11

DIFERENTIEREA SI MATURAREA DIFERENTIEREA SI MATURAREA SEXUALA: BAZE GENETICE, SEXUALA: BAZE GENETICE, ENDOCRINOLOGIE, ETAPEENDOCRINOLOGIE, ETAPE

22

Sexualizarea normală presupune diferenţierea unor Sexualizarea normală presupune diferenţierea unor structuri şi funcţiuni care fac organismul apt de structuri şi funcţiuni care fac organismul apt de procreprocreeere.re.

Diferenţierea structurilor sexuale este un adevărat act Diferenţierea structurilor sexuale este un adevărat act de morfogeneză, deoarece din elemente ale de morfogeneză, deoarece din elemente ale organismului nediferenţiate şi iniţial ambigene iau organismului nediferenţiate şi iniţial ambigene iau naştere structuri unisexuate, masculine sau feminine. naştere structuri unisexuate, masculine sau feminine. Această diferenţiere este determinată de anumiţi Această diferenţiere este determinată de anumiţi factori sexualizanţi -, care prelucrează şi factori sexualizanţi -, care prelucrează şi direcţionează într-un sens determinant şi unigen direcţionează într-un sens determinant şi unigen sexualizarea organismului.sexualizarea organismului.

(C. Dumitrache)(C. Dumitrache)

33

DETERMINAREA SEXUALA NORMALA DETERMINAREA SEXUALA NORMALA ŞI DIFERENŢIEREA SEXUALAŞI DIFERENŢIEREA SEXUALA

Determinarea şi diferenţierea sexului reprezintă Determinarea şi diferenţierea sexului reprezintă procese secvenţiale care implica:procese secvenţiale care implica:

- asezari succesive ale cromozomului sexual în zigot - asezari succesive ale cromozomului sexual în zigot în momentul concepţiei, în momentul concepţiei,

- determinarea sexului gonadal (primar) prin sex - determinarea sexului gonadal (primar) prin sex genetic genetic - organizarea sexului gonadal pentru - organizarea sexului gonadal pentru diferenţierea aparatului genital şi de aici determinarea sexului diferenţierea aparatului genital şi de aici determinarea sexului fenotipic.fenotipic.

La pubertate, dezvoltarea caracterelor sexuale La pubertate, dezvoltarea caracterelor sexuale secundare specifice reintareste şi face să devină mult mai secundare specifice reintareste şi face să devină mult mai vizibile manifestările fenotipice ale dismorfismului sexual.vizibile manifestările fenotipice ale dismorfismului sexual.

44

Ontogenia caracteristicilor sexualeOntogenia caracteristicilor sexualeCaracteristici Identificare Origine Factori determinanti

Sex cromozomial

Analiza cariotipului

Cromozomii sexuali parentali

Normal: compozitia cromozomiala a spermeiAnormal: Nondisjuncţii ale diviziunii meiotice

Cromatina X Neutrofile frotiu / sectiuni din alte tesuturi

Heterocroma-tinizarea cromozom X

Inactivare parţiala şi formarea heterocromatinei în toţi cromozomii X

Corpusculul Y Idem Cromozom Y Segmentul distal heterocromatic – braţ lung Y

55

Sex gonadal Aspect clinic Testicul

Ovar

Testicul: gena SRY şi gene autozomaleOvar: gene de pe cromozomul X; gene germinale şi autozomale

Ducte genitale Ex.clinic şi imagistic pelvic

Ducte mulleriene şi wolffiene

Tendinta intrinseca la feminizare

Organe genitale externe

Ex. clinic, uretroscopie – investig. sinus urogenital şi/sau Rx

Tuberculi genitali, pliu uretral, la bioscrot, sinus urogenital

Tendinta intrinseca la feminizare; masculinizarea necesita stimulare androgenica inainte de sapt. a 12-a fetală

66

Sex hormonal

Caractere sex.secundare:-masculine: pilozitate, voce, musculatură, dimensiuni falus-feminine: sâni, menstruatie, ovulatie, tract reproductivPattern hormonal-masculin: testosteron, FSH/LH-feminin: secreţie ciclica FSH / LH, estrogeni, progesteron

Hipotalamus: LHRHHipofizăCelule secretorii din testicul, ovar, suprarenală

Hipotalamus:LHRHHipofiză: LH/FSH – secreţie pulsatilă de LHRH, steroizi gonadali şi inhibinăGonade: diferenţierea cel. Secretorii şi biosinteza enzimatică; stimularea prin FSH/LHSensibilitate de organ

77

Identitatea de gen

Identitate ca bărbat sau femeie

Apariţia OGE, fact. de mediu, androgeni prenatali, gene, catactere sexuale pubertare

Expunere prenatală la androgenii din testiculi – contribuie la identitatea de sex masculinFactori psihologici în primii ani: atitudinea părinţilor, interacţiunea cu ambele sexe, caractere sexuale secundare la pubertate, gene – x-linkat şi y-linkat

88

Morfogeneza structurilor sexualeMorfogeneza structurilor sexualeSSexualizarea organismului este un proces care exualizarea organismului este un proces care

se desfăşoară progresiv, după un program prestabilit se desfăşoară progresiv, după un program prestabilit genetic.genetic.

Ordinea de desfăşurare a principalelor Ordinea de desfăşurare a principalelor evenimente sexuale este următoarea:evenimente sexuale este următoarea:

- formarea structurii sexuale cromozomiale sau - formarea structurii sexuale cromozomiale sau sexualizarea genetică (Gz);sexualizarea genetică (Gz);

- formarea organului producător de gameti şi - formarea organului producător de gameti şi de hormoni sexoizi, gonada (Go);de hormoni sexoizi, gonada (Go);

- formarea canalelor de evacuare a gametilor, - formarea canalelor de evacuare a gametilor, ductele genitale interne sau organele genitale interne ductele genitale interne sau organele genitale interne (OGI);(OGI);

99

– formarea organelor genitale externe;formarea organelor genitale externe;– stabilirea sexualizării nervoase şi stabilirea sexualizării nervoase şi

comportamentale, sexualizarea neuro-comportamentale, sexualizarea neuro-comportamentală (NC);comportamentală (NC);

– sexualizarea puberală (Pub.);sexualizarea puberală (Pub.);

““În timpul acestor “etape” ale sexualizării În timpul acestor “etape” ale sexualizării au loc fenomene sexualizante au loc fenomene sexualizante complexe”.complexe”.

1010

Etapele sexualizăriiEtapele sexualizării– Structualizarea sexului genetic Structualizarea sexului genetic

Structualizarea sexului este consecinta formulei Structualizarea sexului este consecinta formulei cromozomiale a gametilor participanti la actul cromozomiale a gametilor participanti la actul fecundaţieifecundaţiei

Sexul genetic – este nu numai prima diferenţiere Sexul genetic – este nu numai prima diferenţiere sexuală a individului dar şi prima diferenţiere sexuală a individului dar şi prima diferenţiere fenotipicăfenotipică

– Structuralizarea gonadei Structuralizarea gonadei Formarea gonadei unisexuate este progresivă, având ca Formarea gonadei unisexuate este progresivă, având ca

punct de plecare un organ cu particularităţi structurale punct de plecare un organ cu particularităţi structurale care îi permit să devină în final tot atât de bine testicul care îi permit să devină în final tot atât de bine testicul sau ovar.sau ovar.

1111

Etapa gonadogenezeiEtapa gonadogenezei– 1. Formarea mugurelui germinativ sau a crestei germinale1. Formarea mugurelui germinativ sau a crestei germinale– 2. Formarea gonadei nediferenţiate sau, mai precis, a 2. Formarea gonadei nediferenţiate sau, mai precis, a

gonadei bisexuategonadei bisexuate– 3. Formarea gonadei unisexuată (ca ovar sau testicul, este 3. Formarea gonadei unisexuată (ca ovar sau testicul, este

rezultatul diferenţierii sexuale diferite a unora şi aceloraşi rezultatul diferenţierii sexuale diferite a unora şi aceloraşi celule, iniţial sexualixeşte bipotenţiale)celule, iniţial sexualixeşte bipotenţiale). .

– Desi Desi îîn gonadelen gonadele de sex diferit sunt diferenţiate morfologic de sex diferit sunt diferenţiate morfologic specific, aceste celule au caractere funcţionale omoloage; specific, aceste celule au caractere funcţionale omoloage; spermatogoniile şi ovogoniile asigură gametogeneza, spermatogoniile şi ovogoniile asigură gametogeneza, celulele Sertoli şi granuloase sun elemente trofice şi celulele Sertoli şi granuloase sun elemente trofice şi secretorii, celulele interstiţiale sun hormonogenetice.secretorii, celulele interstiţiale sun hormonogenetice.

1212

– Structualizarea organelor genitale interneStructualizarea organelor genitale interneEste reprezentată de formarea organelor genitale Este reprezentată de formarea organelor genitale

interne de tip masculin sau feminininterne de tip masculin sau femininDiferenDiferenţierea unisexuată porneşte dela structuri ţierea unisexuată porneşte dela structuri

ambisexuale, ceea ce permite diviziunea etapei in doua ambisexuale, ceea ce permite diviziunea etapei in doua subetape distincte:subetape distincte:

– a structurilor ambigenea structurilor ambigene– a organelor genitale interne unisexuatea organelor genitale interne unisexuate

1313

SEXUL CROMOZOMIAL SI CROMOZOMII SEXUL CROMOZOMIAL SI CROMOZOMII X ŞI YX ŞI Y

1414

CROMOZOMUL Y CROMOZOMUL Y

1515

STRUCTURA CROMOZOMULUI YSTRUCTURA CROMOZOMULUI Y 2% din genomul uman şi are 60Mb2% din genomul uman şi are 60Mb reg.eucromaticăreg.eucromatică -genetic activă-genetic activă -are 2 zone- segment Y-specific -are 2 zone- segment Y-specific - regiunile pseudoautozomale - regiunile pseudoautozomale

PAR1(cu 10 gene)PAR1(cu 10 gene)//PAR 2 (cu 4 gene)- braţul PAR 2 (cu 4 gene)- braţul scurt terminal şi braţul lung, omologe crom. Xscurt terminal şi braţul lung, omologe crom. X

reg.heterocromaticăreg.heterocromatică- genetic inactivă- genetic inactivă - aparţine braţului lung - aparţine braţului lung

1616

Funcţiile biologice ale cromozomului YFuncţiile biologice ale cromozomului Y::

--dezv. dezv. ttesticularesticulară-gene masculin-determinante, ă-gene masculin-determinante, indiferent de nr. cr. Xindiferent de nr. cr. X

-spermatogeneză-spermatogeneză

1717

Mecanismul anomaliilor cromozomialeMecanismul anomaliilor cromozomiale Aneuploidismul Aneuploidismul – celulele aneuploide conţin un – celulele aneuploide conţin un

număr de cromozomi diferit din punct de vedere al număr de cromozomi diferit din punct de vedere al caracteristicilor şi al speciei.caracteristicilor şi al speciei.

Mozaicismul – Mozaicismul – mozaicismul este prezent individual mozaicismul este prezent individual sau ....sau ....

Chimerismul – Chimerismul – există individual sau de doua ori mai multe există individual sau de doua ori mai multe celule liniarecelule liniare

1818

Erorile structuraleErorile structurale

DeletiaDeletia

DuplicareaDuplicarea

TranslocareaTranslocarea

Sunetul cromozomilorSunetul cromozomilor

1919

Cromatina Y:Cromatina Y:

-fluorocrom quinanacrin hidroclorura--fluorocrom quinanacrin hidroclorura-identifică identifică cromatina Y în metafazăcromatina Y în metafază

--FISH-FISH-identifică cromoz. Y în interfază identifică cromoz. Y în interfază

2020

Genele şi organogeneza testiculelorGenele şi organogeneza testiculelor

2121

- Antigenul H-YAntigenul H-Y iniţial-considerat un factor de iniţial-considerat un factor de

determinare testicularădeterminare testiculară lipsa reproductibilităţiilipsa reproductibilităţiigena Ag H-Y- pe braţul lung al crom. Y, gena Ag H-Y- pe braţul lung al crom. Y,

distinct de gena determinării sexuale distinct de gena determinării sexuale masculinemasculine

--Gena ZFYGena ZFY localizare- braţul scurt al crom. Ylocalizare- braţul scurt al crom. Y1987 Page şi colab.- posibil rol determinarea 1987 Page şi colab.- posibil rol determinarea

sexuală, infirmat ulterior( prezenţa şi pe sexuală, infirmat ulterior( prezenţa şi pe crom.X, care scapă inactivării)crom.X, care scapă inactivării)

2222

- - Gena SRY:Gena SRY: identificată în 1989 de Palmeridentificată în 1989 de Palmer localizare-braţul scurt al crom. Ylocalizare-braţul scurt al crom. Y este factorul determinant al dezv. testiculare- studii efectuate pe este factorul determinant al dezv. testiculare- studii efectuate pe

şoarecişoareci subiecţii de sex masculin, SRY-inactivi- ambiguitate a OGE şi subiecţii de sex masculin, SRY-inactivi- ambiguitate a OGE şi

hermafroditism adevărathermafroditism adevărat cele mai frecv. mutaţii-reg. HMGcele mai frecv. mutaţii-reg. HMG 4 roluri-inducerea diferenţierii cel. Sertoli4 roluri-inducerea diferenţierii cel. Sertoli -migrarea cel. mezonefrice în creasta genitală -migrarea cel. mezonefrice în creasta genitală -proliferarea cel. creastei genitale-proliferarea cel. creastei genitale -vascularizaţie -recrutare de cel. endoteliale-vascularizaţie -recrutare de cel. endoteliale

din mezonefros din mezonefros

- -

2323

LOCALIZAREA SRY LA NIVELUL LOCALIZAREA SRY LA NIVELUL CROMOZOMULUI Y(BRAŢ SCURT)CROMOZOMULUI Y(BRAŢ SCURT)

2424

ALTE GENE IMPLICATE ÎN DETERMINAREA ALTE GENE IMPLICATE ÎN DETERMINAREA TESTICULARETESTICULARE

2525

2626

GENE CU ROL ÎN DEZV. TESTICULARĂGENE CU ROL ÎN DEZV. TESTICULARĂ

2727

Gena WT1 (gena supresoare a tumorii Gena WT1 (gena supresoare a tumorii Wilms)Wilms)– codifică un factor de transcripţiecodifică un factor de transcripţie– Localizare: cr. 11p13Localizare: cr. 11p13– Rol important în determinarea şi diferenţierea Rol important în determinarea şi diferenţierea

sexuala – studii pe şoareci şi oamenisexuala – studii pe şoareci şi oameni– Mutaţii heterozigote în exoni Mutaţii heterozigote în exoni sdr. Denys- sdr. Denys-

Drash (pseudohermafroditism masculin + Drash (pseudohermafroditism masculin + tumoră Wilms)tumoră Wilms)

– Mutaţii heterozigote + pierderea izoformei KTS Mutaţii heterozigote + pierderea izoformei KTS sdr. Frasier (disgenezie gonadală XY) sdr. Frasier (disgenezie gonadală XY)

– Deleţie Deleţie sdr. WAGR (ambiguitate genitală) sdr. WAGR (ambiguitate genitală)

2828

Gena SF1Gena SF1 (factorul steroidogenic 1) (factorul steroidogenic 1)– codifică receptorul nuclear orfan şi un codifică receptorul nuclear orfan şi un

factor de transcripţiefactor de transcripţie– Localizare: - cr. 9q33Localizare: - cr. 9q33– Mutaţii heterozigote Mutaţii heterozigote la sexul XY- la sexul XY-

anularea sexualizării + insuficienţă anularea sexualizării + insuficienţă adrenalăadrenală

la sex XX – la sex XX – insuficienţă adrenală + ovare insuficienţă adrenală + ovare normalenormale

– Mutaţii homozigote Mutaţii homozigote anularea sexualităţii XY anularea sexualităţii XY + insuficienţă adrenală+ insuficienţă adrenală

2929

Gena SOX9Gena SOX9– Codifică factorul de transcripţieCodifică factorul de transcripţie– Localizare: cr.17q24Localizare: cr.17q24– Afectarea ei Afectarea ei pseudohermafroditism XY pseudohermafroditism XY– Duplicarea ei Duplicarea ei mascul XX mascul XX

3030

Gena DMRT1Gena DMRT1– Codifică factori de transcripţieCodifică factori de transcripţie– Localizare: cr. 9p24,3Localizare: cr. 9p24,3– Deleţia 9p24,3 Deleţia 9p24,3 pseudohermafroditism pseudohermafroditism

masculin XY, retard mental.masculin XY, retard mental. femeile XX au funcţie ovariană femeile XX au funcţie ovariană

variabilăvariabilă

3131

Gena DAX1Gena DAX1– codifică receptorul nuclear orfan şi un codifică receptorul nuclear orfan şi un

factor de transcripţiefactor de transcripţie– Localizare: cr. Xp21,3Localizare: cr. Xp21,3– Mutaţii Mutaţii XY (diferenţierea testiculară XY (diferenţierea testiculară

normală), hipoplazie adrenală, normală), hipoplazie adrenală, hipogonadism hipogonadotrophipogonadism hipogonadotrop

– Duplicarea Duplicarea pseudohermafroditism pseudohermafroditism masculin XYmasculin XY

3232

Gena WNT4Gena WNT4– Codifică molecule de semnalCodifică molecule de semnal– Localizare: cr. 1p35Localizare: cr. 1p35– Duplicarea Duplicarea pseudohermafroditism pseudohermafroditism

masculin XYmasculin XY

Gena ATRXGena ATRX– Codifică enzime = helicazeCodifică enzime = helicaze– Localizare : cr. Xq13,3Localizare : cr. Xq13,3– Deleţii şi mutaţii Deleţii şi mutaţii pseudohermafroditism pseudohermafroditism

masculin, masculin, talasemia, retard mental talasemia, retard mental

3333

Cromozomul 10q-Cromozomul 10q-– Deleţii terminale Deleţii terminale anomalii anomalii

urogenitale: hipoplazie renală, urogenitale: hipoplazie renală, criptorhidism, micropenis, hipospadias criptorhidism, micropenis, hipospadias şi, rareori, anularea sexualizării XYşi, rareori, anularea sexualizării XY

Gena FOXL2Gena FOXL2– Codifică factori de transcripţieCodifică factori de transcripţie– Localizare: cr. 3q23Localizare: cr. 3q23– Mutaţii Mutaţii blefarofimoză/ epicantus / blefarofimoză/ epicantus /

ptoză/fertilitatea masculină se menţineptoză/fertilitatea masculină se menţine

3434

DHHDHH– Codifică molecule semnalCodifică molecule semnal– Localizare: cr. 12q13.1Localizare: cr. 12q13.1– Mutaţii homozigote Mutaţii homozigote disgenezie disgenezie

gonadală parţială + neuropatie gonadală parţială + neuropatie minifascicularăminifasciculară

3535

CROMOZOMUL X-STRUCTURĂCROMOZOMUL X-STRUCTURĂ

3636

CROMOZOMUL X-STRUCTURĂCROMOZOMUL X-STRUCTURĂ

Braţ scurt-PAR1(reg. pseudoautozomală), Braţ scurt-PAR1(reg. pseudoautozomală), omoloagă cr. Y omoloagă cr. Y

-gene cu rol în determinarea şi -gene cu rol în determinarea şi diferenţierea diferenţierea

sexuala:gena sindr. sexuala:gena sindr. Kallmann, Kallmann, DMD, DAX1DMD, DAX1

Braţ lung-gene inactivatoareBraţ lung-gene inactivatoare Reg. centromerică-gena receptorului Reg. centromerică-gena receptorului

androgenic androgenic

3737

Funcţiile biologice ale cromozomului XFuncţiile biologice ale cromozomului X -mai complexe decât ale crom. Y(are 160Mb):-mai complexe decât ale crom. Y(are 160Mb):

determinarea sexuală atât laambele sexedeterminarea sexuală atât laambele sexe

Diferenţierea structurilor somatice la bărbatDiferenţierea structurilor somatice la bărbat

Diferenţierea normală ovariană şi maturarea Diferenţierea normală ovariană şi maturarea foliculară - necesită prezenţa ambilor cr. Xfoliculară - necesită prezenţa ambilor cr. X

3838

Cromatina X(corpuscul Barr):Cromatina X(corpuscul Barr): -descris de Barr şi Bertram în 1949--descris de Barr şi Bertram în 1949-

masă de cromatină la periferia nucleuluimasă de cromatină la periferia nucleului -se determină din frotiu realizat din -se determină din frotiu realizat din

mucoasa bucală. În anumite ţesuturi mucoasa bucală. În anumite ţesuturi aproape toţi nucleii sânt cromatino-aproape toţi nucleii sânt cromatino-pozitivi( ex. lichidul amniotic)pozitivi( ex. lichidul amniotic)

-nr. de corpusculi Barr este cu unul mai -nr. de corpusculi Barr este cu unul mai puţin decât nr. total de crom.X puţin decât nr. total de crom.X

-anomaliile formei şi dimensiunii -anomaliile formei şi dimensiunii cromatinei X se corelează cu anomalile cromatinei X se corelează cu anomalile crom.X crom.X

3939

CROMATINA X PE FROTIU DE MUCOASĂ CROMATINA X PE FROTIU DE MUCOASĂ BUCALĂ LA O FEMEIE NORMALĂBUCALĂ LA O FEMEIE NORMALĂ

4040

CROMATINA X ŞI EXPRESIA GENELORCROMATINA X ŞI EXPRESIA GENELOR

doar unul din cei 2 crom. X este activ în doar unul din cei 2 crom. X este activ în interfazăinterfază

inactivarea crom. X- faza tardivă de inactivarea crom. X- faza tardivă de blastocit( între zilele 12-18)blastocit( între zilele 12-18)

inactivarea –mai multe etape:inactivarea –mai multe etape: 1. identificarea crom. X 1. identificarea crom. X 2. selectarea aleatorie a crom. X 2. selectarea aleatorie a crom. X

materni sau materni sau paterni pt. Inactivare paterni pt. Inactivare 3. menţinerea inactivării 3. menţinerea inactivării

4141

GENELE DIN ORGANOGENEZA OVARIANĂ GENELE DIN ORGANOGENEZA OVARIANĂ Gene din familia Gene din familia WNT:WNT: -Wnt4-este,,down-regulation,,în testicul-Wnt4-este,,down-regulation,,în testicul -prezentă în mezenchimul ce -prezentă în mezenchimul ce

formează ductele mulleriene formează ductele mulleriene -supresia diferenţierii cel. Leydig în ovar-supresia diferenţierii cel. Leydig în ovar -iniţiază dezv. ductului mullerian- -iniţiază dezv. ductului mullerian-

ambele sexe ambele sexe -Wnt7-complează diferenţierea ductelor -Wnt7-complează diferenţierea ductelor

mulleriene mulleriene–>–>uter, trompe, 1uter, trompe, 1//3 sup. vagin 3 sup. vagin

DIFERENTIEREA OGI ŞI OGEDIFERENTIEREA OGI ŞI OGE

DIFERENTIEREA OGE FEMININE SI MASCULINE DIFERENTIEREA OGE FEMININE SI MASCULINE DIN GONADA PRIMORDIALADIN GONADA PRIMORDIALA

4444

DIFERENTIEREA PSIHOSOCIALADIFERENTIEREA PSIHOSOCIALA

Identitate sexuala ( masculin sau feminin)Identitate sexuala ( masculin sau feminin)Rol sexual ( comportament)Rol sexual ( comportament)Orientare sexuala ( alegerea partenerului)Orientare sexuala ( alegerea partenerului)Abilitati cognitive specificeAbilitati cognitive specifice

DETERMINARE SEXUALA

DIFERENTIERE SEXUALA

CROMOZOM Y TESTICUL

TESTOSTERON

DIHIDROTESTERON OGE MASCULINE, (PENIS, SCROT)

DUCTE WOLFF

OGI MASCULINE (EPIDIDIM, VASE DEFERENTE, V.SEMINALE

CREIER MASCULIN IDENTITATE SEXUALA MASCULINA

AMH REGRESIE DUCTE MÜLLER INSL3 COBORARE TETICUL

OVAR ABSENTA CROMOZOM Y

LIPSA TESTOSTERON

REGRESIE DUCTE WOLFF OGE FEMININE ( CLIRORIS, VAGIN, LABII MICI, LABII MAI)

LIPSA AMH

DUCTE MÜLLER

OGI ( UTER SI TROMPE UTERINE)

INTERSEXUALITATEAINTERSEXUALITATEATULBURARI ALE DEZVOLTARII TULBURARI ALE DEZVOLTARII SEXUALE(DSD) SEXUALE(DSD)

Termenul de Termenul de Disorders of sex development (DSDs) il va inlocui pe acela de pseudohermafrodism ( in urma consensului de la Chicago, 2006) termen, care desemna o sexualizare deficitara masculina- subvirilizare in cazul pseudohermafroditismului masculin ( la subiecti cu cariotip 46 XY) ,masculinizare, virilizare in cazul pseudohermafroditismului feminin ( la femei, cu cariotip 46XX)sau ovotestis – hermafroditism adevarat

CLASIFICAREA PSEUDOHERMAFRODITISMULUI FEMININ

I. -Indus de AndrogeniA.Sursa Fetala B.1. Hiperplazie adrenala Congenitalaa. Virilism numai, 21-hidroxilare adrenala defectiva (CYP21)b. Virilism sindrom cu pierdere de sare, deficit de 21 hidroxilaza adrenala (CYP21)c. Virilism cu hipertensiune arteriala, deficit 11β hidroxilaza(CYP11B1)d. Virilism cu insuficienta adrenala,deficit de 3-HSD 2 (HSD3B 2)2. Deficit de P450 aromataza (CYP19) 3. Mutatia genei receptorului de GlucocorticoiziB. Sursa Materna1. Iatrogena. Testosteron si steroizi inruditib. Progestageni sintetici orali, rar diethylstilbestrol2. Tumori Virilizante ovariene sau adrenale 3. Luteomul virilizant de sarcina4. Hiperplazie adrenala congenitala, virilizanta a mameiC. Sursa nedeterminata1. ? . Luteomul virilizant de sarcinaII. Modificari Non–Androgen-Induse a Diferentierii Structurilor Urogenitale

CLASIFICAREA PSEUDOHERMAFRODITISMULUI MASCULIN

I. Pseudohermafroditism masculinA. Testicul rezistent la hCG and LH (agenezia celulelor Leydig sau hipoplazia determinata de defect al receptorului hCG/LH)B. Erori inascute alebiosintezei de testosteron1. Deficite enzimatice care afecteaza sinteza atat a corticosteroizilor cat si a testosteronului (variante de hiperplazie adrenala congenitala)a. Deficit de StAR (hiperplazie adrenala congenitala lipoida)b. Deficit de clivare a lantului lateral (P450scc), heterozigotc. Deficit de3-Hidroxisteroid dehidrogenaza/4,5 -izomeraza tipulII (3-HSD II) d. Deficit CYP17 (P450c17 [17-hydroxylase/17,20-lyase])e. Deficit de 7-dehidrocolesterol reductaza Smith-Lemli-Opitz sindrom2. Defecte enzimatice care afecteaza biosinteza de testosteron de catre testiculea. Deficit de CYP17 (P450c17 [17,20 liaza]) b. Deficit de 17-Hidroxisteroid dehidrogenaza tipe 3 (17-HSD 3)

C. Defecte in tesuturile tinta dependente de androgeni1. Rezistenta la hormonii androgenia. Sindromul de rezistenta completa la androgeni si variantele sale(testicul feminizant si variante)b. Sindromul de rezistenta incompleta la androgeni si variantele sale (sindrom Reifenstein)c. rezistenta la androgeni la barbati normali fenotipic (infertilisi fertili)2. Defecte in metabolismul testosteronului de catre tesuturile periferice ;Deficit de 5-reductaza-2 (SRD5A2) (pseudovaginal perineoscrotalhipospadias)D. Pseudohermafroditismul masculin Disgenetic1. Disgenezia gonadica XY (incompleta)2. XO/XY mozaicism,cromozom Y anormal structural, Mutatie SRY3. Sindrom Denys-Drash (mutatie WT1)4. Sindrom Frasier (mutatie a WT1 la jonctiune, mutatii-deletii KTS)5. Sindrom WAGR ( deletie WT1 )6. Displazia Campomelica (mutatie SOX9)7. Mutatie SFI

8. DAX1 (duplicatie)9. WNT4 (duplicatie)10. 9p (DMRT1 deletie)11. 10q12. Sindrom ATRX (XH2 mutatie)13. Sindromul de regresie testicularaE. Defecte in sinteza,secretia, sau raspunsul la Hormonul antimullerian: sindromul de duct mullerian persistent (Ducte genitale feminine la barbati normali; herniae uteri inguinale)F. Ingestie Materna de progestageniG. Produse chimice din mediu (endocrine disrupters)II. Forme neclasificate de dezvoltare sexuala anormalaA. La barbati1. Hipospadias2. Organe genitale ambigue la barbati XY cu anomalii congenitale multipleB. La femei, absenta sau anomalii de dezvoltare a vaginului,uterului,si a trompelor uterine (sindromRokitansky-Kunster)

Insuficienţa gonadică determină o Insuficienţa gonadică determină o simptomatologie clinică ce depinde de:simptomatologie clinică ce depinde de:

– tipul gonadeitipul gonadei

– vârsta la care survine insuficienţa gonadicăvârsta la care survine insuficienţa gonadică

– determinismul insuficienţei gonadicedeterminismul insuficienţei gonadice

Manifestări pubertare şi postpubertare în Manifestări pubertare şi postpubertare în insuficienţa gonadicăinsuficienţa gonadică

Semnele insuficienţei gonadale pubertare Semnele insuficienţei gonadale pubertare şi postpubertare depind de sexul gonadei şi postpubertare depind de sexul gonadei afectate (testicul sau ovar) şi de afectate (testicul sau ovar) şi de intensitatea insuficienţei (agonadism sau intensitatea insuficienţei (agonadism sau hipogonadism).hipogonadism).

FORME CLINICE CU FENOTIP FORME CLINICE CU FENOTIP MASCULINMASCULIN

SINDROMUL KLINEFELTERSINDROMUL KLINEFELTER

Este o disgenezie orhitică ce devine manifestă Este o disgenezie orhitică ce devine manifestă clinic la pubertateclinic la pubertate

Vârsta pubertăţii este atinsă şi depăşită, fără ca Vârsta pubertăţii este atinsă şi depăşită, fără ca fenomenele de sexualizare pubertară să apară fenomenele de sexualizare pubertară să apară sau, dacă au loc manifestări de masculinizare, ele sau, dacă au loc manifestări de masculinizare, ele sunt tardive şi incompletesunt tardive şi incomplete

Cauza sindromului este reprezentata de non-Cauza sindromului este reprezentata de non-disjuncţia cromozomială a perechii de cromozomi disjuncţia cromozomială a perechii de cromozomi X.X.

Frecvenţa sindromului Klinefelter este de Frecvenţa sindromului Klinefelter este de 1:1:500-1:500-1:1000 de nou-născuţi de sex masculin şi 1000 de nou-născuţi de sex masculin şi se asociază cu vârsta crescută a mamei la se asociază cu vârsta crescută a mamei la naşterenaştere

Morfotipul sexual îmbracă una din formele Morfotipul sexual îmbracă una din formele caracteristice insuficienţei orhitice: eunucoid, caracteristice insuficienţei orhitice: eunucoid, macroskel, hipoandric sau ginoidmacroskel, hipoandric sau ginoid

Cele mai frecvente sunt forma eunucoidă şi cea Cele mai frecvente sunt forma eunucoidă şi cea hipoandrica hipoandrica

In formele ginoide sau macroskele, paniculul In formele ginoide sau macroskele, paniculul adipos este relativ bine dezvoltat, cu o distribuţie adipos este relativ bine dezvoltat, cu o distribuţie feminoidăfeminoidă

Musculatura este slab dezvoltată, vocea Musculatura este slab dezvoltată, vocea neformată, tegumentele palide, subţiri, delicateneformată, tegumentele palide, subţiri, delicate

SimptomeSimptome

Ginecomastia – frecventă dar nu obligatorieGinecomastia – frecventă dar nu obligatorie

Apare la pubertate sau după aceea, de obicei , Apare la pubertate sau după aceea, de obicei , bilateral, simetric sau asimetric; poate fi şi bilateral, simetric sau asimetric; poate fi şi unilateralăunilaterală

Volumul variază de la acela al unui placard Volumul variază de la acela al unui placard lenticular submamelonar la cel al unei portocalelenticular submamelonar la cel al unei portocale

Organele genitale externe sunt masculine, Organele genitale externe sunt masculine, penisul infantil, subdezvoltat sau normalpenisul infantil, subdezvoltat sau normal

Scrotul este uneori flasc, alteori redus ca volum, Scrotul este uneori flasc, alteori redus ca volum, cu reflexul cremasterian diminuat sau abolitcu reflexul cremasterian diminuat sau abolit

Testiculele sunt foarte mici – sub 1 cm -, de obicei Testiculele sunt foarte mici – sub 1 cm -, de obicei dure, uneori moi şi întotdeauna insensibile la dure, uneori moi şi întotdeauna insensibile la presiune; în contrast cu dimensiunile reduse, presiune; în contrast cu dimensiunile reduse, epididimul este aproximativ normal dezvoltatepididimul este aproximativ normal dezvoltat

Dezvoltarea psiho-intelectuală deficitară face ca Dezvoltarea psiho-intelectuală deficitară face ca procesul de şcolarizare să decurgă greoi; indivizii procesul de şcolarizare să decurgă greoi; indivizii sunt însă apţi să înveţe o meseriesunt însă apţi să înveţe o meserie

Pulsiunile sexuale, deşi absente sau mult Pulsiunile sexuale, deşi absente sau mult diminuate, nu sunt recunoscute, din contră, diminuate, nu sunt recunoscute, din contră, exagerate verbalexagerate verbal

Clasificare noua a simptomatologieiClasificare noua a simptomatologiei

Simptomatologie fizicaSimptomatologie fizica Simptomatologie sociala si de Simptomatologie sociala si de

comportamentcomportament simptomatologie de limbaj si a simptomatologie de limbaj si a

capacitatii de invatarecapacitatii de invatare Simptomatologie poli-x KSSimptomatologie poli-x KS

Semiologia de laboratorSemiologia de laborator

Evidenţiază insuficienţa gonadică primitivăEvidenţiază insuficienţa gonadică primitivă Valorile testosteronului plasmatic şi urinar sunt Valorile testosteronului plasmatic şi urinar sunt

mult scăzute faţă de normalmult scăzute faţă de normal

Gonadotrofinele hipofizare urinare sunt crescuteGonadotrofinele hipofizare urinare sunt crescute

Cromatina sexuală (testul Barr) este pozitivă; Cromatina sexuală (testul Barr) este pozitivă; excepţional negativă, situaţie în care trebuie excepţional negativă, situaţie în care trebuie suspectat un mozaicism cromozomialsuspectat un mozaicism cromozomial

Cariotip: 47XXYCariotip: 47XXY

Examenul bioptic al ţesutului gonadal arată ca Examenul bioptic al ţesutului gonadal arată ca leziuni esenţiale: hialinizarea tubilor seminiferi cu leziuni esenţiale: hialinizarea tubilor seminiferi cu alterarea liniilor de spermatogeneză, fibrozarea alterarea liniilor de spermatogeneză, fibrozarea ţesutului intertubular cu celule Leyding puţine, ţesutului intertubular cu celule Leyding puţine, dispersate sau aglomerate în microadenoamedispersate sau aglomerate în microadenoame

AzoospermieAzoospermie

INSUFICIENŢELE OVARIENEINSUFICIENŢELE OVARIENE

SINDROMUL TURNER FEMININSINDROMUL TURNER FEMININ

Este un sindrom pluriformativ cu insuficienţă Este un sindrom pluriformativ cu insuficienţă ovariană severă, în forma sa clasică, dar cu ovariană severă, în forma sa clasică, dar cu numeroase variante atât ale sindromului numeroase variante atât ale sindromului malformatic, cât şi ale insuficienţei ovarienemalformatic, cât şi ale insuficienţei ovariene

Frecvenţa sindroMului este de 1 : 10000 nou Frecvenţa sindroMului este de 1 : 10000 nou născuţi de sex femininnăscuţi de sex feminin

Forma “clasică” a sindromului TurnerForma “clasică” a sindromului Turner

Se defineşte prin patru elemente Se defineşte prin patru elemente fundamentalefundamentale::

– Hipotrofie staturală marcată şi disarmonicăHipotrofie staturală marcată şi disarmonică– Malformaţii somatice numeroase şi graveMalformaţii somatice numeroase şi grave– Insuficienţă ovariană severă prin anovarieInsuficienţă ovariană severă prin anovarie– Cariotipul modificat specific şa frecvenţă: Cariotipul modificat specific şa frecvenţă:

45, XO45, XO

Morfotipul este caracterizat de:Morfotipul este caracterizat de:

– Hipotrofia staturală marcată, cu valori medii Hipotrofia staturală marcată, cu valori medii ale înălţimii variind în jurul a 140 cmale înălţimii variind în jurul a 140 cm

– Aspect disarmonic şi îndesat dat de gâtul scurt, Aspect disarmonic şi îndesat dat de gâtul scurt, toracele lat, trunchiul ceva mai alungit toracele lat, trunchiul ceva mai alungit comparativ cu membrele inferioare, scurtecomparativ cu membrele inferioare, scurte

Sindromul malformativ se prezintă astfelSindromul malformativ se prezintă astfel::

- - Extremitatea cefalică:Extremitatea cefalică: Frunte îngustă şi latăFrunte îngustă şi lată Inserţia joasă a părului pe frunte şi ceafăInserţia joasă a părului pe frunte şi ceafă Urechi jos situate, uneori cu lobul urechii Urechi jos situate, uneori cu lobul urechii

sudatsudat Ochi oblicei, cu aspect mongoloid sau Ochi oblicei, cu aspect mongoloid sau

antimongoloid, putând prezenta antimongoloid, putând prezenta epicantus, ptoză palpebrală, mistagmus, epicantus, ptoză palpebrală, mistagmus, sclere albastresclere albastre

Nas înfundat la rădăcinăNas înfundat la rădăcină Anomalii buco-dentare: comisurile labiale Anomalii buco-dentare: comisurile labiale

traseîn jos, palatul înalt boltit în ogivă, traseîn jos, palatul înalt boltit în ogivă, malocluzie dentară, dinţi supranumerari malocluzie dentară, dinţi supranumerari sau lipsăsau lipsă

Membre:Membre:

– Cubitus valgus: Cubitus valgus: deviaţia antebraţului în afara deviaţia antebraţului în afara axei braţului în poziţia de extensie şi supinaţie axei braţului în poziţia de extensie şi supinaţie a membrului superiora membrului superior

– Degetele IV şi V scurtate la mâini şi la picioareDegetele IV şi V scurtate la mâini şi la picioare– Sindactilie, uneoriSindactilie, uneori

Gâtul, scurt şi gros, prezintăGâtul, scurt şi gros, prezintă::– Pterygium colli: Pterygium colli: fald musculo-tegumentar fald musculo-tegumentar

întins în evantai pe feţele latero-posterioare ale întins în evantai pe feţele latero-posterioare ale gâtului, de la apofizele mastoide la umeri – gâtului, de la apofizele mastoide la umeri – “gât de sfinx”“gât de sfinx”

Toracele larg şi malformat de tipul “în Toracele larg şi malformat de tipul “în carenă”, în scut”, “în butoi”; mameloane carenă”, în scut”, “în butoi”; mameloane îndepărtateîndepărtate

ViscereleViscerele::

– Cordul : comunicaţii interatriale, Cordul : comunicaţii interatriale, interventriculare, coarctaţia aortei, stenoza interventriculare, coarctaţia aortei, stenoza istmului aortic, hipertensiune arterialăistmului aortic, hipertensiune arterială

– Rinichiul: rinichi unic, rinichi în potcoavă, Rinichiul: rinichi unic, rinichi în potcoavă, rinichi chistic, rinichi supranumerar, ureter rinichi chistic, rinichi supranumerar, ureter dublu etc.dublu etc.

Anomalii cutanate:Anomalii cutanate:– Nevi pigmentari răspândiţi pe faţă sau corpNevi pigmentari răspândiţi pe faţă sau corp

Tulburări senzoriale:Tulburări senzoriale:– HipoacuzieHipoacuzie– Retinită pigmentară sau cataractă (mai rar)Retinită pigmentară sau cataractă (mai rar)

Examenul radiologic evidenţiază o serie de Examenul radiologic evidenţiază o serie de alte malformaţii scheletice, cum ar fi:alte malformaţii scheletice, cum ar fi:– Persistenţa cartilajelor de creştere după vârsta Persistenţa cartilajelor de creştere după vârsta

de închiderede închidere– Brahimetacarpia şi brahimetatarsia IV şi V Brahimetacarpia şi brahimetatarsia IV şi V

(semnul Archibald)(semnul Archibald)– Sinostoza radio-cubitalăSinostoza radio-cubitală– Distrofii vertebrale: cifoscolioza, blocuri Distrofii vertebrale: cifoscolioza, blocuri

vertebralevertebrale– Osteoporoza generalizată sau localizată la Osteoporoza generalizată sau localizată la

vertebre, bazin etc.vertebre, bazin etc.

Sindromul ovarianSindromul ovarian constă din constă din::

Sexualizarea pubertară absentă cu:Sexualizarea pubertară absentă cu:

– Absenţa sau foarte slaba dezvoltare a pilozităţii Absenţa sau foarte slaba dezvoltare a pilozităţii pubo-axilarepubo-axilare

– AmastieAmastie– Amenoree primarăAmenoree primară– Organe genitale externe feminine sau infantileOrgane genitale externe feminine sau infantile

Dozările hormonale:Dozările hormonale:– Valorile sanguine şi urinare ale hormonilor Valorile sanguine şi urinare ale hormonilor

ovarieni sunt, practic, nule; gonadotrofinele ovarieni sunt, practic, nule; gonadotrofinele sunt crescutesunt crescute

Laparotomia exploratorie evidenţiază:Laparotomia exploratorie evidenţiază:– Organe genitale interne feminine, dar Organe genitale interne feminine, dar

hipoplazicehipoplazice– Absenţa gonadelor, locul lor fiind luat de Absenţa gonadelor, locul lor fiind luat de

bandelete alb-sidefii (streak-gonade)bandelete alb-sidefii (streak-gonade)

Examenul histopatologic al streak-gonadei Examenul histopatologic al streak-gonadei arată elemente de tromă ovariană arată elemente de tromă ovariană turbionată şi lipsită de foliculiturbionată şi lipsită de foliculi

Examenul citogenetic constată:Examenul citogenetic constată:– Cromatină sexuală absentăCromatină sexuală absentă– Cariotipul 45, X sau mozaicisme cu linii 45, X.Cariotipul 45, X sau mozaicisme cu linii 45, X.

SINDROMUL OVARELOR PAUPERESINDROMUL OVARELOR PAUPERE

Este un sindrom caracterizat prin incapacitatea ovarelor de a Este un sindrom caracterizat prin incapacitatea ovarelor de a sexualiza normal datorită unui dispozitiv folicular sexoidogenetic sexualiza normal datorită unui dispozitiv folicular sexoidogenetic sărac sărac

Isuficienta ovariana prematura – denumire actuala a sindomului Isuficienta ovariana prematura – denumire actuala a sindomului defineste aceasta entitate patologica, spontana sau familiara, in defineste aceasta entitate patologica, spontana sau familiara, in care femeile isi epuizeaza zestrea foliculara inainte de 40 de ani.care femeile isi epuizeaza zestrea foliculara inainte de 40 de ani.

Afecteaza aproximativ 1% dintre femei ( procent care intra in Afecteaza aproximativ 1% dintre femei ( procent care intra in menopauza inainte de 40 de ani)menopauza inainte de 40 de ani)

In afara de factorul genetic se poate lua in cosiderare etiologia In afara de factorul genetic se poate lua in cosiderare etiologia autoimuna, distrugerea ovariana prin radiatii ionizante sau autoimuna, distrugerea ovariana prin radiatii ionizante sau chimioterapicechimioterapice

In raport cu gradul pauperităţii ovariene, clinic, insuficienţa In raport cu gradul pauperităţii ovariene, clinic, insuficienţa ovariană se poate manifesta ca severă sau atenuatăovariană se poate manifesta ca severă sau atenuată

  Evaluarea de laborator a insuficientei ovariene premature FSH (pentru a stabili diagnosticul de insuficienta ovariana

prematura)

  Cariotipul (<30 ani sau cu infantilism sexual)

Testare pentru  gena FMR1 (premutation carrier state - FMR1, fragile-X mental retardation 1.)  

Thyroid-stimulating hormone (hypothyroidism)

Tratamentul

Substitutiv estro-progesteronic cu doze mici de estrogeni)

Insuficienţa ovariană severă:Insuficienţa ovariană severă:

Pauperizarea foliculară este atât de intensă, încât Pauperizarea foliculară este atât de intensă, încât ovarele sunt incapabile să iniţieze sexualizareaovarele sunt incapabile să iniţieze sexualizarea

Morfotipul îmbracă aspect eucunoidMorfotipul îmbracă aspect eucunoid

Vârsta pubertăţii este atinsă şi depăşită fără a se Vârsta pubertăţii este atinsă şi depăşită fără a se produce fenomene de feminizare caracteristice:produce fenomene de feminizare caracteristice:– Tegumentele rămân glabre;Tegumentele rămân glabre;– Sânii nu se dezvoltă – amastie;Sânii nu se dezvoltă – amastie;– Menstrele nu apar – amenoree primară;Menstrele nu apar – amenoree primară;

Organele genitale externe sunt feminine, normal Organele genitale externe sunt feminine, normal conforme sau infantileconforme sau infantile

Dozările hormonale arată:Dozările hormonale arată:– Estrogenii şi progesteronul au valori practic nule;Estrogenii şi progesteronul au valori practic nule;– Gonadotrofinele au valori crescute.Gonadotrofinele au valori crescute.

Laparotomia exploratorie evidenţiază:Laparotomia exploratorie evidenţiază:– Tractul genital intern feminin dar hipoplazicTractul genital intern feminin dar hipoplazic– În sit-ul ovarian, ovarele par normaleÎn sit-ul ovarian, ovarele par normale

Insuficienţă ovariană atenuatăInsuficienţă ovariană atenuată

Cantitatea de foliculi ovarieni este subnormală, Cantitatea de foliculi ovarieni este subnormală, ceea ce conferă ovarului o capacitate feminizantă ceea ce conferă ovarului o capacitate feminizantă insuficientă şi de scurtă durată.insuficientă şi de scurtă durată.

Morfotipul este feminin, dar cu note de hipoovarieMorfotipul este feminin, dar cu note de hipoovarie

Pubertatea întârzie şi este incompletăPubertatea întârzie şi este incompletă::

– Pilozitatea sexuală se dezvoltă relativ;Pilozitatea sexuală se dezvoltă relativ;

– Sânii au aspect pubertar: areola şi Sânii au aspect pubertar: areola şi mameloanele mici, slab pigmentate;mameloanele mici, slab pigmentate;

– Menstrele apar târziu, sunt neregulate şi se Menstrele apar târziu, sunt neregulate şi se suspendă după o perioada relativ scurtă – suspendă după o perioada relativ scurtă – câteva luni sau câţiva ani (menopauza câteva luni sau câţiva ani (menopauza precoce)precoce)

– Organele genitale externe, feminine, sunt Organele genitale externe, feminine, sunt normal conformate, dar uneori cu note de normal conformate, dar uneori cu note de hipoplaziehipoplazie

Dozările hormonale arată, în perioadele de Dozările hormonale arată, în perioadele de activitate ovariană, valori normale ale activitate ovariană, valori normale ale estrogenilor şi progesteronului asemănătoare estrogenilor şi progesteronului asemănătoare celor constatate la femeia adultă; în perioadele celor constatate la femeia adultă; în perioadele de amenoree, valorile sunt scăzute.de amenoree, valorile sunt scăzute.

Gonadotrofinele sunt normale în perioadele de Gonadotrofinele sunt normale în perioadele de activitate ovariană şi crescute în perioadele de activitate ovariană şi crescute în perioadele de amenoreeamenoree

Laparotomia exploratorie pune în evidenţăLaparotomia exploratorie pune în evidenţă::– Organe genitale interne feminine normaleOrgane genitale interne feminine normale– În sit-urile ovariene: ovare aparent normaleÎn sit-urile ovariene: ovare aparent normale

Examenul histopatologicExamenul histopatologic al ovarelor constă în al ovarelor constă în aspectul normal al ovarelor, dar cu populaţie aspectul normal al ovarelor, dar cu populaţie foliculară relativ redusă: corpi albicans prezenţi, foliculară relativ redusă: corpi albicans prezenţi, însă rari.însă rari.

Disgenezia monoovarianăDisgenezia monoovariană Este un sindrom determinat de prezenţa Este un sindrom determinat de prezenţa

unei singure gonade – ovarul disgenezicunei singure gonade – ovarul disgenezic

Morfotipul este feminin, cu fenomene de Morfotipul este feminin, cu fenomene de sexualizare feminină mai mult sau mai sexualizare feminină mai mult sau mai puţin bine dezvoltat- în raport cu puţin bine dezvoltat- în raport cu capacitatea funcţională a ovarului capacitatea funcţională a ovarului disgenetic prezentdisgenetic prezent

Sexualizarea pubertară:Sexualizarea pubertară:

– Uneori lipseşte, situaţia în care morfotipul Uneori lipseşte, situaţia în care morfotipul îmbracă aspect eucunoid, cu pilozitate sexuală îmbracă aspect eucunoid, cu pilozitate sexuală absentă sau foarte slab reprezentată: amastie, absentă sau foarte slab reprezentată: amastie, amenoree primară;amenoree primară;

– Alteori pubertate întârziată, lentă şi Alteori pubertate întârziată, lentă şi incompletă: pilozitate sexuală prezentă, dar incompletă: pilozitate sexuală prezentă, dar insuficient reprezentată, sânii mai mult sau insuficient reprezentată, sânii mai mult sau mai puţin bine dezvoltaţi, menstre rare şi mai puţin bine dezvoltaţi, menstre rare şi suspendate de timpuriu.suspendate de timpuriu.

Organele genitale externe sunt feminine, Organele genitale externe sunt feminine, infantile, hipoplazice sau aparent normal infantile, hipoplazice sau aparent normal dezvoltatedezvoltate

Laparotomia evidenţiazăLaparotomia evidenţiază : :– Organe genitale externe feminineOrgane genitale externe feminine– Ca gonade:un singur ovar, iar de partea Ca gonade:un singur ovar, iar de partea

controlaterală – o bandeletă sidefie (streak-controlaterală – o bandeletă sidefie (streak-gonade)gonade)

Dozările hormonaleDozările hormonale arată valori scăzute sau arată valori scăzute sau cvasi normale ale estrogenilor şi progesteronului; cvasi normale ale estrogenilor şi progesteronului; gonadotrofinele hipofizare sunt crescute sau gonadotrofinele hipofizare sunt crescute sau normalenormale

Examenul histopatologicExamenul histopatologic: : – Gonada este un ovar disgenetic cu foliculi Gonada este un ovar disgenetic cu foliculi

atrezici, uneori cu corpi albicans şi foliculi atrezici, uneori cu corpi albicans şi foliculi evolutivievolutivi

– Streak-gonade: ţesut fibros alcătuit din stromă Streak-gonade: ţesut fibros alcătuit din stromă cu aspect ovarian (turbionată), dar fără foliculi.cu aspect ovarian (turbionată), dar fără foliculi.

Defecte in actiunea androgenilor ( sindroame de insensibilitate (rezistenta) partiala sau totala la

androgeni),

Receptorul androgen este esential pentru medierea actiunilor androgenilor, inculsiv pentru diferentierea organelor genitale externe si interne.

Gena receptorului androgen se afla situata pe bratul lung al cromozomului X ( Xq11-q12).

Clinic, sunt descrise doua forme ale acestui sindom: forma completa si forma incompleta de insensibilitate la androgeni. Afectiunea relativ rara cu o incidenta de 1 caz la 20.000-64.000 noi nascuti(49).

In forma completa (sau sindromul testiculului feminizant, sau al "femeilor fara par", Sdr. Morris), fenotipul indivizilor 46,XY este tipic unul feminin, la care lipsesc atat derivatele wolffiene (insensibilitate la testosteron); lipsesc si derivatele mülleriene ( datorita secretiei de AMH), si lipseste diferentierea organelor genitale externe in sens masculin (insensibilitate la testosteron), acestea fiind tipic feminine .

Majoritatea cazurilor sunt datorate unei singure mutatii ( un aminoacid) si sunt mostenite ( ca o afectiune genetica X linkata recesiva, transmisa de mama si exprimata de fatul de sex masculin care mosteneste cromozomul X la care este prezenta mutatia (50).

Diagnosticul se stabileste de obicei la pubertate, datorita amenoreei primare ( pacienta nu are uter, vaginul este orb, "in deget de manuse", pilozitatea pubiana si axilara sunt absente.

Sanii se dezvolta normal datorita conversiei periferice a testosteronului de catre aromatza. Hormonologic se pune in evidenta valori crescute de LH, FSH si de Testosteron,

estradiol crescut pentru un barbat. Provocarea clinicianului o reprezinta dupa diagnosticul genetic, cariotip 46,XY, Barr negativ, absenta uterului, localizarea testiculelor.Acestea se gasesc cel mai frecvent in labiile mari (hernia inghinala este rarisima la fete) dar se pot gasi si intraabdominal, acestea prezentand un risc de degenerare maligna intr-un procent de peste 20% dupa aparitia pubertatii ( sunt specialisti care recomanda castrarea prepubertar pentru a evita malignizarea) (51).

Ulterior pacienta va fi tratata cu estrogeni si daca este necesar se va recurge la plastie chirurgicala vaginala.

Forma partiala implica un raspuns partial, variabil la actiunea testosteronului cu un grad variat de ambiguitate la nivelul organelor genitale externe ( de la micropenis<2,5cm, hipospadias, criptorhidism, iar derivatele wolffiene sunt bine diferentiate. Castrarea este obligatorie in aceste cazuri, riscul de malignizare fiind de peste 50% pentru cazurile cu criptorhidism ( indiferent de localizarea extrascrotala) (52). . Ulterior se recurge la tratamentul substitutiv hormonal in concordanta cu sexul fenotipic ales.

Colesterol

membrana mitocondriala

Proteina StAR

20hidrohilaza, 22-hidroxlaza, 20-22-dedmolaza sau P 450 scc( side-chain cleavage)

Pregnenolon 17α-HidroxiPregnenolon ppppppppppppprogestero

Dehidroepiandrosteron (DHEA)

3β-hidroxisteroid dehidrogenaza si Δ5-Δ4 -izomutaza

Progesteron 17α-HidroxiProgesteron Androstendion

21α-Hidroxilaza

Deoxicorticosteron 11-Deoxicortizol

11β-Hidroxilaza

Corticosteron Cortizol

Aldosteron sintetaza

Aldosteron

17β-HSD

Testosteron

17OH

17OH

1720

LIAZAA

5α-Reductaza

Dihidrotestosteron

MINERALOCORTICOIZI GLUCOCORTICOIZI ANDROGENI

Deficitul de 21-hidroxilaza si de 11βhidroxilaza

Forma congenitala (apare in urma Hiperplaziei congenitale adrenale), iar in functie de enzima implicata(deficit enzimatic), poate antrena atat 46,XY TDS cat si 46,XX TDS.

Deficitul de 21-hidroxilaza reprezinta forma cea mai frecventa din punct de vedere etiologic a cazurilor de ambiguitate sexuala la nou nascut. Prin blocarea atat a caii mineral- corticoide cat si a caii glucocorticoide se deturneaza sinteza adrenala spre sinteza prioritara e androgeni care va determina virilizarea fetusilor 46,XX.

Incidenta este de 1:15.000, cu variatii. Prezentarea la nastere se face cu ambiguitatea organelor genitale

externe si cu un sindrom de pierdere de sare, care in forma completa reprezinta o urgenta. La pacientii 46XY, se exprima clinic printr-o virilizare precoce, statura finala mai mica si infunctie de intensitatea deficitului enzimatic este insotita de un sindrom de pierdere de sare.

Confirmarea diagnosticului hormonal se realizeaza prin evidentierea valorilor mult crescute de 17-OH Progesteron.

Deficitul de 11β-hidroxilaza spre deosebire de deficitul descris anterior duce la acumularea de Deoxicorticosteron ( DOC ), cu activitate mineralcorticoida si de androgeni, care explica ambiguitatea organelor genitale externe la nou nascutii 46,XX si hipertensiune arteriala si alcaloza hipokaliemica la ambele sexe. Diagnosticul genetic pune in evidenta modificarea genelor enzimelor deficiente.

Abordarea terapeutica a formelor de Hiperplazie congenitala adrenala, ar trebui initiata "in utero" pentru a evita virilizarea fatului de sex feminin.Tratamentul vizeaza supresia adrenostatului cu dexametazona, inainte chiar de determinarea sexului gonadic, unii recomandand administrarea dupa saptamana a 4 a de sarcina.. La fetusii 46,XX afectati de gena se recomanda tratamentul pe tot parcursul sarcinii, pana la nastere.

Dupa nastere tratamentul substitutiv glucocorticoid (hidrocortizon), este obligatoriu pentru prevenirea insuficientei adrenale acute, indiferent de forma de deficit enzimatic.