivații tiazolici .................................................................................................................... 2
2.2. Reacția de condensare Hantzsch ............................................................................................................. 3
3. Analiza desfășurării procesului ...................................................................................................................... 4
3.1. Studiul cinetic și chimismul procesului ...................................................................................................... 4
3.2. Studiul termodinamic .............................................................................................................................. 7
3.4. Modelarea procesului ............................................................................................................................ 11
3.4.1. Model de bilanț de masă ................................................................................................................. 11
3.4.2. Model de bilanț termic .................................................................................................................... 13
3.5. Schema bloc a procesului ...................................................................................................................... 14
3.6. Schema fluxului tehnologic ................................................................................................................... 14
3.7. Lista cu utiliajele și echipamentele ....................................................................................................... 14
3.8. Descrierea fluxului tehnologic .............................................................................................................. 14
3.9. Controlul și automatizarea procesului ................................................................................................... 15
4. Proiectarea tehnologică a utilajelor .............................................................................................................. 16
4.1. Alegerea și descrierea utilajelor și echipamentelor ............................................................................... 16
4.1.1. Rezervoare de stocare și vase de măsură ........................................................................................ 16
4.1.2. Pompe centrifuge ............................................................................................................................ 16
4.1.3. Reactor discontinuu ........................................................................................................................ 17
4.1.4. Schimbătoare de căldură ................................................................................................................. 17
4.1.5. Filtru Nuce ...................................................................................................................................... 17
4.1.6. Uscătoarele ..................................................................................................................................... 17
4.2. Dimensionarea unui utilaj cheie ............................................................................................................ 18
4.2.1. Calculul volumului reactorului RV-1 ............................................................................................. 18
4.2.2. Dimensionarea mantalei ................................................................................................................. 20
4.2.3 Alegerea amestecătorului ................................................................................................................ 20
4.2.4. Calculul termic al reactorului ......................................................................................................... 20
5. Aspecte ecologice și de protecția mediului .................................................................................................. 24
PARTEA A-II-A – CERCETARE EXPERIMENTALĂ ................................................................................ 26
1. Generalități ............................................................................................................................................... 26
2. Materiale și metode ...................................................................................................................................... 34
3.Rezultate și discuții ....................................................................................................................................... 37
4. Concluzii ................................................................................................................................................... 50
Referințe bibliografice ..................................................................................................................................... 51
PARTEA A III-A ............................................................................................................................................. 53
ANEXE ............................................................................................................................................................ 53
Mulțumiri
Le sunt recunoascătoare domnului Conf. Dr. Radu Silaghi-Dumitrescu și domnului Prof. Dr. Ing.
Mircea Dărăbanțu pentru că m-au acceptat sub coordonarea lor, pentru răbdarea de care au dat dovadă pe
parcursul realizării acestei lucrări și pentru sfaturile utile pe care mi le-au oferit de fiecare dată când am
avut nevoie.
În mod special, îi mulțumesc domnișoarei Dr. Cristina Bischin pentru îndrumarea și ajutorul oferit
în realizarea experimentelor fără de care această lucrare nu ar fi fost la fel.
În final, doresc să mulțumesc colectivului laboratorului 6 pentru ajutorul pe care mi l-au oferit când
am avut nevoie.
1
PARTEA I
1.Tema de proiectare
1.1. Prezentarea temei
Să se întocmească proiectul de inginerie tehnologică a unei instalații pentru obținerea a 147 kg/șarjă
de 5-acetil-2-alilamino-4-metiltiazol, cu un randament de 75%.
1.2. Prezentarea generală a produsului
Formula structurală:
Formula moleculară: C9H11N2OS
Masa moleculară: 196,07 [g/mol]
Stare de agregare: solid (pulbere)
Culoare: galbenă
Punct de topire: 176C
Denumire IUPAC: 5-acetil-2-alilamino-4-metiltiazol
Utilizare: intermediar în obținerea unui compus farmaceutic, nou sintetizat, cu potențial biologic.
2
2. Prezentarea procesului.Studiu de literatură
2.1. Tiazolii și derivații tiazolici
Tiazolul este un compus heterociclic -excedentar care conține un atom de sulf și unul de azot,
acesta putând fi considerat o grupare funcțională. Tiazolul însuși este un lichid galben pal cu miros
asemănător piridinei și formula moleculară C3H3NS. Un lucru notabil referitor la tiazol este faptul că se
găsește în structura tiaminei (vitamina B1), a luciferinei (benzotiazol), precum și în structura unei noi clase
de medicamente anticancer (eng. epothilones). Tiazolii care deja se comercializează sunt majoritatea
vopseluri pentru bumbac și fungicide[1]
.
Figura 1.: Formula structurală a inelului tiazolic
În ultimul deceniu, atenția multor cercetători a fost îndreptată spre inelul tiazolic al diferiților
compuși organici. În urma acestui interes asupra structurii, au fost descoperiți mulți compuși care conțin inel
tiazolic și care prezintă activitate biologică. S-a încercat descoperirea unui astfel de compus, dar care are cât
de puține efecte adverse.S-a demonstrat că unii derivați tiazolici prezintă o activitate mai bună decât
medicamentele care există deja pe piață, și în viitor ar putea deveni medicamente comercializate.
Din punct de vedere al reactivității, tiazolul poate suferi transformări care au loc prin deprotonare la
C2, reacții de substituție electrofilă/nucleofilă aromatică, oxidare la atomul de azot. În plus, alchilarea la
atomul de azot are ca rezultat obținerea de săruri tiazolice[2-4]
.
1,3-Tiazolidinele sunt o clasă de compuși organici heterociclici cu un inel de 5 atomi, saturat, cu o grupare
tioeter în poziția 1 și o grupare amino în poziția 3, așa cum se poate observa în Figura 1.
1,3-Tiazolidinele, ca și forme reduse ale tiazolului posedă activități biologice remarcabile:
antimicrobiene, antibacteriene, antifungice, antivirale, antiinflamatoare, antipsihotice, antituberculare,
anticancer, anti-HIV[5]
.
1,3-Tiazolidinele pot fi sintetizate prin condensarea unui 2-aminoetantiol cu o aldehidă sau o cetonă,
reacția fiind reversibilă. Datorită acestui fapt, 1,3-tiazolidinele sunt hidrolizabile, în urma hidrolizei
generându-se 2-aminoetantiolul si aldehida inițiale.
3
Pioglitazona (medicament care se folosește pentru reducerea glicemiei, scăderea nivelului de
trigliceride și a nivelului de proteină C reactivă, scade tensiunea și crește nivelul HDL) și penicilina
(medicament cu acțiune antibiotică) sunt exemple de medicamente care conțin inele tiazolice în componența
lor. Prezența inelului tiazolic în penicilină și derivații săi a fost prima recunooaștere a apariției sale în natură
(Figura 2.).
Figura 2. Structura pioglitazonei (a) și a penicilinei (b)
În speranța că se vor obține compuși cu activitate biologică (datorită activității biologice deja
dovedită a tiazolului), au fost sintetizate baze Schiff prin condensarea aminelor primare cu carbonili activi.
S-a stabilit faptul că activitatea biologică a compușilor hidrazonici este asociată cu prezența grupării
farmacologic activă (-CO-NH-N=C-), și că acești compuși formează o categorie de compuși deosebit de
importantă în chimia medicinală și farmaceutică, având aplicații biologice multiple[6-8]
.
2.2. Reacția de condensare Hantzsch
Reacțiile de condensare sunt procesele de adiție nucleofilă la dubla legătură carbonilică urmată de
eliminare, deoarece produsul adiției nucleofile este instabil. Au loc în cataliză acidă sau bazică. În urma
eliminării, uzual, se formează apă.
Derivații tiazolici descoperiți în ultimul timp au fost sintetizați cu ajutorul reacțiilor de condensare,
folosind diferiți catalizatori, cel mai des utilizat fiind acetatul de sodiu în mediu alcoolic. Produșii de
condensare pot fi hidrolizați în mediu apos puternic acid pentru a regenera compusul carbonilic si amina de
plecare[9]
.
Obținerea derivaților tiazolici din -halocetone și tioamide se cunoaște sub denumirea de sinteză
tiazolică Hantzsch. Această reacție are loc datorită nucleofilicității puternice a atomului de sulf în tiomamide
sau tiouree și se obțin randamente foarte bune pentru tiazolii simpli și randamente mici pentru tiazoli
substituiți. Acest tip de condensare presupune o reacție în mai mulți pași, intermediarii putând fi izolați la
temperaturi joase[10]
.
Reacția de condensare de tip Hantzsch a fost descoperită de Arthur Hantzsch in anul 1887[11]
.
Compușii obținuți prin această cale s-au dovedit să aibă proprietăți farmacologice importante
(antihipertensive, antibiotice, antiinflamatoare, antifungică) sau de exemplu, derivații dihidropiridinici
4
obținuți astfel sunt folosiți ca aditivi în obținerea combustibililor pentru rachete. De-a lungul timpului s-au
făcut modificări ale condițiilor condensării de tip Hantzsch. De exemplu: se folosește hexametilentetraamina
ca sursă ieftină și ușor de folosit de amoniac și formaldehidă, avansarea tehnologiei în domeniul
microundelor a redus mult timpul de reacție (multe grupări funcționale pot tolera aceste condiții).
O altă metodă de obținere a tiazolilor este sinteza Cook-Heilbron, unde un -aminonitril reacționează
cu disulfura de carbon (CS2) pentru a obține 5-amino-2-mercapto-tiazoli (Figura 3.)[12]
.
Figura 3. Reacția Cook-Heilbron
3. Analiza desfășurării procesului
3.1. Studiul cinetic și chimismul procesului
Cinetica chimică abordează dinamic transformarea chimică, spre deosebire de termodinamica
chimică, ce privește doar starea de pornire și starea finală în urma reacției chimice. Cinetica reacțiilor
chimice se ocupă cu determinarea și explicarea vitezei pentru orice reacție chimică, cu descrierea evoluției
sistemului chimic de la starea inițială la cea finală.
Descrierea sistemului în evoluție se face cu un grad mai mare de dificultate pentru că intervin o serie
de factori care determină drumul pe care se angajează acesta.Descrierea se poate face în două moduri, care
constituie de fapt cele două laturi ale cineticii chimice: o latură care caracterizează sistemul prin măsurarea
unor mărimi la diferite momente de timp și are ca scop final măsurarea vitezei de reacție, iar o a doua latură
care are ca scop descrierea transformărilor chimice la nivel molecular, înțelegerea modificărilor structurale,
adică descrierea mecanismului de reacție.
Instalația proiectată în lucrarea de față produce un compus intermediar în obținerea 2-(E)-(1-(2-
(alilamino)-4-metil-tiazol-5-il)etiliden)hidrazonă)-3-metil-tiazolidin-4-onei (I8), compus nou cu potențial
biologic activ. În Figura 4. este prezentat chimismul obținerii acestui compus, în care regăsim reacția de
bază pentru proiectare.
5
Figura 4. Chimismul obținerii compusului I8
Dintre aceste 4 ecuații ale reacțiilor acestui chimism, prima este cea de interes pentru proiectarea de
față. Fiind o reacție de condensare Hantzsch, aceasta are loc în două etape: SN2 (substituție nucleofilă) și E2
(eliminare), urmate de o ciclizare intramoleculară. Mecanismul reacției de condensare Hantzsch a N-
aliltioureei cu 3-cloropentan-2,4-diona este prezentat în Figura 5.
6
Figura 5. Mecanismul reacției de condensare Hantzsch dintre N-aliltioureea și 3-cloropentan-2,4-diona
Reacția de față este o reacție ireversibilă de ordinul doi de tipul: în raport
stoechiometric 1:1. Etanolul este folosit drept solvent pentru N-aliltiouree și 3-cloropentan-2,4-diona, deci se
poate spune că are rol de catalizator. Astfel, viteza de reacție se exprimă după o cinetică de ordinul al treilea:
[ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ]
k-constanta de viteză
Legea de viteză are forma:
[ ]
[ ] [ ] [ ]
.Forma integrată:
([ ] [ ] ) [ ]
[ ] ([ ] [ ] )
[ ]
[ ] ([ ] [ ] )
[ ]
[ ]
([ ] [ ] ) ([ ] [ ] ) ([ ] [ ] )
7
3.2. Studiul termodinamic
Termodinamica chimică privește doar starea de pornire și starea finală în urma reacției chimice. În
abordarea termodinamică se face referire la un sistem ale cărui proprietăți nu se modifică în timp, căci
sistemul se găsește într-o stare de echilibru. Compoziția rămîne nemodificată dacă se mențin constante
condițiile.
Pentru a realiza studiul termodinamic al procesului dat, va trebui sa determinăm valorile căldurilor de
formare(Hf), entropiei(S), energiei libere(G).
Dacă se cunoaște căldura de combustie a unui compus organic (Hc), căldura sa de formare se poate
calcula cu relația:
Hf ( ) Hc
Această relație se aplică în cazurile în care produsele de ardere ale substanței sunt CO2, Cl2,N2, SO2
în stare gazoasă, H2O și Br în stare lichidă și HF în soluție apoasă.
Dacă produsele de ardere sunt HBr, HCl, HNO3 și H2SO4 în soluție apoasă, Hf se determină cu
relația:
Hf ( )
Hc
unde: C, H, Br etc. reprezintă numărul atomilor de carbon, hidrogen, brom etc. din molecula substanței.
-94,38; -34,19; etc. reprezintă căldurile de combustie ale acestor elemente [kcal/mol]
Pentru cazul de față se va folosi prima formulă de calculare a căldurilor de formare.
Estimarea căldurilor de combustie ale compușilor organici pe baza bilanțului de oxigen:
Bilanțul de oxigen pentru un compus de forma CmHnNpOqXrSt, este:
( ) ( )
Acest bilanț de oxigen servește la calculul căldurii de combustie pe baza următoarei ecuații liniare:
-Hc ∑ ∑
în care:
x-nr atomilor de oxigen din exterior necesari arderii, așa cum rezultă din bilanțul de oxigen molar
ai, bi-coeficienți proprii fiecărui tip funcțional și reprezintă ordonata la origine, respectiv, panta
dreptei în reprezentarea grafică a ecuației de mai sus.
În cazul de față se vor calcula căldurile de combustie pentru: N-aliltioureea, 3-cloropentan-2,4-diona
și 5-acetil-2-alilamino-4-metiltiazol. Coeficienții proprii fiecărui tip funcțional folosiți la calculul celor 3
substanțe se găsesc în Tabelul 1., Tabelul 2., și Tabelul 3.
8
1. N-aliltioureea
Tabelul 1. Coeficienții folosiți pentru calculul căldurii de combustie al N-aliltioureei
ai bi
Parafină normală(l) -5,7 52,08
Parafină
ramificată(l)
-3,7 0,09
Olefină(l) 14,2 -0,01
Amină secundară(s) 0 0,54
Amină primară(s) 4 -0,08
Σ 20,2 52,62
[
]
Hf [
]
2. 3-cloropentan-2,4-diona
Tabelul 2. Coeficienții folosiți pentru calculul căldurii de combustie al
3-cloropentan-2,4-dionei
ai bi
Parafină normală(l) -5,7 52,08
Parafină
ramificată(l)
-3,7 0,09
Cetonă(l) x2 5,5 -0,19
Clor(l) -0,3 -0,32
Σ 1,6 51,93
9
[
]
( ) [
]
3. 5-acetil-2-alilamino-4-metiltiazol
Tabelul 3. Coeficienții folosiți pentru calculul căldurii de combustie al
5-acetil-2-alilamino-4-metiltiazolului
ai bi
Parafină normală(l) -5,7 52,08
Parafină
ramificată(l)
-3,7 0,09
Olefină(l) x2 14,2 -0,01
Amină secundară(s) 0 0,54
Grupă imino 11,8 -0,02
Tiofen -56 0,98
Σ -24,3 53,64
[
]
( ) [
]
Efectul termic al reacțiilor chimice este dat de diferența dintre suma căldurilor de formare ale
produșilor și suma căldurilor de formare ale reactanților.
∑
∑( ) ∑(
)
Dacă este negativ, reacția este exotermă, iar daca este pozitiv, reacția este endotermă.
( ) [
]
Capacitățile calorice ale solidelor și lichidelor se pot determina din relația lui Kopp:
10
∑ [
]
unde, Ci –căldura atomică a elementului i
ni-numărul atomilor de același fel din moleculă
Capacitatea calorică a N-aliltioureei:
[
]
Capacitatea calorică a 3-cloropentan-2,4-dionei:
[
]
Capacitatea calorică a 5-acetil-2-alilamino-4-metiltiazolului:
[
]
Capacitățile calorice ale compușilor au fost calculate cu ajutorul căldurilor atomice aflate în Tabelul 4.
Tabelul 4. Călduri atomice
Element Căldura atomică a elementului
[J/cal]
În stare solidă În stare lichidă
C 7,53 11,7
H 9,62 18,0
O 16,8 25,1
S 22,6 31,0
Celelalte 26,0 33,5
Pentru estimarea entropiei compușilor organici se vor folosi următoarele relații:
[
] , pentru substanțe organice solide
[
] , pentru substanțe organice lichide
[13]
11
Entropia N-aliltioureei:
[
]
Entropia 3-cloropentan-2,4-dionei:
[
]
Entropia 5-acetil-2-alilamino-4-metiltiazolului:
[
]
Entropia procesului: ∑
∑( ) ∑(
)
( ) [
]
Cunoscând valorile mărimilor termodinamice calculate mai sus, se poate calcula în continuare
variația energiei libere Gibbs (G).
( ) [
]
[
]
3.4. Modelarea procesului
Modelul matematic al unui proces este reprezentat de relațiile dintre mărimile de intrare și cele de
ieșire. Acesta de obține din schema de reacție a procesului pentru care se aplică ecuațiile de bilanț masic,
termic sau de impuls.
3.4.1. Model de bilanț de masă
Ecuația generală de bilanț de materiale este expresia legii conservării materiei :
[
] [
] [
] [
]
Ecuația generală de bilanț de materiale pentru un caz ideal în care nu avem pierderi:
∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑
unde: mi-cantități intrate în sistemul chimic considerat
mg-cantități de substanțe generate în sistemul chimic considerat
ma-cantități de substanțe aflate sau existente în sistem la momentul întocmirii bilanțului de materiale
me-cantitățile de substanțe iețite sau evacuate din sistem
12
mc-cantități de substanțe consumate în urma reacțiilor chimice
mr-cantități de substanțe rămase în sistem după întocmirea bilanțului de materiale[14]
Se dorește obținerea a 200 kg produs util/șarjă.
Procesul pentru care se întocmește bilanțul de masă este reacția de condensare dintre N-aliltiouree și
3-cloropentan-2,4,-diona, cu obținerea 5-acetil-2-alilamino-4-metiltiazol. Randamentul acestei reacții este de
75%[15]
.
Compușii care intră în proces sunt trecuți în Tabelul 5.
Tabelul 5. Compușii care intră în reacția de condensare
Denumire substanță Formula
moleculară
Masa moleculară
[g/mol]
N-aliltioureea C4H8N2S 116,04
3-cloropentan-2,4-diona C5H6O2Cl 134,01
Etanol C2H5OH 46,04
Tabelul 6. Bilanțul de materiale
Bilanț de materiale
INTRĂRI IEȘIRI
Denumire substanță kg kmoli m3
Denumire substanță Kg kmoli m3
N-aliltioureea 116,04 1 - 5-acetil-2-alilamino-4-
metiltiazol
147 1 -
3-cloropentan-2,4-
diona
134,01 1 - Acid clorhidric 36,42 1
Etanol 1570 - 2 Etanol 1570 - 2
Apă 18 0,018
Materie nereacționată 49 - -
TOTAL 1820,05 TOTAL 1820,05
13
3.4.2. Model de bilanț termic
Bilanțul termic se exprimă printr-o ecuație ce are la bază principiul I al termodinamicii conform
căruia pentru un sistem izolat suma cantității de căldură intrată este egală cu suma cantității de căldură ieșite.
∑ ∑
Având în vedere că sistemele nu sunt perfect izolate, în ecuațiile de bilanț termic trebuie să se ia în
considerare următorii termeni:
Q1-căldura adusă în sistem de materia primă
Q2-căldura formată în sistem în urma unor procese fizice sau chimice exoterme
Q3-căldura primită de sistemul reactant de la substanțe care nu participă la reacția chimică (agenți termici)
Q4-căldura scoasă din sistem de produșii de reacție
Q5-căldura consumată în sistem în procese fizice și chimice endoterme
Q6-căldura pierdută de sistem[14]
Se va întocmi bilanțul termic pentru încălzirea reactorului RV-1 de la 20C (temperatura în hală)
până la 80C cu abur de 93C la 0,8 ata. Se consideră pierderile de căldură de 5% din căldura primită.
(
)
( )
( )
( ) ( )
14
1: N-aliltioureea
2: 3-cloropentan-2,4-diona
3: EtOH
Cp, etanol=0,61
=2,55
3.5. Schema bloc a procesului
Vezi Anexa 1.
3.6. Schema fluxului tehnologic
Vezi Anexa 2.
3.7. Lista cu utiliajele și echipamentele
Vezi Anexa 3.
3.8. Descrierea fluxului tehnologic
În vasul de măsură VM-1 se prepară o soluție din N-aliltiouree și etanol, acesta din urmă fiind
pompat cu ajutorul unei pompe centrifuge, din recipientul orizontal de stocare RO-1. În același timp, în
vasul de măsură VM-2 se prepară o soluție din 3-cloropentan-2,4-dionă și etanol pompat din același RO-1
pe aceeași cale. Aceste două soluții se reunesc în reactorul cu amestecare RV-1 și se refluxează timp de 3
ore. Soluția rezultată se precipită în vasul cu agitator tip ancoră RV-2, se filtrează la vid cu ajutorul unui
filtru Nuce (FN-1) și apoi se usucă în uscătorul U. De aici se recuperează etanolul pentru o viitoare
refolosire. Precipitatul uscat se recistalizează din etanol provenit din vasul VM-3, în reactorul RV-3.
Substanța purificată se filtrează la vid cu ajutorul unui filtru Nuce (FN-2), după care se usucă în uscătorul U.
15
3.9. Controlul și automatizarea procesului
Automatizarea unui proces tehnologic constă în dotarea instalației tehnologice cu anumite
echipamente tehnice speciale în vederea efectuării automate a operației de conducere a acesteia în condiții
prestabilite.
Avantajele înlocuirii reglării manuale cu cea automatizată sunt : folosirea mai eficientă a energiei
electrice și termice, eliminarea erorii umane, micșorarea timpului de lucru, etc.
Sistemele chimice sunt controlate în principal prin intermediul a 5 parametri: concentrația, debitul,
nivelul, temperatura, presiune. Dintre acestea, concentrația poate fi măsurată prin intermediul densității,
vâscozității, conductibilității, pH-ului, etc.
Starea unui sistem termodinamic este definită de presiune, temperatură și volum. În procesele
industriale, căldura este transferată prin radiație sau conducție termică. Reglarea temperaturii este
importantă, deoarece cu ajutorul acestui parametru se stabilește constanta de viteză sau echilibrul
termodinamic necesar.
De obicei, reglarea temperaturii se realizează prin strangularea fluxului energetic spre utilaj.Aplicată
pentru lucrarea de față, reglarea automată a temperaturii în reactorul RV-1 în funcție de fluxul agentului
termic, este redată în Figura 6. Datorită faptului că în acest reactor are loc un proces lent, s-a folosit o reglare
de tip PID.
Figura 6. SRA a temperaturii în reactorul cu manta de încălzire și amestecare
16
Pentru automatizarea pompei PC, s-a optat pentru reglarea din Figura 7.
Figura 7. Regulator de debit
Pentru reglarea pompei, s-a realizat micșorarea secțiunii de trecere a unui ventil montat pe conducta
de refulare, deoarece principiul de funcţionare asigură presiunea dinamică necesară prin imprimarea unui
moment al cantităţii fluidului în mişcare[16]
.
4. Proiectarea tehnologică a utilajelor
4.1. Alegerea și descrierea utilajelor și echipamentelor
4.1.1. Rezervoare de stocare și vase de măsură
Rezervoarele sunt recipiente cu pereţi subţiri care servesc fie pentru depozitarea temporară a unor
fluide tehnologice, fie pentru măsurarea substanţelor lichide sau solide pulverulente, între fazele tehnologice
ale unui proces. Acestea se construiesc, în general, din laminate din oţel carbon sau din oţel aliat şi înalt
aliat. Doar în situaţii tehnice deosebite, justificate, se recurge la utilizarea oţelurilor turnate, fontă sau
materiale neferoase.
Ȋn cazul în care nu există condiţionări de proces, se preferă forma cilindrică a rezervoarelor datorită
construcţiei relativ uşoare. Rezervoarele cilindrice pot fi amplasate atât vertical cât şi orizontal
Uzual dimensiunile şi parametrii caracteristici ai utilajelor de tip recipient sunt tipizate după
normative generale, Astfel, volumul nominal, presiunea şi temperatura de lucru a recipientelor sunt
reglementate prin STAS 4635-90, iar diametrele nominale interioare prin STAS 7159-90. [17]
.
4.1.2. Pompe centrifuge
La pompele centrifuge, lichidul curge printr-un rotor care îi imprimă forţă centrifugă ca urmare,
lichidul este transportat de la intrarea în pompă la ieşire. În timpul trecerii prin pompă presiunea şi viteza
lichidului cresc. Mişcarea continuă a rotorului determină o mişcare continuă, fără pulsaţii, a lichidului în
interiorul pompei şi în conducte.
Pentru transportul etanolului s-a ales o pompă centtrifugă din polipropilenă, datorită rezistenței
acestuia.
17
4.1.3. Reactor discontinuu
Reactorul discontinuu este caracterizat prin amestecarea ideală a masei de reacţie şi prin operare în
şarje: se încarcă reactanţii, se aduce reactorul la condițiile de lucru, se realizează transformarea chimică, se
răcește amestecul, se descarcă produşii de reacţie, se spală și se începe un nou ciclu de producție.
Din punct de vedere constructiv, reactoarele discontinue sunt de regulă de formă cilindrică, dispuse
vertical, prevăzute cu mantale de încălzire/răcire, agitatoare, aparate de măsură și control.
4.1.4. Schimbătoare de căldură
Sunt aparate construite dintr-un fascicol de țevi, montate în două plăci tubulare și închise într-o
manta prevazută cu capace. Țevile sunt laminate și destinate exclusiv construcției schimbătoarelor de
caldură. Există o mare varietate de diametre cât mai mici, care asigură un transfer termic mai intens și
construcții mai compacte. Cele mai utilizate sunt schimbătoarele de căldură de suprafață tubulare cu manta,
cu fascicul tubular rigid și o trecere, în care circulația agenților termici este în contracurent.
În forma cea mai simplă, schimbătoarele tubulare sunt construite dintr-un fascicul de ţevi fixate-la
capete- în găurile a două plăci tubulare. La extremităţile fasciculului tubular sunt două camere (de distribuţie
şi de colectare) acoperite cu capace. Fasciculul de ţevi este închis într-o manta. Patru racorduri, dintre care
două la capetele mantalei şi câte unul la fiecare capac pentru intrarea şi ieşirea celor două fluide. Prin
această construcţie se separă, în interiorul aparatului, cele două spaţii ale unui schimbător de căldură: 1)
spaţiul dintre ţevi şi manta şi 2) spaţiul din interiorul ţevilor (împreună cu camera de distribuţie şi cea de
colectare dintre capace şi plăcile tubulare). Când schimbătorul este încălzit cu abur , un racord pentru
conducta de aerisire este necesar.
4.1.5. Filtru Nuce
Este format dintr-un cilindru cu capac, prevăzut la o oarecare distanță de fund cu o tablă găurită, care
susține mediul de filtrare (pânza) și permite trecerea filtratului. Suspensia se trimite pe la partea superioară a
stratului filtrant. Partea inferioară a filtrului este conectată la vid.
4.1.6. Uscătoarele
Uscătoarele cu cameră sunt formate dintr-o încăpere de diferite mărimi. Ele sunt prevăzute cu
uşi prin care se introduce şi se scoate materialul aşezat în stive, pe stelaje, pe cărucioare sau în tăvi. Aerul de
uscare circulă prin stivele de material sau printre poliţele stelajelor. Materialele păstoase sau pulverulente se
aşază pe tăvi, iar cele granulare pe tăvi cu fundul perforat. Aerul circulă pe deasupra materialului sau
străbate prin material (granulat).
Aceste uscătoare sunt folosite pentru uscarea în şarje a materialelor în cantităţi relativ mici. Ele sunt
recomandate şi atunci când se impune un regim special de uscare (variaţia temperaturii în timpul uscării
după un program special) [18]
.
18
4.2. Dimensionarea unui utilaj cheie
Se va dimensiona reactorul în care are loc reacția, reactorul RV-1. În calculul acestui utilaj se va ține
cont de reacția care are loc în interiorul acestuia, precum și de condițiile de lucru.
Recipientul care se va proiecta are formă cilindrică, capac şi fund elipsoidal, cu amestecător tip elice.
Capacul este demontabil fiind asamblat la partea cilindrică prin flanşe prinse cu şuruburi.
Pentru procesul de faţă s-a ales un reactor discontinuu.
Reactorul discontinuu este caracterizat prin amestecarea ideală a masei de reacţie şi prin operare în şarje: se
încarcă reactanţii, iar după un interval de timp determinat în care au loc transformările chimice necesare se
descarcă produşii de reacţie.
4.2.1. Calculul volumului reactorului RV-1
Calculul volumului reactorului se face pe baza volumului de substanțe care trebuie să ocupe
spațiul recipientului.
Tabel 7. Substanțele care intră în reacție.
Materii intrate Densitate
[kg/m3]
Masă
[kg]
Volum
[m3]
Stare de agregare
N-aliltioureea 1100 116,04 0,105 Solid
3-cloropentan-2,4-diona 1192,1 134,01 0,112 Solid
Etanol 785 1570 2 Lichid
Condiții de lucru: presiune atmosferică, reflux
Din Tabelul 7. deducem că masa de reacție la intrarea în reactor este de 1820,05 kg, respectiv 2,217
m3.
Volumul de lucru, este:
unde V este volumul total al reactorului și coeficientul de umplere ku ia valori între , având
în vedere faptul că substanțele din recipient nu fierb și nu formează spumă. Se alege .
Din STAS 4645-78, se alege capacitatea nominală V=3,15 m3
Volumul interior total al recipientului este format din volumul părții cilindrice V1 și volumele
capacelor V2 și V3, astfel că: . Considerăm capacul și fundul elipsoidale și egale ca și
volum, deci V2=V3.
19
Având în vedere că recipientul de dimensionat are formă cilindrică, formula de calcul pentru volumul
părții cilindrice este:
. Se ia în considerare coeficientul de zveltețe care are valori între 0,7-2
pentru reactoare obișnuite. Se alege valoarea 1.
unde H-înălțimea reactorului
D-diametrul reactorului
Pentru calculul fundului și capacului avem V2=V3, iar săgeata fundului este cuprinsă între
0,2*DH0,5*D, unde D-diametrul interior al fundului/capacului. Se alege
Rezultă
√
Din STAS 7159-74 se alege valoarea cea mai apropiată de cea pe care am obținut-o.
Rezultă, D=1400 mm=1,4 m
Se calculează:
Valoarea înălțimii virolei cilindrice:
Recalcularea coeficientului de zvelteță:
Săgeata și fundul capacului:
Înălțimea totală a reactorului:
Volumul total al reactorului: V=3,3 m3
Înălțimea lichidului în reactor:
Diametrul nominal: D=1,4 m
Alegerea materialului de construcție a reactorului:
S-a decis ca reactorul să se construiască din tablă groasă de oțel carbon OL 37 conform STAS 500/2-80.
Acest material se folosește pentru temperaturi ale peretelui cuprinse între +15 și +380C.
20
Caracteristicile materialului: - limita de curgere (convențională) la 20C: 0,2=240 Mpa
-rezistența de rupere la tracțiune la 20C: r=400 Mpa (aleasă estimativ)
- modulul de elasticitate longitudinal:
- grosimea peretelui recipientului, aleasă pentru cazul nostru: =15 mm
4.2.2. Dimensionarea mantalei
Diametrul mantalei se exprimă astfel: , unde: -diametrul interior al mantalei
-diametrul exterior al reactorului
x-distanța dintre reactor și manta
Distanța dintre reactor și manta se admite între 0,025-0,05 m. Se alege x=0,035 m.
Înălțimea mantalei: , unde -înălțimea lichidului în reactor
-înălțimea totală a fundului
-grosimea peretelui mantalei
4.2.3 Alegerea amestecătorului
Amestecătorul ales pentru reactorul de față este de tip elice cu două palete cu înclinare de 22,5,
confecționat din OL 37. În cazul acestui amestecător, pentru îmbunătățirea procesului de amestecare,
recipientul poate fi prevăzut cu șicane montate radial pe peretele vasului.
Reactorul nostru are diametrul interior D=1400 mm, deci conform literaturii amestecătorul de tip
elice va avea diametrul d= 560 mm. deci turația amestecătorului va fi cuprinsă între n=100-400 rot/min[19]
.
4.2.4. Calculul termic al reactorului
În cazul transmiterii căldurii prin convecție, la amestecarea lichidelor cu agitator, coeficientul parțial
de transfer termic , se poate calcula cu ajutorul formulei de mai jos:
(
)
unde, pentru vase cu amestecător elice C=0,38 și m=0,67
21
D-diametrul vasului [m]
n-turația agitatorului [rot/s]
da- diametrul agitatorului [m]
-vâscozitatea dinamică a lichidului la temperatura peretelui mantalei [Pa s]
p-vâscozitatea dinamică a lichidului la temperatura medie [Pa s]
D=1400 mm
n=240 rot/min=4 rot/s
da=560 mm
Se consideră temperatura peretelui egală cu temperatura lichidului din vas.
Pentru calculul vâscozității amestecului din reactorul RV-1, se calculează mai întâi vâscozitatea fiecărei
soluție în parte: soluția de N-aliltiouree și 3-cloropentan-2,4-diona. Aceasta se face cu următoarea formulă:
( )
Unde: -concentrația volumetrică a fazei lichide în suspensie
-vâscozitatea lichidului pur
1=1110 kg/m3 V=0,104 m
3
2=1192 kg/m3 V=0,112 m
3
Vam=2,216 m3
1=0,047
2=0,050
( )
( )
22
Densitatea amestecului se calculează cu relația:
x1, x2, x3- fracțiile masice ale componenților
1, 2, 3-densitățile componenților
Atunci când temperatura lichidului nu diferă mult de cea a peretelui, termenul (
)
se poate
neglija.
Temperatura medie a aburului cu care se face încălzirea este:
La această temperatură, proprietățile fizice ale condensului (apa) sunt:
apă=1000 kg/m3
apă=0,315 10-3
Pa s
apă= 0,4 W/m K
Pentru calculul coeficientului parțial de transfer termic , la condensarea vaporilor pe o suprafață
plană sau cilindrică verticală cu înălțimea H, în curgerea laminară a peliculei de condensat se folosește
următoarea formulă:
23
√
Unde: -conductivitatea termică a aburului [W/m K]
-densitatea aburului [kg/m3]
-vâscozitatea aburului [pa s]
t-diferența medie de temperatură între perete și fluid [K]
H-înălțimea suprafeței de condensare (înălțimea mantalei) [m]
g-accelerația gravitațională [m/s2]
r-căldura latentă de vaporizare a aburului la schimbarea stării de agregare [kJ/kg]
√
√
Q-fluxul termic (Qcedat)
K-coeficientul total de transfer termic
A-aria de transfer termic
- diferența medie de temperatură între agentul cald și cel rece
Coeficientul total de transfer termic pentru transmiterea căldurii pe o suprafață plană este
exprimat astfel:
∑
∑ -suma rezistențelor termice ale tuturor straturilor din care este construit peretele, inclusiv
straturile de depuneri [m2 K/W]
oțel=46,5 W/m K
∑
24
( ) ( )
Cunoscând K, Qcedat și , putem afla aria de transfer termic[20]
:
5. Aspecte ecologice și de protecția mediului
Tehnologia prezentată în lucrarea de faţa prezintă avantajul compatibilităţii cu mediul şi a unui grad
scăzut de periculozitate şi toxicitate, eventualele inconveniente legate de aceste aspecte putând fi evitate prin
manipularea şi depozitarea corespunzătoare a substanţelor implicate în fluxul tehnologic
În general efluenţii obţinuţi din procesele de fabricaţie sunt diverşi şi în toate stările de
agregare.Deci problemele pe care le ridică evacuarea, stocarea, arderea sau distrugerea acestora depinde de
natura lor chimică şi de cantitatea anuală ce se obţine din instalaţie.
Se impun următoarele aspecte:
-Gazele reziduale vor fi dirijate fie către coşuri de dispersie, fie către instalaţii de ardere cu
faclă
-Apele reziduale vor fi dirijate spre instalaţii de epurare
-Reziduurile solide vor fi depozitate în containere de plastic, închise ermetic, până la
prelucrarea de rigoare[21]
Dintre substanţele folosite în cadrul procesului tehnologic cele care prezintă periculozitate sau
toxicitate sunt:
1. Etanol:
- Lichid inflamabil
- Toxicitate acută
- Iritant pentru piele
- Stabil în condiții de depozitare recomandate
- Deșeurile se ard într-un incinerator echipat cu filtru și scruber. Surplusul de soluții și soluțiile
nereciclabile se vor preda unei firme acreditate de eliminare a deșeurilor
2. 3-cloropentan-2,4-diona:
- Lichid și vapori inflamabili
25
- Iritant pentru ochi, sistemul respirator și piele
- Se va împiedica intrarea produsului în sistemul de canalizare
- Se va strânge și se va colecta materialul împrăștiat cu ajutorul unui aspirator antistatic sau a unei
perii umede și va fi depozitat într-un container pentru eliminare conform reglementărilor locale-
naționale în vigoare
- Se va depozita la rece. Se va păstra containerul ermetic închis, într-un loc uscat și bine ventilat.
- Deșeurile se ard într-un incinerator echipat cu filtru și scruber, acțiune desfîșurată cu multă grijă din
cauza inflamabilității produsului. Surplusul de soluții și soluțiile nereciclabile se vor preda unei firme
acreditate de eliminare a deșeurilor.
3. N-aliltioureea:
- Toxic în caz de înghițire
- În caz de incendiu se va folosi un jet de apă, spumă rezistentă la alcooli, un produs chimic uscat
sau dioxid de carbon
- Se va împiedica intrarea produsului în sistemul de canalizare
- Se va evacua, fără să se creeze praf, la fel ca un gunoi menajer
- Se va instala o ventilație corespunzătoare în locurile în care se formează praf
- Se va evita contactul cu pielea, ochii, îmbrăcămintea
- Toxicitate acută[22]
26
PARTEA A-II-A – CERCETARE EXPERIMENTALĂ
1. Generalități
În ultimii ani, s-a dovedit că derivații tiazolici pot fi folosiți cu succes în obținerea unor
medicamente cu activități biologice antifungice, antimicrobiene, antiinflamatoare, antitumorale, anti-
HIV. Se presupune că activitatea antioxidantă a medicamentelor poate contribui la funcționalitatea
acestora, având în vedere faptul că oxidanții joacă un rol important în multe dintre boli, inclusiv o
varietate de tipuri de cancer.[23]
Necesitatea organismului pentru aceste medicamente cu acțiune antioxidantă apare atunci
când stresul oxidativ din celulă depășește capacitatea antioxidantă a acesteia. Stresul oxidativ este un
fenomen care se întâmplă în celulă și poate fi efectul acțiunii unor varietăți de enzime sau activități
metabolice (complecși mitocondriali, NADPH oxidaza, citocromul P450). Efectul pe care îl are acest
stres oxidativ asupra corpului este de a distruge lipide, proteine, chiar și ADN.
Este un fapt bine cunoscut că speciile reactive de oxigen, speciile reactive de azot și un
anumit nivel de stres oxidativ sunt esențiale pentru supraviețuirea celulei. De asemenea este cunoscut
faptul că, în timp ce un nivel excesiv de stres oxidativ duce la distrugerea și moartea celulelor, un
nivel moderat de stres oxidativ declanșat de o varietate de stresori poate aduce efecte benefice în
adaptabilitatea celulelor la schimbări patologice precum îmbătrânirea și bolile care însoțesc
îmbătrânirea.Unii oameni de știință numesc acest nivel moderat de stres oxidativ stres oxidativ
pozitiv.[24]
Eliberarea de specii reactive de oxigen a celulei, a dus la formarea unui sistem de contracarare
a stresului oxidativ în celulă. La acesta contribuie enzime ca și superoxid dismutaza, catalaza,
peroxidaza.
În scopul menținerii unui nivel moderat de stres oxidativ în organism, antioxidanții joacă un
rol important. Antioxidanții sunt compuși care scad în mod semnificativ sau previn efectele adverse
care apar în organism, datorită prezenței speciilor reactive de oxigen și de azot. În mod natural
tindem să credem că pentru a avea efectul scontat, toți compușii din această categorie ar trebui să fie
specii reducătoare, însă nu toți antioxidanții au această proprietate. Unii antioxidanți sunt proteine și
enzime, în timp ce alții sunt molecule de mici dimensiuni. Din punct de vedere al mecanismului după
care acționează aceștia se clasifică în: antioxidanți preventivi, antioxidanți absorbanți, antioxidanți de
reparare și antioxidanți „de novo”.
Antioxidanții preventivi funcționează ca o primă linie de apărare a organismului suprimând
formarea speciilor reactive de oxigen și azot (de exemplu prin reducerea apei oxigenate,
„sechestrarea” ionilor metalici ca și Fe și Cu).
27
Antioxidanții absorbanți înlătură rapid speciile reactive înainte ca acestea să atace molecule
foarte importante din punct de vedere biologic. Acești antioxidanți sunt reprezentați de carotenoide
(absorb fizic sau chimic oxigenul singlet), superoxid dismutaza (transformă superoxidul în apă
oxigenată), compuși fenolici și aminici. Acest tip de antioxidanți reprezintă a doua linie de apărare a
organismului, în timp ce linia a treia de apărare este reprezentată de antioxidanții de reparare
(enzime) care reconstituie funcții pierdute, repară daune și se ocupă de „administrarea” deșeurilor
biologice.
În final, cea de-a patra linie de apărare a organismului o reprezintă mecanismele de adaptare
care generează antioxidanții necesari transportându-i la locul potrivit, în momentul potrivit și în
concentrația de care are nevoie organismul.[25,26]
În lucrarea de față ne propunem să studiem activitatea biologică a 3 serii de compuși
experimentali cu componentă tiazolică prin prisma activității antioxidante. Structurile și datele
structurale ale compușilor se gasesc în Tabelul 8, Tabelul 9 și Tabelul 10.
Tabelul 8. Structuri și date structurale ale compușilor din seria I
Compus Structură Date structurale
I1
Formulă chimică: C22H22N4OS2
Masă moleculară: 422,12
Compoziție elementală:
62,53%C; 5,25%H; 13,26%N;
3,79%O; 15,18%S
I2
Formulă chimică: C19H22N4OS2
Masă moleculară: 386,12
Compoziție elementală:
59,04%C; 5,74%H; 14,49%N;
4,14%O; 16,59%S
I3
Formulă chimică: C17H20N4OS2
Masă moleculară: 360,11
Compoziție elementală:
56,64%C; 5,59%H; 15,54%N;
4,44%O; 17,79%S
28
I4
Formulă chimică: C23H24N4O2S2
Masă moleculară: 452,13
Compoziție elementală:
61,04%C; 5,34%H; 12,38%N;
7,07%O; 14,17%S
I5
Formulă chimică:
C23H21F3N4OS2
Masă moleculară: 490,11
Compoziție elementală:
56,31%C; 4,31%H; 11,62%F;
11,42%N; 3,26%O; 13,07%S
I6
Formulă chimică: C19H23N5OS2
Masă moleculară: 401,13
Compoziție elementală:
56,83%C; 5,77%H; 17,44%N;
3,98%O; 15,97%S
I7
Formulă chimică: C16H23N5OS2
Masă moleculară: 365,13
Compoziție elementală:
52,58%C; 6,34%H;19,16%N;
4,38%O; 17,55%S
I8
Formulă chimică: C14H21N5OS2
Masă moleculară: 339,12
Compoziție elementală:
49,53%C; 6,24%H; 20,63%N;
4,71%O; 18,89%S
I9
Formulă chimică: C16H19N5OS2
Masă moleculară: 361,10
Compoziție elementală:
53,16%C; 5,30%H; 19,37%N;
4,43%O; 17,74%S
29
I10
Formulă chimică: C20H25N5O2S2
Masă moleculară: 431,14
Compoziție elementală:
55,66%C; 5,84%H; 16,23%N;
7,41%O; 14,86%S
I11
Formulă chimică: C21H21N5OS2
Masă moleculară: 423,12
Compoziție elementală:
59,55%C; 5,00%H; 16,53%N;
3,78%O; 15,14%S
I12
Formulă chimică: C18H21N5OS2
Masă moleculară: 387,12
Compoziție elementală:
55,79%C; 5,46%H; 18,07%N;
4,13%O; 16,55%S
Tabelul 9. Structuri și date structurale ale compușilor din seria A
Compus Structură Date structurale
A1
Formulă chimică: C19H13Cl2N5S2
Masă moleculară: 445,00
Compoziție elementală:
51,12%C; 2,94%H; 15,88%Cl;
15,69%N; 14,37%S
A2
Formulă chimică: C19H14BrN5S2
Masă moleculară: 454,99
Compoziție elementală:
50,00%C; 3,09%H; 17,51%Br;
15,35%N; 14,05%S
30
A3
Formulă chimică: C19H14BrN5S2
Masă moleculară: 454,99
Compoziție elementală:
50,00%C; 3,09%H; 17,51%Br;
15,35%N; 14,05%S
A4
Formulă chimică: C19H14FN5S2
Masă moleculară: 395,07
Compoziție elementală:
57,70%C; 3,57%H; 4,80%F;
17,71%N; 16,22%S
A5
Formulă chimică: C19H14N6O2S2
Masă moleculară: 422,06
Compoziție elementală:
54,01%C; 3,34%H; 19,89%N;
7,57%O; 15,18%S
A6
Formulă chimică: C19H15N5OS2
Masă moleculară: 393,07
Compoziție elementală:
58,00%C; 3,84%H; 17,80%N;
4,07%O; 16,30%S
A7
Formulă chimică: C19H15N5OS2
Masă moleculară: 393,07
Compoziție elementală:
58,00%C; 3,84%H; 17,80%N;
4,07%O; 16,30%S
A8
Formulă chimică: C17H13N5S3
Masă moleculară: 383,03
Compoziție elementală:
53,24%C; 3,42%H; 18,26%N;
25,08%S
31
Tabelul 10. Structura și date structurale ale compușilor din seria S
Compus Structură Date structurale
S1
Formulă chimică: C6H7N2OS
Masă moleculară: 155,03
Compoziție elementală:
46,43%C; 4,55%H; 18,05%N;
10,31%O; 20,66%S
S2
Formulă chimică:
C13H11ClN2OS
Masă moleculară: 278,03
Compoziție elementală:
56,01%C; 3,98%H; 12,72%Cl;
10,05%N; 5,74%O; 11,50%S
S3
Formulă
chimică:C13H10Cl2N2OS
Masă moleculară: 311,99
Compoziție elementală:
49,85%C; 3,22%H; 22,64%Cl;
8,94%N; 5,11%O; 10,24%S
S4
Formulă chimică:C13H11N3O3S
Masă moleculară: 289,05
Compoziție elementală:
53,97%C; 3,83%H; 14,52%N;
16,59%O; 11,08%S
S5
Formulă chimică: C16H13N3OS2
Masă moleculară: 327,05
Compoziție elementală:
58,69%C; 4,00%H; 12,83%N;
4,89%O; 19,59%S
S6
Formulă chimică:
C16H11ClN2O3S
Masă moleculară: 346,02
Compoziție elementală:
32
55,41%C; 3,20%H; 10,22%Cl;
8,08%N; 13,84%O; 9,25%S
S7
Formulă chimică:
C13H11BrN2OS
Masă moleculară: 321,98
Compoziție elementală:
48,31%C; 3,43%H; 24,72%Br;
8,67%N; 4,95%O; 9,92%S
S8
Formulă chimică: C14H14N2O3S
Masă moleculară: 290,07
Compoziție elementală:
57,92%C; 4,86%H; 9,65%N;
16,53%O; 11,04%S
S9
Formulă chimică: C13H12N2O2S
Masă moleculară: 260,06
Compoziție elementală:
59,98%C; 4,65%H; 10,76%N;
12,29%O; 12,32%S
S10
Formulă chimică: C13H10N2OS
Masă moleculară: 242,05
Compoziție elementală:
64,44%C; 4,16%H; 11,56%N;
6,60%O; 13,23%S
Toți compușii au fost sintetizați la Facultatea de Medicină și Farmacie Iuliu Hațieganu după
următorul procedeu[13]
:
1. Sinteza 5-acetil-tiazolilor
Tioamida (F1-3) se dizolvă în etanol. Separat, 3-cloropentan-2,4-diona se adaugă în picături
peste etanol absolut. Cele două soluții se reunesc și se refluxează pe baie de apă timp de 3 ore. După
răcire, amestecul se toarnă pe apă cu gheață. Precipitatul depus se separă prin filtrare, se usucă și se
recristalizează din etanol. Calea de sinteză pentru 5-acetil-tiazoli este reprezentată în Figura 8.
33
Figura 8. Sinteza 5-acetil-tiazolilor G1-3
2. Sinteza derivaților tiosemicarbazonici
5-acetil-tiazolul (G1-3) și tiosemicarbazida (I1-5) se dizolvă în cantitățile minime de etanol
absolut. Cele două soluții se reunesc și se refluxează pe sită, în prezența a două picături de acid
sulfuric concentrat (98%), timp de 3 ore. După răcire, precipitatul format se filtrează, se spală cu apă
pe filtru până la liber de ioni acetat, se usucă și se recristalizează din etanol. Procedeul este descris în
Figura 10.
Derivații tiosemicarbazidici N4-substituiți (fenil, metil, alil, 3-trifluorometil-fenil, 4-metoxi-
fenil) au fost obținuți cu randamente bune (>90%) prin adiția hidratului de hidrazină la izotiocianații
corespunzători (H1-5), prin agitare în mediu de etanol absolut timp de 3 ore, la temperatura camerei,
conform Figurii 9.(aceștia se găsesc și în comerț).
Figura 9. Sinteza derivaților tiosemicarbazidici N4-substituiți I1-5
34
Figura 10. Sinteza derivaților tiosemicarbazonici J1-12
3. Sinteza derivaților tiazolidin-4-onici
Un amestec format din tiosemicarbazonă (J1-12), acid cloracetic, acetat de sodiu anhidru și
acid acetic glacial se refluxează pe sită timp de 8 ore. După răcire, precipitatul depus se separă prin
filtrare, se spală cu apă pe filtru până la liber de ioni acetat, se usucă și se recristalizează din etanol.
Reacția de condensare care are loc este descrisă în Figura 11.
Figura 11. Sinteza derivaților tiazolidini-4-onici K1-12
2. Materiale și metode
a). Materiale:
Pentru studiul activității antioxidante a compușilor s-au folosit următoarele materiale:
- Soluție tampon de pH=5,5
- Soluție de peroxid
- Soluție de ascorbat de concentrație 20 mM
- DMSO
- Hemoglobină bovină
- Compușii din seriile A, S, I dizolvați în DMSO
- Detergent Twin
- Soluție ABTS de concentrație 2 mM
- Peroxidază din hrean (HRP)
35
Soluția tampon de pH 5,5 cu concentrația 50 mM s-a preparat folosind acetat de sodiu și apă de înaltă
puritate ajustându-se la nevoie cu HCl sau NaOH.
Soluția de detergent Twin s-a preparat prin diluarea a 250 µL de detergent 0,5% în 50 mL apă
distilată, agitându-se ușor.
Soluția de ABTS s-a preparat astfel: s-au pus într-un recipient cu capac 0,022 g ABTS pudră,
aproximativ 865 µL soluție de peroxid de concentrație 0,037 M, 5 µL peroxidază, aducându-se la 40 mL cu
apă distilată. Acest amestec se agită ușor și se lasă la întuneric aproximativ o oră, după care se
centrifughează 15 minute la 2000 rpm într-un tub cu membrană filtrantă, pentru eliminarea enzimei.
Hemoglobina a fost purificată conform protocolului dezvoltat de Antonini și Brunoni, aceasta fiind
păstrată în tampon PBS[27]
. Hemoglobina ferică a fost obținută din oxihemoglobină prin oxidare cu
fericianură de potasiu, în raport de 1:5:1, după care, pentru a îndepărta excesul de fericianură a fost trecută
prin coloane de desalefiere de tip Sephadex G-25F, echilibrate în soluție tampon PBS cu pH-ul 7,4.
Pentru înregistrarea absorbanțelor s-a folosit Spectrofotometrul Cary 50 UV-vis (Varian), iar pentru
înregistrarea spectrului de masă al compusului I8 s-a folosit spectrometrul de masă.
b). Metode:
Activitatea antioxidantă a celor 3 serii de compuși a fost evaluată cu ajutorul a 3 metode:
1. Metoda TEAC (Trolox Equivalent Antioxidant Capacity)
Activitatea antioxidantă este exprimată prin abilitatea compușilor de a decolora soluția de ABTS,
reacționând direct cu radicalul ABTS•. Conținutul de radical ABTS
• consumat a fost măsurat la 735 nm,
dupa 30 de minute de reacție la temperatura camerei. Lungimea de undă a fost astfel setată deoarece cationul
de culoare albastră absoarbe lumina la 735 nm[28]
. În vederea efectuării acestui experiment, s-au introdus în
cuvă pe rând: 10 µL compus de concentrație 10 µM, 890 µL detergent Twin și 150 µL ABTS. Pentru proba
control s-a folosit în locul compusului 10 µL soluție DMSO.
S-au măsurat absorbanțele în cazul fiecărui compus în momentul introducerii soluției de ABTS în
cuvă și după trecerea celor 30 de minute de reacție.
2. Viteza de autooxidare a hemoglobinei
Este o metodă relevantă fiziologic, în care se monitorizează trecerea hemoglobinei din forma oxi în
forma met. Capacitatea antioxidantă este măsurată prin capacitatea compușilor de a inhiba trecerea în forma
met.
Analiza s-a efectuat în tampon PBS, în prezența oxihemoglobinei de concentrație 25 µM și compusul
de testat în concentrație de 50 µM. Acest amestec s-a lăsat la incubat la 37C timp de 4 ore. S-au măsurat
36
absorbanțele înainte și după incubare la 574 nm, lungimea de undă corespunzătoare formei oxi a
hemoglobinei și la 630 nm, lungimea de undă corespunzătoare formei met.
3. Metoda HAPX (H2O2 Ascorbate Peroxidase Activity Inhibition)
Această metodă urmărește monitorizarea oxidării ascorbatului cu peroxid, procesul fiind inițiat de
adăugarea hemoglobinei. Deși de obicei se monitorizează oxidarea ascorbatului, în cazul de față, a fost
monitorizată inhibarea formării ferilului în prezența compușilor la 405 nm, unde toate schimbările se
datorează hemoglobinei.
Experimentul a fost realizat conform protocolului dezvoltat pentru hemoglobină, mioglobină și
citocromul C[29,30]
, cu puține modificări.Astfel, s-au amestecat în cuvă 50 µL compus, 5 µL ascorbat diluat
de la 200 mM la 20 mM, 5 µL peroxid de 33 mM și 18 µL hemoglobină. Pentru control s-a folosit în locul
compusului, DMSO.
Datele obținute pentru fiecare metodă au fost prelucrate cu ajutorul programului Microsoft Office
Excel.
Spectrofotometria de absorbție moleculară UV-Vis:
Principiul metodei se bazează pe absorbția radiațiilor pe domeniul 180-800 nm de către
speciile moleculare aflate în stare lichidă, solidă sau gazoasă. Proba se pune într-o cuvă asupra căreia se
trimite un fascicul de lumină emis de o sursă externa de spectru continuu. Fotonii întâlnesc speciile
moleculare aflate în cuvă care absorb o parte din radiația incidentă. Puterea radiantă transmisă este măsurată
cu ajutorul unui detector optic sensibil în domeniul UV-Vis[31]
.
Spectrometria de masă:
Principiul acestei metode se bazează pe aducerea probei în formă de ioni. Aceștia sunt extrași din
plasmă și separați de catre spectrometrul de masă pe baza masei sau a raportului masă/sarcină.
Are loc bombardarea distructivă a unei molecule cu electroni în vid, determinându-se masele
fragmentate ale atomilor din componența moleculei. Practic, prin bombardarea cu electroni se produc multe
fragmentări diferite, iar spectrul de masă este o sumă de mase separate ale tuturor fragmentelor moleculare
cu sarcină formate[32]
.
37
3.Rezultate și discuții
În urma desfășurării experimentelor pe baza celor 3 metode prezentate anterior în vederea evaluării
activității antioxidante a compușilor nou sintetizați, s-au obținut rezultatele ce vor fi prezentate în
continuare.
1. Metoda TEAC (Trolox Equivalent Antioxidant Capacity)
Avantajele acestei metode sunt: simplitatea si reproductibilitatea ușoară, se poate folosi cu solvenți
apoși și organici. Cu toate acestea, această metodă este afectată ușor de pH și apare dezavantajul
neasemănării radicalului ABTS• cu radicalii biologici. Consumarea radicalului ABTS
• de către antioxidanți
este redată în Figura 12.
Figura 12. Decolorarea ABTS
Datele prelucrate sunt reprezentate în Figura 13.
Pentru determinarea capacității antioxidante folosind această metodă, s-a determinat diferența dintre
absorbanțele finale înregistrate după 30 de minute de la amestecarea reactanților și cele inițiale, la lungimea
de undă caracteristică unuia din maximele de absorbție ale radicalului ABTS. Cu cât diferența de
absorbanță este mai mare, cu atât compusul studiat prezintă o activitate antioxidantă mai bună, fiind capabil
să neutralizeze cu o eficiență ridicată radicalul ABTS.
În Figura 13. se poate observa că această metodă a demonstrat abilitatea tuturor compușilor din seria
A de a consuma radicalul ABTS•, cu o eficiență mai mare pentru compușii A1, A4, A6 și A8.
38
Figura 13. Rezultatele metodei TEAC pentru seria A
În cazul seriei I rezultatele sunt prezentate în Figura 14. Se observă că spre deosebire de seria A
unde toți compușii au dovedit un caracter puternic antioxidant, în acest caz doar 5 compuși (I7, I9, I12, I8 și
I10) prezină un caracter ușor antioxidant. Comparând procentul de consum al radicalului ABTS al
compușilor cu activitatea antioxidantă cea mai bună între seria A și seria I (Compusul A4 cu I7) se observă
că în ultimul caz (pentru seria I) efectul antioxidant este aproximativ de 10 ori mai mic. O altă observație se
poate face face în dreptul compușilor I4 și I11, care, din datele obținute, se dovedesc a fi prooxidanți.
0
5
10
15
20
25
30
A4 A8 A6 A1 A7 A2 A3 A5 C
Af-
Ai
ABTS(% )
A1 -75 (±2)
A2 -61 (±4)
A3 -23 (±1)
A4 -98 (±0)
A5 -15 (±2)
A6 -91 (±0)
A7 -69 (±1)
A8 -94 (±4)
39
Figura 14. Rezultatele metodei TEAC pentru seria I
Conform Figurii 15. în cazul seriei S nu s-au obținut rezultate semnificative pentru în cazul niciunui
compus, diferența valorilor obținute încadrându-se în limita de eroare. Astfel, conform acestui experiment,
acești compuși nu prezintă caracter antioxidant sau prooxidant.
Figura 15. Rezultatele metodei TEAC pentru seria S
0
0,5
1
1,5
2
2,5
I7 I9 I12 I8 I10 I3 I2 C I11 I5 I6 I4 I1
Ab
sorb
an
ță
0
0,02
0,04
0,06
0,08
0,1
0,12
S5 S3 S1 S2 S4 S7 C S10 S8 S6 S9
Af-
Ai
ABTS(%)
I1 3 (±2)
I2 0 (±3)
I3 0
I4 3 (±0)
I5 1 (±1)
I6 1 (±1)
I7 -9 (±0)
I8 -3 (±0)
I9 -6 (±0)
I10 -1 (±2)
I11 0 (±2)
I12 -5 (±2)
ABTS
(%)
S1 -2 (±6)
S2 -1 (±5)
S3 -5 (±6)
S4 0 (±5)
S5 -4 (±6)
S6 2
S7 -2 (±5)
S8 2 (±4)
S9 2 (±5)
S10 1 (±4)
40
2. Viteza de autooxidare a hemoglobinei
Figura 16. Stările in care apare fierul heminic din hemoglobină
Această metodă este relevantă fiziologic și urmărește trecerea hemoglobinei din starea „oxi” în starea
toxică „met”. Din Figura 16. se observă că în urma autooxidării se formează ionul superoxid care
disproporționează mai apoi cu formare de apă oxigenată. Aceasta din urmă va oxida în continuare fierul
heminic transformându-l într-o stare înaltă de oxidare (Fe(IV) cunoscută în biochimie sub denumirea de
feril sau Compusul II, o specie foarte toxică care determină distrugerea proteinei și a altor structuri
moleculare aflate în vecinătate. Viteza de autooxidare a hemoglobinei poate fi inhibită sau accelerată în
prezența unor compuși.
Astfel, rezultatele acestui experiment ne arată că autooxidarea hemoglobinei a fost slab inhibată
(nesemnificativ statistic în cele mai multe cazuri de către compușii seriei A. Un efect pozitiv
semnificativ statistic a fost obținut pentru A1, A5 și A8 (Figura 17.). Este de notat faptul ca toți compușii
au avut un efect ușor antioxidant, chiar dacă această proprietate nu a ieșit în evidență ca în cazul metodei
TEAC.
41
Figura 17. Rezultate pentru seria A
În cazul seriei I (Figura 18.) rezultate semnificativ statistic au fost obținute doar pentru compușii cu
caracter antioxidant- I6, I7 și I8 și pentru compușii cu caracter prooxidant I9 și I10. Pentru I6 și I8 s-a
obținut o corelare bună cu testul ABTS, dar spre deosebire de aceștia I9 și I10 se comportă diferit în acest
caz.
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
A4 A5 A8 A1 A6 A7 A2 A3 C
Ab
sorb
an
ța
Viteza de
autooxidare
a Hb (%)
A1 -31 (±3)
A2 -20 (±9)
A3 -8 (±5)
A4 -82 (±62)
A5 -42 (±10)
A6 -25 (±15)
A7 -22 (±5)
A8 -32 (±3)
42
Figura 18. Rezultate pentru seria I
În cazul seriei S, rezultate semnificative statistic au fost obținute pentru compușii S2, S4, S5, S9 și S10.
Dintre aceștia S2, S4, S5 și S9 prezintă un efect ușor antioxidant, în timp ce S10 dovedește un caracter
prooxidant. Cu excepția lui S9, rezultatele se corelează bine cu cele obținute în cazul metodei TEAC.
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
I6 I7 I8 I5 I4 I1 I2 I3 I11 C I12 I9 I10
Ab
sorb
an
ța
Viteza de
autooxidare
a Hb (%)
I1 -4 (±1)
I2 -3 (±1)
I3 -1 (±5)
I4 -6 (±2)
I5 -7 (±3)
I6 -38 (±3)
I7 -37 (±6)
I8 -25 (±6)
I9 14 (±3)
I10 21 (±2)
I11 -1 (±0)
I12 1 (±1)
43
Figura 19. Rezultate pentru seria S
3. Metoda HAPX (H2O2 Ascorbate Peroxidase Activity Inhibition)
O altă metodă propusă a fi relevantă din punct de vedere fiziologic este metoda HAPX. Aceasta se
bazează pe capacitatea compușilor de a inhiba formarea ferilului (Compusul II din mecanismul peroxidazic)
atunci când hemoglobina este tratată cu peroxid, în prezență de ascorbat. Astfel, compușii pot acționa fie
concomitent cu ascorbatul care prezintă și el un caracter antioxidant, fie după ce acesta este consumat în
totalitate. Efectul antioxidant cumulat se regăsește în timpul de inhibare al formării ferilului și se poate
măsura conform Figurii 20. la lungimea de undă caracteristică benzii Soret pentru forma met a
hemoglobinei și anume la 405 nm. Forma după care ar trebui să decurgă reacția este reprezentată în Figura
20.
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
S5 S9 S2 S4 C S7 S1 S8 S6 S3 S10
Ab
sorb
an
ța
Viteza de
autooxidare
a Hb (%)
S1 1 (±10)
S2 -5 (±3)
S3 8 (±2)
S4 -5 (±4)
S5 -10 (±6)
S6 7 (±8)
S7 1 (±4)
S8 4 (±5)
S9 -6 (±5)
S10 19 (±2)
44
Figura 20. Evoluția în timp a absorbanței la 405 nm pentru hemoglobina tratata cu peroxid si ascorbat in
absenta/prezența compusului analizat, la pH 5 în soluție tampon acetat
O valoare pozitivă a rezultatelor acestui experiment arată o creștere a porțiunii liniare din spectrele
colectate, fapt care ne indică un efect antioxidant al compusului testat în raport cu această reacție. În mod
contrar, o valoare negativă indică un efect prooxidant.
Această metodă s-a aplicat pentru studiul activității antioxidante doar a compușilor din seria A.
Rezultatele acestei metode pentru seria A se pot observa în Tabelul 11.
Tabelul 11. Rezultatele metodei HAPX pentru seria A
Compus
Activitatea ascorbat
peroxidazică a
Hb(%)
A1 +20 (±15)
A2 +16 (±12)
A3 +12 (±5)
A4 +12 (±6)
A5 +8 (±0)
A6 +16 (±12)
A7 +8 (±12)
A8 +15 (±2)
45
În continuare, pe baza spectrelor UV-vis ale compușilor tratați cu peroxid și în prezența unei cantități
catalitice de peroxidază din hrean, s-a dorit a se demonstra care din compuși reprezintă un substrat bun
pentru peroxidaze si totodată pentru hemoglobină. În experimentul de față nu s-a folosit hemoglobina
datorită suprapunerii dintre spectrul UV-vis al acesteia și cel al compușilor. Se cunoaște însă faptul că
această proteină se poate comporta ca o peroxidază chiar dacă nu are aceeași eficiență în reacția
peroxidazică ca o peroxidază tipică (de exemplu peroxidaza din hrean). S-a constatat că acei compuși care
prezintă o modificare semnificativă a spectrului, așa cum se poate observa în Figura 21., Figura 22. și Figura
23. , ar putea fi un substrat la fel de bun pentru peroxidază, așa cum este hemoglobina.
Figura 21. Spectrele UV-Vis ale compușilor din seria A după tratarea acestora cu peroxid și peroxidază.
În Figura 21., putem observa compușii din seria A care pot fi un substrat bun pentru peroxidază.
Aceștia sunt: A1, A5, A7 și A8.
46
Figura 22. Spectrele UV-Vis ale compușilor din seria I după tratarea acestora cu peroxid și peroxidază.
Pentru seria I, compușii care pot fi un substrat pentru peroxidază sunt: I6, I7, I8 și I9, așa cum se poate
observa în Figura 22.
47
Figura 23. Spectrele UV-Vis ale compusilor din seria S după tratarea acestora cu peroxid și peroxidază.
Pentru cea de-a treia serie de compuși, seria S, compușii care s-au dovedit un substrat bun pentru
peroxidază sunt S8 și S9 (Figura 23.)
În concluzie, s-a făcut o corelare între cele 3 metode „in vitro” ilustrate de-a lungul acestei lucrări pentru
a înțelege sensul rezultatelor obținute. După cum se poate observa de-a lungul studiului efectuat, este
suficient ca rezultatul uneia dintre metode să fie de natură pozitivă pentru a confirma efectul antioxidant al
compusului testat. Însă acest lucru este valabil în condițiile create în laborator. S-au aplicat 3 metode în
sprijinul confirmării caracterului antioxidant al compușilor. Astfel, cu cât crește numărul testelor care
confirmă activitatea antioxidantă a unui compus, cu atât posibilitatea ca acesta să acționeze ca antioxidant
„in vivo” este mai mare. Pentru studiul mai eficient al prezenței caracterului antioxidant, rezultatele obținute
în urma celor 3 metode pentru toți compușii s-au trecut în Tabelul 12.
48
Tabelul 12. Corelarea tuturor rezultatelor obținute
Metoda
Compus TEAC
(%)
Viteza de autooxidare a Hb(%)
HAPX
(%)
A1 -75 (±2) -31 (±3) +20 (±15)
A2 -61 (±4) -20 (±9) +16 (±12)
A3 -23 (±1) -8 (±5) +12 (±5)
A4 -98 (±0) -82 (±62) +12 (±6)
A5 -15 (±2) -42 (±10) +8 (±0)
A6 -91 (±0) -25 (±15) +16 (±12)
A7 -69 (±1) -22 (±5) +8 (±12)
A8 -94 (±4) -32 (±3) +15 (±2)
I1 3 (±2) -4 (±1) 15 (±2)
I2 0 (±3) -3 (±1) -43 (±8)
I3 0 -1 (±5) -6 (±7)
I4 3 (±0) -6 (±2) -4 (±19)
I5 1 (±1) -7 (±3) -12 (±8)
I6 1 (±1) -38 (±3) 17 (±19)
I7 -9 (±0) -37 (±6) 0 (±11)
I8 -3 (±0) -25 (±6) -5 (±1)
I9 -6 (±0) 14 (±3) -19 (±2)
I10 -1 (±2) 21 (±2) -38 (±11)
I11 0 (±2) -1 (±0) -19 (±12)
I12 -5 (±2) 1 (±1) -41 (±15)
S1 -2 (±6) 1 (±10) 16 (±1)
S2 -1 (±5) -5 (±3) -35 (±15)
S3 -5 (±6) 8 (±2) -30 (±15)
S4 0 (±5) -5 (±4) -1 (±8)
S5 -4 (±6) -10 (±6) -28 (±22)
S6 2 7 (±8) -20 (±28)
S7 -2 (±5) 1 (±4) -39 (±1)
S8 2 (±4) 4 (±5) 8 (±11)
S9 2 (±5) -6 (±5) -28 (±7)
S10 1 (±4) 19 (±2) -32 (±26)
49
Unul dintre compușii care s-a dovedit pe baza spectrelor UV-vis a fi substrat bun pentru peroxidază a
fost supus analizei prin spectrometria de masă. Astfel, în urma fragmentării compusului I8 tratat cu peroxid
și peroxidază în spectrul MS s-au obținut două structuri de masă moleculară diferită (133 și 145)
corespunzătoare a doi sulfoxizi care nu se gasesc în spectrul MS al compusului netratat în acest fel. (Figura
24). Astfel, în prezența peroxidului, enzima oxidează sulful grefat pe nucleul tiazolic și cel tiazolidinic
conducând la formarea unor structuri sulfoxidice.
Figura 24. Compușii rezultați în urma fragmentării compusului I8.
Spectrul de masă colectat pentru compusul I8 se poate observa în Figura 25.
50
Figura 25. Spectrul de masă al compusului I8
4. Concluzii
Lucrarea de față și-a propus să confirme sau să infirme prezența activitatății antioxidante a 3 serii de
compuși nou sintetizați prin prisma a 3 metode: metoda TEAC, metoda ce se bazează pe viteza de
autooxidare a hemoglobinei și metoda HAPX.
Corelând rezultatele obținute în cadrul acestui studiu, putem spune cu certitudine că s-a observat
activitate antioxidantă mai puternică sau mai slabă după caz, pentru întreaga seria A, compușii I1, I6, I7, I8,
S2 și S5.
S-a evidențiat, de asemenea în cadrul acestui studiu că o parte din acești compuși nou sintetizați pot
fi un substrat la fel de bun pentru peroxidaze.
Lucrarea de față dorește să fie o mică contribuție la studiul complex al acestor compuși
medicamentoși nou sintetizați în scopul descoperirii adevăratului lor potențial.
51
Referințe bibliografice
[1] Eicher, T.,Hauptmann, S., The Chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses, and Applications, 2003
[2] Dondoni, A., Merino, P., Diastereoselective homologation of D-(R)-glyceraldehyde acetonide using 2-
(Trimethylsilyl)thiazole, Org. Synth., Vol. 9, 952, 1995
[3] Amir, E., Rozen, S. ,Easy Access to the Family of Thiazole N-oxides using HOF·CH3CN. Chemical
Communications 2006 Vol. 21, 2262–2264
[4] Ikemoto N., Liu J., Brands K.M.J., McNamara J.M., Reider P.J., Practical routes to the triarylsulfonyl chloride
intermediate of a β3 adrenergic receptor agonist, Tetrahedron, 2003, Vol. 59, Nr. 8, 1317-1325
[5] Qiao Q., So S.S., Goodnow Jr. R.A., Stereochemical Control Factors in the Hantzsch Thiazole Synthesis: A Hammett
Substitution Correlation Analysis, Org. Lett., 2001, Vol. 3 Nr. 23, 3655-3658
[6]Arduengo, A. J., Goerlich, J. R., Marshall, W. J., A stable Thiazol-2-ylidene and its dimer, Liebigs Annalen , 1997, Vol. 2,
365–374
[7] Sharma, R., Samadhiya, P., Srivastava, S.D., Srivastava, S.K., Synthesis of some new thiazolidine derivatives and their
biological significance, Latvian Journal of Chemistry, 2011, 296-307
[8] Milan Čačić , Maja Molnar, Bojan Šarkanj, Elizabeta Has-Schön and Valentina Rajković, Synthesis and Antioxidant
Activity of Some New Coumarinyl-1,3-Thiazolidine-4-ones, Molecules, 2010, 6795-6809
[9] Dărăbanțu, M., Suport de curs Chimie Organică pentru anul II ingineri, 2012
[10] Barbry, D. et al., Molecules, 2002, Vol. 7, 528
[11] Gaston Vernon, General Synthetic Methods for Thiazole and Thiazolium Salts,
[12] Cook, A. H., Heilbron, I., MacDonald, S. F., Mahadevan, A. P. J. , Chem. Soc., 1949, 1064
[13] Lupușor, G., Merica, E., Gorea, C., Bucea-Gorduza, V., Ingineria sintezei intermediarilor aromatici, baze teoretice, Vol
I, Editura Tehnică, București 1977
[14] Măicăneanu, A., Suport de curs Analiza și sinteza sistemelor chimice pentru anul II ingineri, 2012
[15] Ionuț, I. A., Contribuţii la sinteza şi prospectarea activităţii biologice a unor noi Tiazolidin-4-one şi Tiadiazoline, 2014
[16] Agachi, Ș, Automatizarea proceselor chimice, Casa Cărții de Știință, 1994
[17] Anghel, I., Inginerie mecanică pentru ingineri chimişti, Ed. Risoprint, Cluj Napoca, 2001
[18] Bratu, E.A., Operații unitare în ingineria chimică, Vol III, Editura Tehnică, București, 1985
[19] Lazăr, I., Îndrumător de proiectare-calculul și construcția recipientelor cu amestecător, 1988
[20] Ozunu, A., Mişca,R., Introducere în proiectarea instalaţiilor chimice, Editura Genesis, Cluj-Napoca, 1995
[21] Pavlov K. F., Romankov P. G., Noskov A.A., Procese și aparate în ingineria chimică, Editura Tehnică, 1981
[22] https://www.sigmaaldrich.com/european-export.html accesat la 21.06.2014
[23] Valko, M., Rhodes , C.J., Moncol, J., Izakovic, M., Mazur , M., Free radicals, metals and antioxidants in oxidative
stress-induced cancer, Chemico-Biological Interactions, 2006, 160 1-40
[24] Liang-Jun Yan, Positive oxidative stress in aging and aging-related disease tolerance, Redox Biology, 2013, 165-169
[25] Etsuo Niki, Assessment of Antioxidant Capacity in vitro and in vivo, Free Radical Biology & Medicine 49, 2010, 503-515
[26] Mizuki T., Masanori H., Mototada S., Yoshihisa H., Yasukazu Y., Etsuo N., Assessment of antioxidant capacity for
scavenging free radicals in vitro: A rational basis and practical application, Free Radical Biology & Medicine 52, 2011, 1242-
1252
[27] Antonini, E., Brunori, M., Hemoglobin and Myoglobin in their Reaction with Ligands; North-Holland, Amsterdam, 1971,
5, 63-68
52
[28] Roberta R., Pellegrini N., Proteggente A., Pannala A., Rice-Evans C., Antioxidant activity applying an improved ABTS
radical cation decolorization assay, Free Radical Biology and Medicine, 1999, 1231–1237, 26 (9-10)
[29] Cooper, C. E., Silaghi-Dumitrescu R. ,Rukengwa M., Alayash, A. I., Buehler, P. W. , Peroxidase activity of hemoglobin
towards ascorbate and urate: A synergistic protective strategy against toxicity of Hemoglobin-Based Oxygen Carriers (HBOC),
Biochim. Biophys. Acta, 2008, 1784, 1415-1420
[30] Deac, F. V., A. Todea Bolfa, A. M. Podea, P., Petrar, P., Silaghi-Dumitrescu R., Ascorbate binding to globins, Rom. J.
Biochem., 2009, 46, 115-121
[31] Frențiu, T., Suport de curs Chimie analitică instrumentală pentru anul I ingineri, 2010
[32] Hendrickson J., Cram D. J., Hammond G. S., Chimie organică, Editura științifică și enciclopedică, București 1976
53
PARTEA A III-A
ANEXE
Anexa 1: Schema bloc a procesului
Anexa 2: Schema fluxului tehnologic
VM-1, VM-2, VM-3- vase de măsură pentru etanol
SC-1, SC-2- schimbătoare de căldură
RO-1- vas de stocare pentru etanol
PC-pompă centrifugă pentru etanol
RV-1-reactor pentru reacția de condensare, prevăzut
cu manta si amestecător tip elice
RV-2-vas pentru răcire suspensie, prevăzut cu ancoră
RV-3-reactor pentru purificare
FN-1, FN-2-filtre Nuce
Anexa 3: Lista cu utilajele și echipamentele
Nr. crt. Denumire utilaj Număr bucăți Simbol
1 Vas de stocare 1
2 Vas de măsură 3
3 Pompă centrifugă 1
4 Reactor cu manta și amestecare 2
5 Reactor cu amestecător tip
anocră
1
6 Schimbător de căldură 2
7 Preaplin 2
8 Filtru Nuce 2
