PARTICULARITATI EPIDEMIOLOGICE sI CLINICE ALE HEPATITEI ACUTE VIRALE B2007La sfrsitul perioadei mele de pregatire universitara cu ocazia sustinerii lucrari i de licenta, aduc cele mai calde multumiri Conducerii Facultatii de Medicina si Farmacie din cadrul Univeritatii din Oradea pentru efortul depus n asigurarea tu turor conditiilor de studiu si pregatire pentru toti studentii medicinisti, fara deosebire de nationalitate. Eu, n calitate de student strain, voi pastra frumoase amintiri despre orasul Orad ea si Romnia, tara n care am nvatat n cei 6 ani de faculatate. Nu as fi putut sa-mi definitivez pregatirea mea profesionala, daca nu as fi simt it alaturi familia mea, care m-a sustinut material si moral si careia i sunt vesn ic recunoscator. Multumesc Doamnei Conf. Univ. Dr. Sonia Draghici pentru sprijinul acordat n docum entarea facuta privind studiul hepatitelor acute, coordonarea si definitivarea l ucrarii mele de licenta si pentru toata perioada n care m-a facut sa nteleg si sa apreciez studiul bolilor infectioase.Lista de abrevieriCuprinsulPartea generalaPARTEA APLICATIVAAbrevieriCuprinsulPARTEA GENERALA CAPITOLUL 1 1.1. DEFINITIE 1.2. ISTORIC 1.3. EPIDEMIOLOGIE CAPITOLUL 2. 2.1. ETIOLOGIE 2.2. PATOGENIE CAPITOLUL 3 3.1. TABLOU CLINIC. FORME CLINICE 3.2. FORME CLiNICE CAPITOLUL 4 4.1. DIAGNOSTIC4.2. DIAGNOSTIC DIFERENTIAL CAPITOLUL 5 5.1. TRATAMENT 5.2. COMPLICATII 5.3. PROGNOSTIC 5.4. PROFILAXIE PARTEA APLICATIVA Capitolul 6 6.1. INTRODUCERE - IMPORTANTA PROBLEMEI 6.2. MASURI EPIDEMIOLOGICE Capitolul 7 7.1. OBIECTIVE GENERALE 7.2 OBIECTIVE SPECIFICE Capitolul 8 8.1. Material 8.2. Metode Capitolul 9 9.1. REZULTATEPartea generalacapitolul 1 1.1. Definitie Hepatitele acute virale (HAV) sunt boli infectioase foarte contagioase, produse de virusurile hepatitice, care afecteaza n principal ficatul, n contextul unei mbol naviri generale a organismului. Manifestarile clinice variaza de la infectii asimptomatice si inaparente pna la i nfectii acute fulminante si fatale, comune tuturor tipurilor de HAV, pe de o par te, si de la infectii subclinice persistente pna la boli hepatice progresive cron ice, cu ciroza si chiar carcinom hepatocelular, omune tipurilor de HAV transmise prin snge (exemplu: HBV). Hepatita acuta virala B (HBV) este o boala infectioasa determinata de virusul h epatitic B , care este un AND virus, din familia Hepadnaviridae. 1.2. istoric Hepatita virala B a fost denumita initial hepatita serica prin ser omolog, prime le cazuri ale unor epidemii de "icter prin inoculare" fiind semnalate n 1885 la B remen (Germania), ca urmare a unei vaccinari antivariolice cu limfa vaccinala um ana. Prima descriere a unui icter a fost facuta nsa n anul 751 de catre arhiepiscopul d e Meinz. Au mai fost mentionate epidemiile de icter n secolul al XVIII-lea si ncep utul secolului al XIX-lea. La nceputul si mijlocul secolului XX hepatita serica a fost regasita din nou, fav orizata de folosirea acelor si seringilor infectate (de exemplu: n clinicile diab etice si de boli sexuale). Hepatita serica nu a fost bine diferentiata de hepatita infectioasa ("epidemica" ) (hepatita A) pna n anii 1940-1950, cnd, prin experimente efectuate pe voluntary, s-au demonstrate diferentierile, mai ales antigenice, care exista ntre cele 2 tip uri. 434q1617e Identificarea stiintifica exacta a hepatitei B s-a facut n 1943, ca urmare a unei mari epidemii de icter aparuta n armata engleza si americana din Africa si ulter ior Coreea (1941-1943), cu ocazia vaccinarii antiamarilice - care avea ca excipi ent ser uman, recoltat de la persoane aparent sanatoase (purtatoare asimptomatic e de virus). Ca urmare, hepatita aparuta a fost denumita "hepatita serica" sau " de seringa". Mac Callum a propus n 1947 denumirile de virus A pentru agentul hepatitei epidemi ce si virus B pentru agentul hepatitei serice - denumiri acceptate pe plan mondi al. Cea mai importanta experienta prin care s-a nteles mai bine etiologia hepatitei s erice si epidemiologia ei, a fost facuta n 1965 de catre Blumberg si colaboratorii sai, care ntmplator au descoperit un antigen n serul omenesc, n timp ce studiau po limorfismul proteic al serului. Prima data antigenul a fost descoperit la un lab orator aborigen australian si de aceea l-au denumit antigenul "Australia". Dupa ctiva ani de cercetari au asociat acest antigen cu hepatita acuta B, iar des coperirea ca este un antigen viral a condus la concluzia ca HBV este raspndita gl obal si rata infectiei n Asia, Africa si Oceania este foarte mare. A devenit clar faptul ca particulele AgHBS din ser nu sunt virioni - virionii sau particulele Dane fiind recunoscute ca avnd o structura mult mai complexa dect particulele init iale AgHBS . Istoria naturala a hepatitei virale B a nceput sa fie cunoscuta mai bine numai du pa 1970, dupa descoperirea si a celorlalti markeri specifici.. ntre 1971-1974 s-a reusit experimental transmiterea HBV la cimpanzei.n 1975 s-a descoperit efectul preventiv al gamma-globulinelor specifice anti-HBS asupra hepatitei virale B. n 1982 a aparut primul vaccin anti-HBV preparat din forme pure de AgHBS, obtinut din plasma purtatorilor sanatosi de AgHBS . n anul 1987 vaccinul anti-HBV cu AgHB S plasmatic a fost nlocuit cu vaccinurile recombinate, obtinute prin inginerie ge netica. 1.3. epidemiologie Hepatita virala B este prototipul modului de transmitere parenterala a HAV. 1.3.1.Sursa de infectie Rezervorul de virus este reprezentat de om, si anume bolvavii din toate categori ile de evolutie a infectiei: n n purtatorii aparent sanatosi de AgHBS ; bolnavii de hepatita virala acuta B, clinic manifestata sau infraclinica;n bolnavii cu forme cronice de hepatita B (purtatori de AgHBS n proportii var iabile); n bolvavii cu ciroza posthepatitica B sau cu adenocarcinom hepatic;n discutabil - bolnavii cu forme extrahepatice, cu manifestari de tip comple xe imune. Principalul rezervor de hepatita B este constituit de cei peste 200 de milioane de purtatori de AgHBS din lume. AgHBS seric este rar la populatiile normale din Statele Unite si Europa de Vest (0,1-0,5%); totusi prevalenta din Orientul ndepa rtat si unele tari tropicale este de pna la 5-20% ca si la indivizii cu sindrom D own, lepra lepromatoasa, leucemie, boala Hodgkin, poliarterita nodoasa, pacienti i cu boala renala cronica hemodializati si la dependentii de droguri intravenoas e. Contagiozitatea Nu toti purtatorii de AgHBs sunt la fel de contagiosi. Infectiozitatea este maxi ma la persoanele care prezinta n snge particule Dane, AgHBe si ADNpolimeraza (bolna vii cu hepatita cronica agresiva sau cu cei cu hepatita cronica tratati cu imuno presive). Contagiozitatea acestora dureaza indefinit, virusul putnd fi transmis prin snge si anumite derivate de snge (cu exceptia albuminei umane si a gama globulinelor i.m .). De asemenea, AgHBs a fost identificat n aproape toate fluidele corporale alepersoanelor infectate - lichid seminal, saliva, lacrimi, lapte, lichid cefalorah idian, ascita, lichid sinovial, suc gastric, lichid pleural si urina. Unele dint re aceste fluide corporale - cele mai importante fiind lichidul seminal si saliv a - s-au dovedit a fi infectante, chiar daca mai putin decat serul, atunci cand au fost administrate la animalele experimentale. HBV se transmite si prin: instrumentar intepator-taietor, medical si nemedical, contaminat cu snge si incorect sterilizat; transplant de organe; pe cale digestiv a (cazuri de convietuire prelungita n conditii de promiscuitate si n crese de copi i); transmitere sexuala si perinatala. Infectivitatea este corelata cu doza infectanta - viremia putnd varia la un purta tor cronic de la 10 virioni - milioane de virioni/ml de plasma (exceptie cei ce prezinta n ser si AgHBs, ADN-polimeraza circulanta, ADN- VHB). 1.3.2.Caile si modul de transmitere Transmiterea parenterala - este calea de transmitere orizontala cea mai importa nta a hepatitei B, cuprinzand variate modalitati, dar care toate sunt in legatur a cu infectarea sau inocularea incidentala de snge (sau derivate), chiar n cantita ti infinit de mici. Astfel: folosirea seringilor sau instrumentarului medical insuficient sau incore ct sterilizat (cunoscut fiind ca virusul este foarte rezistent la dezinfectantel e uzuale si alcool, fiind distrus numai prin fierbere peste 60 de minute, autocl avare, tratare cu formol, clorhexidina sau glutaraldehida); vaccinarea in colect ivitati (cand intr-o seringa se introduc mai multe doze de administrat la mai mu lti pacienti si se schimba doar acul); tatuajul, acupunctura, piercing-ul, refol osirea in stomatologie a acelor spirale insuficient sterilizate, vaccinarea cu d ermojet (tara sterilizarea capului de contact), folosirea in comun a lamelor de ras, brice de ras, truse de manichiura, diverse punctii sau interventii chirurgi cale. Transmiterea prin snge sau derivate de snge - alta modalitate de transmitere paren terala a HBV - prin transfuzii de snge sau derivate de snge: masa eritrocitara, le ucocitara, trombocitara, plasma,,crioconcentrate, trombina, factor antihemofilic etc. Hemofilicii si hemodializatii - reprezinta grupe de risc posttransfuzionale. Tra nsmiterea sexuala - este o alta modalitate de transmitere orizontala a HBV, posi bila datorita prezentei virusului in lichidul seminal, secretii vaginale si sali va. Grupuri cu rata mare de infectie HBV includ sotiile indivizilor cu infectie acut a si indivizii ce traiesc in promiscuitate din punct de vedere sexual (in specia l barbatii homosexuali, indivizii cu parteneri sexuali multipli). Posibilitatea de contactare a unei infectii HBV creste in prezenta infectiei HIV sau a altor i nfectii venerice. Transmiterea intrafamiliala non-sexuala sau n colectivitatile de copii - s-a evid entiat prin existenta in anumite familii a mai multor cazuri de hepatita B: 3-5 cazuri de infectie cu HBV in aceeasi familie (purtatori asimptomatici, hepatite cronice, ciroze) - de exemplu: familiile de tigani infectati cu HBV, cu deprinde ri igienice precare sau familii cu copii mici sau copii institutionalizati (infe ctia se transmite prin intermediul excoriatiilor tegumentare contaminate cu secr etii ce contin VHB). Transmiterea verticala - de la mama la fat - are loc in special la copiii nascut i din mame purtatoare de AgHBs sau mame cu hepatita acuta B, in timpul trimestru lui trei de sarcina sau la Inceputul perioadei postpartum si in timpul travaliului, in momentul trecerii prin barierele obstetricale, prin sngele matem infectat, secretii, colostru sau lapte matem. Transmiterea perinatala nu este frecventa n America de Nord si Europa de Vest, da r are loc cu o frecventa crescuta n Orientul Indepartat si tarile in curs de dezv oltare (aici fiind si cea mai importanta cale de perpetuare a infectiei cu HBV). Desi modalitatea precisa de transmitere perinatala nu este cunoscuta si cu toate ca aproximativ 10 % din infectii pot fi dobandite n utero, dovezile epidemiologi ce sugereaza ca majoritatea infectiilor sunt transmise aproximativ n momentul nas terii si nu sunt n relatie cu hranirea la san. Probabilitatea transmiterii perinatale a HBV se coreleaza cu prezenta AgHBe: 9o% dintre mamele AgHBe - pozitive si numai 10-15 % dintre cele cu Ac-antiHBe detec tati transmit infectia HBV copiilor lor. Majoritatea cazurilor de infectie acuta la nou-nascuti sunt asimptomatice clinic , iar copiii vor deveni foarte probabil purtatori de AgHBs. La mamele purtatoare HBV se recomanda operatie cezariana, iar la nou-nascuti se administreaza vaccin si Ig specifice HBV . Transmiterea prin artropode hematofage - constituie o eventualitate posibila, pe ntru care pledeaza detectarea de AgHBs n diferite probe de tantari, colectati din tari din Africa (Kenya, Uganda), America Centrala, sau la tantari hraniti cu sn ge de la bolnavi de hepatita B. Transmiterea prin transplant de organe - caz n care fie grefonul infecteaza organ ismul primitor, fie invers, n transplantul hepatic - organismul purtator extrahep atic de virus va infecta noul ficat transplantat. Transmiterea pe cale digestiva - prin ingestia orala - s-a dovedit a fi o cale p otentiala de expunere, dar una cu o eficacitate destul de redusa, existand dovez i numeroase care sugereaza ca fecalele nu sunt infectante. 1.3.3.Receptivitatea Pentru HBV este generala, dar exista grupe de risc care includ: hemodializatii, hemofilicii, homosexualii, toxicomanii intravenos, personalul medical si paramed ical- lucratorii din domeniul asistentei sanitare expusi la contactul cu snge, pe rsonalul si cei care lucreaza n institutiile destinate retardatilor mintal, prizo nierilor - nou-nascutii mamelor infectate HBV, copiii din zonele endemice, copii i institutionalizati si membrii de familie ai pacientilor infectati cronic. 1.3.4.Curba morbiditatii Este aproape liniara, cu un aspect uniform, cu un debit lunar aproape constant ( rate similare de imbolnavire pe tot parcursul anului). Prevalenta n lume a infect iei cu VHB este diferita, existand cel putn trei zone distincte: Zone cu endemie mica - cuprind America de Nord si Europa de Vest hepatita B fiin d n primul rand o boala a adolescentei si a perioadei de adult tanar, perioada n c are sunt frecvente contactele sexuale precum si expunerile percutante recreation ale si ocupationale. Zonele cu endemie medie - Europa Centrala si de Est, Orientul Mijlociu, America de Sud - infectia se realizeaza la adolescenta si varsta adulta, pe cai orizonta le, dar este importanta si infectia la copii, inclusiv pe cale verticala.Zone cu endemie crescuta - Orientul Indepartat si Africa - unde hepatita B este o boala a nou-nascutilor si copiilor mici, perpetuata printr-un ciclu de raspand ire de la mama la nou-nascut.CAPITOLUL 2. 2.1. ETIOLOGIE Virusul hepatitei B (HBV) este un virus ADN care face parte din familia Hepadnav iridae (virusuri ADN hepatotrope), din care mai fac parte si alte virusuri cu ca ractere similare (morfologie si hepatotropism) - virusuri animale care infecteaz a anumite specii de pui de cocosi de munte, veverite, rate de Pekin etc. VHB este clasificat ca hepadnavirus tip l si prezinta o structura genomica remar cabil de compacta; n ciuda faptului ca este o particula de dimensiuni mici, circu lara, cu 3200 de perechi de baze, ADN-ul HBV codeaza patru seturi de produse vir ale si are o structura complexa, multiparticulata.Fig. nr. 1 Schema reprezentnd structura HBV Prin microscopie electronica pot fi puse n evidenta trei forme particulare de VH B: n n Forme sferice mici - particule de 22 nm.de 5o-25 nm Forme filamentoase, tubulare lungi .n Particule sferice mari, de 42 nm, dublu ncapsulate, ce reprezinta virionul intact de HBV("particula DANE").Acestea nu se pot deosebi din punct de vedere antigenic de suprafata exterioara sau de proteina anvelopei HBV si se cre de ca reprezinta proteine virale de invelis n exces. Particula Dane (virionul intreg) se gaseste ca atare extracelular si este format din: - anvelopa - un invelis periferic cu structura glicoproteica, ce se identifica cu antigenul de suprafata HBs; - nucleocapsida - miezul sferic (2l-22 nm) format din: - capsida propriu-zisa( 18o capsomere) - la nivelul careia se evidentiaza anti genul central "core" - AgHBc - prin clivare enzimatica intracelulara,din acesta desprinzandu-se antigenul HBe si proteina X (sau AgHBx); -mai multe enzime: protein-fosfokinaza si ADN-polimeraza (are aceeasi semnifica tie cu AgHBe - martor al replicarii sustinute virale);Figura 2. Sectiune schematica prin HBVADN-ul circular,: gena S, C partial dublu catenar - dispus n doua lanturi inegale : lantul lung L - constituit din 32oo nucleotide dispuse n patru gene distincte, P si X - care poseda intreaga capacitate de codare genetica; lantul scurt S - ca re are o lungime variabiHi (17oo-28oo nucleotide) si pare a se continua cu ADN-p olimeraza. n celule penetreaza doar nucleopsida, procesul fiind conditionat de aderarea viru sului la membrana celulei prin intermediul unor situsuri ce exista la nivelul pr oteinelor pre-S1 (situsuri nespecifice) si proteinelor pre-S2 (cu situsuri speci fice pentru hepatocite). Anvelopa ramane extracelular si se evidentiaza n circula tia libera n snge, limfa, saliva, lapte matern, lichid spermatic, secretia vaginala, lacrimi (ca AgHBs). AgHBs (proteina anvelopei) este exprimat la suprafata exterioara a virionului si pe structurile tubulare si sferice mai mici si este denumit antigen de suprafat a al hepatitei B, fiind primul marker viral detectabil n ser.AgHBs este produsul genei S din VHB.n snge concentratia de AgHBs si de particule virale poate atinge 1 0 trilioane de particule per mililitru. AgHBs este alcatuit n principal din doua polipeptide majore, cu greutatea molecul ara de 24.ooo si din corespondentul ei glicozilat cu greutatea moleculara de 28. ooo. Au fost identificati si un numar de diferiti subdeterminanfi AgHBs - si anu me un antigen comun cu reactivitate de grup a - prezent la toate izolatele de Ag HBs si n plus, AgHBs poate contine unul dintre antigenele specifice de subtip - d sau y, w sau r - precum si altele recent caracterizate. Variantele combinative ale acestora nu au nici o repercusiune asupra infectivita tii, virulentei, persistentei sau imunogenitatii infectiei cu HBV, evolutia clin ica si prognosticul bolii fiind independente de subtip. n tara noastra subtipul circulant dominant este ayw2, n timp ce n SUA si Europa Occ identala este ayw l. Gena S - portiunea ascendenta cuprinde genele pre-S (pre-Sl si pre-S2) care code aza produsele genelor pre-S, inclusiv receptorii de pe suprafata VHB de la nivel ul albuminei umane serice polimerizate si pentru receptorii hepatocitari. n funct ie de locul unde este initiata traducerea, se sintetizeaza trei produse potentia le ale genei AgHBs. Proteina produsa de gena S este AgHBs - proteina majora; pro dusul regiunilor S plus regiunea pre-S2 este proteina medie, iar produsul zonelo r pre-Sl plus pre-S2 plus S este proteina mare. Virionii completi de 42 nm, comparativ cu particulele mici sferice si tubulare, sunt imbogatiti cu proteine mari. Gena C - codeaza proteinele nucleocapsidei. Antigenul exprimat pe suprafata miezului nucleocapsidic este denumit antigenul d e miez (core) al hepatitei B - AgHBc, iar anticorpul corespunzator este antiHBc.Un al treilea antigen VHB este antigenul e al hepatitei B - AgHBe - care este o proteina nucleocapsidica solubila, nonparticulata, distincta imunologic de AgHBc intact, dar produsa de catre aceeasi gena C. Gena C are doi codoni de initiere si anume: o regiune pre-C (precore) si o regiu ne C (core). Traducerea este initiata la regiunea precore, proteina produsa este AgHBe, care are o peptida semnal, care o ataseaza de reticulul endoplasmic nete d si conduce la secretia sa n circulatie. AgHBe este un marker serologic de infec tie HBV detectabil cu usurinta si aparitia sa n ser coincide cu o replicare masiv a virala si reflecta prezenta de virioni intacti, ADN-polimeraza si ADN-HBV n cir culatie. Serul AgHBs-pozitiv care este si AgHBe-pozitiv prezinta o infectivitate mult mai crescuta decat serul AgHBe-negativ sau serul anti-HBe-pozitiv. Daca traducerea este initiata n regiunea core, proteina produsa este AgHBc, care nu se secreta (nu are nici o peptida semnal), dar se asambleaza n particule nucle ocapsidice care se vor atasa de ARN, pe care ll incorporeaza si n fmal vor contin e ADN-HBV. Tot n miezul nucleocapsidic este compactata si ADN-polimeraza, care in tervine n replicarea si repararea ADN-HBV (n vitro poate repara "intervalele lipsa " monocatenare ale ADN-HBV, rerncandu-l dublu catenar). AgHBc ramane n hepatocite, de unde este exportat numai dupa ncapsidarea cu un inve lis de AgHBs, n ser necirculand particule core neimpachetate. Prin urmare AgHBc n u este detectabil (cu metode de rutina) n serul pacientilor infectati, deoarece e ste sechestrat n invelisul AgHBs; se pot detecta insa cu usurinta anticorpii anti -HBc (chiar din primele l-2 saptamani dupa aparitia AgHBs). Detectarea anticorpilor anti-HBc din clasa IgM denota o hepatita acuta B actuala sau recenta (IgM predomina n primele 6 luni), iar detectarea de IgG anti-HBc se evidentiaza la pacientii vindecati, cu hepatita B n trecutul indepartat sau la pa cienti cu infectie cronica HBV (IgG predominand dupa 6 luni).Anticorpii anti-HBc , la fel ca si cei anti-HBs, persista nedefinit in cursul vietii.. Gena P - codeaza ADN-polimeraza, care are activitati atat de ADN-polimeraza ADNdependenta, cat si de revers-transcriptaza ARN-dependenta. Gena X - cedeaza o proteina mica care poate transactiva transcriptia genelor vir ale si a genelor celulare - AgHBx. Activitatea de transactivare poate creste replicarea HBV (la pacientii cu hepati ta cronica activa severa si carcinom hepatocelular s-au detectat AgHBx - Ac-anti HBx) si de asemenea creste si replicarea altor virusuri, de exemplu: HIV. Procesele transactivate datorita genei X includ gena y-ITF uman si genele comple xului major de histocompatibilitate tip l, aceste efecte ducand la cresterea sus ceptibilitatii hepatocitelor infectate cu HBV la actiunea limfocitelor T - citol itice. Replicarea HBV are loc predominant la nivelul ficatului, dar este prezenta si n s plina, maduva osoasa, rinichi, ganglioni limfatici etc. Pe parcursul replicarii virale pot apare virusuri mutante care pot sa inlocuiasc a virusul initial sau se pot transmite la alte persoane. De exemplu s-au descris variante ale care nu contin proteine nucleocapsidice, proteine de invelis sau a mbele. Mutatiile HBV cele mai importante sunt:n Mutatii la nivelul genei pre-C - care due la aparitia de HBV mutant cu AgH Be absent. Pacientii au un profil clinico-serologic neobisnuit si anume prezinta hepatita cronica B severa cu ADN-HBV detectabil, insa cu Ac anti-HBe n loc de Ag -HBe. Aceste virusuri mutante, care nu pot secreta AgHBe determina forme de hepatita s evera, care progreseaza rapid catre ciroza si care nu raspund cu usurinta tratam entului antiviral, putnd induce n caz de transplant hepatic, rejetul de ficat. n Mutatii la nivelul genei C - care due la aparitia de mutante lipsite de Ag HBc , care vor induce forme de boala mai severa (nu se formeaza nici Ac anti-HBc ). n Mutatii la nivelul genelor pre-S1 pre-S2 si S- cu aparitia mutantelor HBV lipsite de AgHBs (mutante "de scapare"). Aceste forme nu induc anticorpi protect ori anti-HBs si nu vor duce la vindecare. 2.2. PATOGENIE HBV nu prezinta, n conditii obisnuite, un efect direct citopatic pe hepatocite (c a de altfel nici unul dintre virusurile hepatitice). Manifestarile clinice si prognosticul lezarii hepatice acute sunt determinate de raspunsul imunologic al gazdei. Astfel interactiunea HBV - organismul uman (gaz da) are n final ca rezultat fie eliminarea HBV cu vindecarea gazdei, fie persiste nta virusului si afectarea grava a ficatului. Din punct de vedere patogenetic infectia cu VHB se caracterizeaza prin mai multe etape: n l. dupa contactul infectant virusul are o prima statie de multiplicare ext rahepatica - n cazul HBV necunoscandu-se cu exactitate locul multiplicarii initia le; n cazul asocierii cu virusul HDV multiplicarea este de la inceput intrahepati ca. n 2. viremia - care se desfasoara n perioada de incubatie (n plina stare de sa natate aparenta). n 3. consecintele majore ale viremiei sunt:insamantarea hepatica - cu multiplicarea ulterioara a virusului n hepatocite; declansarea reactiei de aparare a sistemului imun celular - macrofage,limfocite T si B - si umoral - cu formare de anticorpi specifici impotriva Ag virale circu lante si intracelulare.Multiplicarea n hepatocite a HBV nu conduce direct la leziuni distructive celular e, cu exceptia suprainfectiei cu HDV care poate avea citopatogenitate directa, n anumite conditii. Hepatocitele multiplicatoare vor expune submembranar o parte dintre antigenele v irale specifice, impreuna cu propriile antigene de histocompatibilitate de tip l . Acestea devin "tinta" reactiilor de aparare celulara si umorala si vor suferi o agresiune indirecta, secundara din partea acestora ( citotoxica prin celulele NK, limfocitele T citotoxice mediate prin complexe imune si limfocitele T8 supre soare) si inflamatoare (determinata de participarea macrofagelor si a celulelor limfoplasmocitare care infiltreaza spatiile perilobulare si periportale n cazurile de infectie persistenta - cronica). Sindromul imunologic ce apare odata cu declansarea reactiei de aparare la infect ie coincide cu debutul clinic al bolii, fiind incriminat n producerea suferintelo r celulare. n continuare evolutia poate fi: n - autolimitanta - catre declin, vindecare si instalarea unei imunitati spe cifice durabile (reactiile de aparare reusesc sa opreasca multiplicarea virala, cu repararea leziunilor hepatocitelor); n - severa - catre marea insuficienta hepatica letala;n - infectie persistenta - cu diferite forme clinice, de la purtator asimpto matic pana la bolnav cronic de hepatita B sau hepatom primar; n - afectare extrahepatica - datorata complexelor imune circulante care se d epun n diverse localizari extrahepatice (endoteliale, glomerulare, pericapsulare etc.) si duc la aparitia de manifestari clinice de sine statatoare: crioglobulin emii, periarterita nodoasa, glomerulonefrita membrano-proliferativa, porfiria cu tanata tardiva, tiroidita autoimuna, trombopenii autoimune, lichen plan etc. Existenta de purtatori asimptomatici de HBV cu histologie si functie hepatica no rmale sugereaza ca virusul nu are efect citopatic n mod direct. n sprijinul rolului raspunsului imunocelular n patogeneza leziunilor hepatice asoc iate cu hepatita B se citeaza faptul ca celulele limfoide sunt juxtapuse cu hepa tocitele necrotice n ficatul pacientilor cu leziuni hepatice, precum si faptul ca pacientii cu defecte ale raspunsului imunocelular raman mult mai probabil infec tati cronic n loc de a elimina virusul. Faptul ca infectiile concomitente HBV si HDV sunt asociate cu leziuni hepatice m ai severe decat infectia HBV luata separat si faptul ca celulele transfectate n v itro cu gena pentru antigenul delta (HDV) exprima antigenul (HDV) si apoi devin necrotice n absenta oricaror influente imunologice, sugereaza un efect viral asup ra patogenicitatii. De asemenea, mutantii genetici precoce ai HBV au fost asociati cu prognosticuri mai severe ale infectiei HBV (hepatite cronice severe si fulminante) sugerand c a n anumite conditii patogenicitatea relativa este o proprietate a virusului si n u a gazdei. n concluzie, mecanismul lezarii hepatice n infectia HBV ramane nca insuficient eluc idat, aflandu-se nca n studiu importanta relativa a factorilor virali si a celor c are tin de gazda n patogeneza si prognosticul HBV. Evolutia este determinata de: n n n n . Tipul de virus hepatitic; Capacitatea individuala de reactie imuna; Factorii de teren; Interferarea cu alti factori (coinfectii, suprainfectii).l. Tipul de virus hepatitic. n infectia cu HBV evolutia autolimitanta este prezenta la aproximativ 75% din cazuri. Primul marker viral care apare n circulatie este AgHBs -la 2-3 saptamani de la in fectie. Este urmat la scurt timp de AgHBe - care sugereaza o faza de multiplicar e viraHi extrahepatica - iar la 3-5 saptamani dupa aceea apar primii anticorpi I gM antiHBc, odata cu debutul clinic al bolii. Elementul determinant al stoparii replicarii virale nu este bine cunoscut, stiin du-se ca scaderea AgHBs si AgHBe, dar mai ales aparitia anticorpilor protectori anti-HBs survin mai tarziu (n convalescenta). n 25% din cazuri evolutia nu este autolimitanta - nu se inregistreaza debarasarea de AgHBs odata cu declinul bolii. 10 % se vor debarasa de AgHBs n urmatoarele lu ni, iar restul pastreaza o infectie persistenta. 2. Capacitatea individuala de reactie imuna n Persoanele care sufera de boli debilizante cronice, diabet zaharat, arsuri severe - nu fac forme severe de boala (sindrom de citoliza moderat, evolutie bu na) explicabil prin deficitul de interferon la acesti bolnavi, care este responsa bil de amorsarea reactiei citotoxice a sistemului imun. n Copiii si tinerii cu reactie imuna hiperergica dezvolta forme fulminante, cu insuficienta hepatica si evolutie rapid letala. n Copiii cu infectie perinatala transmisa vertical dezvolta infectii latente ce evolueaza spre forme cronice.n Persoanele tratate cu imunosupresoare dezvoltia forme de boala cu sindrom moderat de citoliza, dar cu risc mare de hepatita persistenta sau hepatita croni ca evolutiva. 3. Factorii de teren (neimunologici) Permit persistenta si evolutia cronica a infectiei catre ciroza si hepatom, de e xemplu: malnutritia, bolile consumptive, alcoolismul etc. 4. Interferente diverse De exemplu dublele infectii virale (cu HIV, cu HDV, cu virusul citomegalic) care dezvolta forme fulminante cu evolutie rapida letala; hepatitele medicamentoase cu Rifampicina + HIN, cu Halotan etc.Fiziopatologie Suferinta celulara se exprima pe mai multe planuri: I. Sindromul de hepatocitoliza: n principal suferinta celulara este metabolica si nespecifica (similara altor tip uri de agresiune - virala, inflamatoare, autoimuna, toxica - si afecteaza sistem ul energetic al celulei). Initial are loc epuizarea glicogenului celular iar apoi este stopata arderea glu cozei pana la stadiile finale de CO2 si H2O (sursa principala de energie, acumulata sub forma de legaturi macroergice de ATP). Ca urmare, refacerea rezervelor d e glicogen nu mai are loc si se vor opri procesele metabolice mari consumatoare de energie (glicuronoconjugarea si intretinerea permeabilitatii selective a memb ranei). Datorita permeabilizarii membranei are loc intumescenta celulei - prin p atrunderea intracelular a Na si apei - si se vor pierde extracelular K, fosfati acizi si alti constituienti. Cand suferinta metabolica va inceta, celula hepatica se poate recupera rapid si integral. Sindromul de hepatocitoliza se caracterizeaza tocmai prin aparltia n circulatie a constituentilor celulari si anume: - enzime celulare cu specificitate strict hepatica: alanin-aminotransferaza(ALAT ), fosfofructoaldolaza, omitin-carbamil-transferaza (OCT) enzime celulare nespecifice: aspartat-aminotransferaza (ASAT), LDH, tric-DH; altele: vitamina Bl2, Fe etc. izociDintre transaminaze - cea mai importanta semnificatie diagnostica o are ALAT (al anin-aminotransferaza, denumitii si transaminaza glutamic-piruvica (GPT, deoarece prezinta mare specificitate hepatica si poate fi detectata n laboratoarele clini ce uzuale. Importanta prezinta si coeficientul de Rittis (raportul ASAT/ALAT = l,33). Sdide rea sub V.N. arata o lezare a hepatocitelor. Titrul transaminazelor n snge nu este dictat de gradul de severitate al leziunii c elulare, ci de numarul hepatocitelor suferinde concomitent. n hepatitele acute ac est titru dobandeste valoare diagnostica (deoarece peste 5o % din masa celulara este lezata), ALAT prezentand valori foarte crescute. Sindromul de insuficienta hepatica - severitatea leziunilor hepatocitelor se evi dentiaza prin masurarea deficitului functional (deficit care duce la aparitia ma i muItor sindroame). n toate formele clinic manifeste de hepatita, prima functie care cedeaza este fun ctia de recuperare a urobilinogenului din sngele portal. Va avea loc trecerea lui n circulatia generala si aparitia n urina - confirmata prin testul cu reactiv Erl ich. Pe parcursul evolutiei, a doua functie decompensata este functia biligenetica; n cadrul hepatitei, hepatocitul suferind este incapabil de conjugarea bilirubinei indirecte si devine permeabil pentru bilirubina conjugata (de alte celule), n fin al avand loc aparitia bilirubinei conjugate si cresterea ei n snge, cu aparitia ei si n urina (urina dobandind o culoare inchisa). Are loc si. decolorarea scaunelor, datorita anularii presiunii intrinseci de scu rgere a bilei spre intestin (cu lipsa stercobilinogenului) si creste concomitent si titrul bilirubinei indirecte (deoarece depaseste capacitatea de conjugare a hepatocitelor sanatoase). II. Sindromul de colestaza: Consta din: n Modificarile metabolismului bilirubinei:- cresterea bilirubinei conjugate n snge si urina, cu urini inchise la culoare si scaune decolorate; - aparitia UBG-ului urinar cu colorarea urinii n portocaliu-roscat; - cresterea bilirubinei indirecte. n Modificarile metabolismului enzimelor de excretie, localizate n membrana he patocitara: - cresterea fosfatazei alcaline(ALP); - cresterea gamma-glutamil-transpeptidazei (GGT); - cresterea 5-nucleozidazei; ceresterea leucin-amino-peptidazei; . ceresterea lipoproteinei X etc. III. Sindromul hepatopriv Se caracterizeaza prin: n Alterarea functiei de sinteza proteica - care se decompenseaza prima, cara cterizandu-se prin scaderea proteinelor sintetizate de ficat pentru uzul intregu lui organism: albuminele, fibrinogenul, colinesteraza, protrombina, proaccelerin a, proconvertina si factorul Stuart, globina si alfaglobulina, ceruloplasmina et c. n Alterarea metabolismului lipidelor - este scazuta functia de esterificare a colesterolului, cu scaderea eolesterolului esterificat, insa per total exista hipercolesterolemie si hipertrigliceridemie. n Alterarea metabolismului glucidelor hipoglicemia evidentiindu-se si la te stul de hiperglicemiei provocate (ambele fiind scazute). n Alterarea funetiei ureogenetice - se manifesta clinic doar n formele de ma re insuficienta hepatica - cu cresterea amoniemiei datorita incapacitatii de det oxifiere a sngelui portal si prin deficitul ciclului ureogenic (Krebs). IV. Sindromul inflamator mezenchimal: Se caracterizeaza prin: n n n n VSH accelerat; Teste de disproteinemie crescute (Timol ,Cadmiu,Kunkel Zinc); Proteina C reactiva crescuta; albumine scazute; Gama-globuline crescute;n La imunoelectroforeza - n convalescenta - cresterea IgG. faza acuta se evid entiaza cresterea IgM; n V.V. Sindromul imunologic: Evidentiaza aparitia markerilor de replicare VHB si anume::.- Ac anti-HBs; . Ac anti-HBe; . Ac anti-HBc; - Prin tehnici speciale se pot evidentia si: . ADN viral (ADN-HBV); . ADN-polimeraza.VI. Sindromul hemoragipar: Se caracterizeaza prin modificarea timpului Quick (timpul de protrombina) prelun girea lui. Protrombina poate fi masurata printr-o tehnica accesibila oricarui la borator clinic si prezinta un rol diagnostic si prognostic major. Titrul de protrombina se masoara n secunde, din momentul adaosului de tromboplast ina pana la aparitia cheagului si se exprima procentual (fata de normal). Timpul Quick se modifica imediat, cu 48-96 ore inaintea aparitiei semnelor de de compensare, de aceea are o mare valoare de avertizare intr-o perioada cu eficien ta terapeutica mare. Morfopatologie Leziunile morfologice tipice ale tuturor formelor de hepatita acuta sunt similar e si constau n infiltrarea panlobulara cu celule mononucleare, necroza celulelor hepatice, hiperplazia celulelor Kupffer si grade variabile de colestaza. Se evid entiaza si regenerarea celulelor hepatice prin numeroase imagini de mitoza celul ara, celule multinucleate si formarea de "rozete" sau "pseudoacini". Infiltratul mononuclear este constituit n principal de limfocite mici, dar ocazio nal s-au evidentiat si plasmocite si eozinofile. Leziunea celulara consta din degenerarea si necroza hepatocitelor, eliminarea de celule, balonizarea celulelor si degenerarea acidofila a hepatocitelor (formand asanumitii corpi Councilman-like). Studiile de microscopie electronica efectuate asupra materialului de biopsie hep atica au demonstrat prezenta de particule AgHBs n citoplasma si de particule AgHB c n nucleul hepatocitelor n timpul infectiei HBV. Aceste observatii morfologice su gereaza ca n nucleul hepatocitar, ADN-ul HBV este sintetizat si impachetat n inte riorul particulelor miez, n timp ce invelisul de suprafata este asamblat n citopla sma conducand la formarea virusului B intact. Macroscopic ficatul este marit de volum, cu caracterele pastrate (culoare, elast icitate), mai rar fiind friabil si usor edematiat n sectiune. Poate avea o culoar e mai intens galbena sau mai intens verdinica pe sectiune, functie de intensitat ea bilirubinei. La nivelul capsului nu se evidentiaza modificari. Pot exista modificari si la nivelul altor organe si anume: splina manta de volum , hipertrofia ganglionilor periviscerali, modificari edematoare si degenerative pancreatice etc.CAPITOLUL 3 3.1. TABLOU CLINIC Hepatita acuta cu HBV se prezinta ca o infectie cu manifestari clinice extrem de polimorfe, cu numeroase variante evolutive si cu un potential important de cron icizare, rata de vindecare completa fiind de 85-95% din cazuri, restul constitui nd variate infectii cronice cu HBV si forme letale. 3.1.1. Perioada de incubatie Este cuprinsa intre 30 - 80 zile, n medie fiind de 40 - 90 zile. Durata perioadei de incubatie depinde se pare de marimea inoculului - inoculul bogat determina o incubatie mai scurta (de exemplu: inocularea posttransfuzionala). 3.1.2. Perioada prodromala (preicterica) Debuteaza insidios si dureaza intre 7-14 zile, uneori chiar 21 zile.Se manifesta prin urmatoarele forme de debut: - Debut reumatoid - cu aparitia unor artralgii persistente, nocturne mai frecve nt, care cuprind articulatiile mici, dar si pe cele mai mari. - Debut neurastenic - cu astenie fizica, eventual si discrete semne de suferint a cerebrala - iritabilitate, insomnie nocturna asociata cu somnolenta diurna, di ficultate n ideatie si concentrarea atentiei, bradilalie si chiar tulburari mnezi ce, agitatie psiho-motorie, dezorientare, tremuraturi fine la nivelul extremitat ilor etc. Foarte rar poate evolua catre o coma reala chiar de la debut. Se asociaza cu modifican de culoare ale urinii si scaunelor si frecvent exista s i un sindrom dispeptic minor cu inapetenta, greata, varsaturi postprandiale, dis confort gastric descris ca o senzatie de "prea-plin" sau ca o durere surda, fara iradiere. - Debutul pseudo-gripal - cu febra moderata (rapid reversibila n 2-3 zile), cefa lee, curbatura si disconfort global. Aceste simptome pot persista si dupa remisi unea febrei, pacientul neregasindu-si starea de sanatate anterioara. Pot apare de asemenea modificari ale culorii urinei si scaunelor (care preced ap aritia icterului cu 3-5 zile) si n proportii variabile si alte semne de boala: as tenie, sindrom dispeptic etc. - Alte tipuri de debut: debutul se mai poate asocia cu: dureri n hipocondrul dre pt, exanteme pruriginoase cu aspect urticarian si foarte rar debut purpuric cu m anifestari hemoragipare ale mucoaselor (gingivoragii, epistaxis, meno-metroragii ). n cazurile cu simptomatologie prodromala absenta sau atenuata, neobservata, pr imul semn clinic aparent este icterul (debut icteric). Urina hipercroma si scaunele decolorate pot fi observate de catre pacient cu l-5 zile inaintea instalarii icterului. 3.1.3. Perioada de stare (icterica) Se instaleaza odata cu aparitia icterului si se termina prin declinul bolii si i ntrarea n convalescenta). Odata cu instalarea icterului clinic, de obicei simptomele prodromale diminueaza, dar la unii pacienti, este obisnuita o usoara pierdere ponderala (2,5-5 kg) si poate continua pe intreg parcursul perioadei icterice. Perioada de stare dureaza n general peste 3 saptamani, tendinta descendenta a ict erului si sindromului de hepatocitoliza fiind mai lenta, n ciuda faptului ca paci entul recastiga rapid o stare "de bine", cu revenirea apetitului, atenuarea aste niei si a celorlalte simptonie prodromale. La examenul obiectiv se evidentiaza hepatomegalia moderata si sensibila, asociat a eventual cu splenomegalie sau durere / disconfort n hipocondrul drept. Mai rar, pacientii prezinta un tab Iou colestatic, sugerand obstructie biliara e xtrahepatica. Foarte rar pot aparea cateva stelute vasculare, care dispar n timpul convalescent ei. n formele severe (cu insuficienta hepatica) simptomele prodromale persista sau se reinstaleaza n faza icterica. 3.1.4. Perioada de declin si convalescenta Perioada de declin incepe odata cu decolorarea urinei (initial vizibila doar ves peral), urmata indeaproape de recolorarea scaunului. Pe parcursul convalescentei se inregistreaza o stare de aparenta sanatate, cu re miterea intregii simptomatologii, dar de obicei raman evidente anomalii n testele biochimice de functie hepatica si o oarecare marire n volum a ficatului (pe cale de remisiune). Convalescenta are o durata variabila, vindecarea anatomica survenind dupa mai mu lt de 3 luni. Insanatosirea completa din punct de vedere clinic si biochimic est e de asteptat n 3-4 luni dupa instalarea icterului, la 75% din cazurile necomplic ate de hepatita B. La restul se poate constata o intarziere a recuperarii din punct de vedere bioch imic, cu risc de persistenta a infectiei si recrudescenta, recadere sau croniciz are (se produce incorporarea ADN viral n genomul celular). Persistenta unor leziuni celulare reziduale hepatice (cu potential evolutiv) aso ciata cu anumite "accidente" de tipul: suprapunerii unor stresuri, interventii c hirurgicale, infectii intercurente, poate impiedica vindecarea sau chiar poate d etermina o recadere. n prezenta infectiei HBV poate surveni si o infectie cu virusul hepatic D Infecti a cu HDV are loc numai n prezenta infectiei HBV, fie acuta, fie cronica. Cand infectiile acute HBV si HDV au loc simultan (coinfectie) caracteristicile c himice si biochimice nu se pot deosebi de cele ale infectiei HBV luata separat, dar ocazional sunt mai severe, cu potential letal. Posibilitatea de recuperare s i vindecare este de tip autolimitant. La pacientii cu infectiei cronica HBV suprainfecfia cu HDV apare ca o exacerbare clinica, decompensandu-se evolutia anterioara a pacientului, cu semne de insufi cienta hepatica acuta. n acest caz virusul D se poate replica un timp nedefinit. Infectia acuta HDV, frecvent devine cronica atunci cand este supraadaugata unei infectii cronice HBV preexistente.De regula infectia cu HDV se remarca prin severitatea formelor evolutive, datori ta efectului citopatogen direct al virusului D hepatitic. 3.2. FORME CLiNICE - Forma anicterica - diagnosticul de hepatita acuta virala B este posibil numai n conditii epidemiologice particulare sau retroactiv, prin depistarea anticorpilo r specifici HBV. - Forma acuta comuna - pe care am tratat-o n paginile anterioare. - Formele prelungite - sunt frecvente n hepatita B si au o cauzalitate variata. - Forma colestatica - prezinta tabloul clinic de icter obstructiv: icter intens si persistent, prurit suparator, scaune acolurice si urini intens colorate. Exam enele de laborator evidentiaza o hiperbilirubinemie marcata, hipercolesterolemie , fosfataza alcalina mult crescuta si GGT crescut. - Forme cu persistenfa sindromului citolitic - caracterizate prin persistenta t abloului clinic de hepatita acuta mai mult de 3-4 luni (cu un aspect histopatolo gic de hepatita acuta virala, fara aspecte de cronicizare). - Forme cu recrudescente (recidivante) - evolueaza cu mai multe intensificari s i regresiuni clinice si biochimice, avand cauze variate: nerespectarea regimului igieno-dietetic cu reluarea precoce a activitatii, eforturi fizice, infectii ba cteriene intercurente, nerespectarea tratamentului cu oprirea lui, precum si alt e cauze: imunopatologice sau suprainfectia cu virusul D. - Forme cu potential de cronicizare (si chiar oncogeneza hepatica) diagnosticat e prin punctia-biopsie hepatica (diagnosticul de certitudine). - Forme subacute - caracterizate prin necroze marcate si cresterea importanta a transaminazelor. Evolueaza progresiv spre agravare, cu aparitia de ascita si exi tus n cca. 2 saptamani. - Forma fulminanta - este forma cea mai grava de hepatita acuta, cu evolutie de obicei letala, caracterizata histologic printr-o necroza masiva hepatica, brusc instalata, iar clinic si biochimic prin tabloul de insuficienta hepatica supraa cuta. Survine rar, la aproximativ 5 - 10 % din cazurile de hepatita virala B si coresp unde tabloului descris de Rockitanski cu numele de atrofie galbena acuta, care m orfopatologic se caracterizeaza prin predominanta leziunilor degenerative, cu di sparitia n masa a hepatocitelor, stroma ramanand goala. Majoritatea cazurilor apar la persoane tinere n primele doua saptamani de boala ( rar mai tarziu), iar evolutia poate fi, de la debut, cu semne de severitate deos ebita (sindrom hemoragipar, sindrom nervos rapid evolutiv). Simptomele prodromale persista si chiar se accentueaza si dupa instalarea icter ului. Cel mai des apare triada: astenie, varsaturi, dureri epigastrice, care tre buie sa atentioneze asupra persistentei si intensificarii leziunilor. Evolutia spre marea ientinsufica hepatica este sugerata de - reinstalarea sindromului dispeptic-dureros (triada simptomatica); - aparitia febrei si a unui sindrom inflamator; - accentuarea fenomenelor nervoase (encefalitice si neurologice);- aparitia sindromului hemoragipar; - scaderea n volum a ficatului; - trecerea catre coma - n l-3 zile de la primele manifestari clinice, initial cu o stare de agitatie psiho-motorie, apoi pacientul intra intr-o stare stuporoasa , areactiva, cu accentuarea uneori a sindromului hemoragipar, acidoza metabolica , hiperamoniemie si hiper-aminoacidemie. Aceasta evolutie poate surveni si mai tarziu, dupa ce initial exista o perioada aparent usoara sau medie (forma subfulminanta). Evolutia este insa imprevizibila - recuperarea bolnavului este posibila numai n 2 o-6o% din cazuri - depinzand si de precocitatea terapiei. n cazurile recuperate, paralel cu remisiunea clinica se evidentiaza si cresterea accelerata a dimensiun ilor ficatului (chiar peste normal), regenerarea ficatului fiind insa haotica. P rognosticul acestor pacienti este bun, lipsind tendinta evolutiva spre ciroza he patica. Hepatita virala B la copii: Copiii prezinta anumite caracteristici clinice: "masca" de hepatita - obrajii hi peremici si paloare periorala;poliadenopatii; hepatomegalie evidenta, constant p rezenta, cu splenomegalie;exantem scarlatiniform - mai rar - pe fata, fese, main i, picioare, usor pruriginos - sindrom Gianotti-Crosti sau acrodermatita papuloa sa infantila. Evolutia hepatitei B la copil este mai favorabila (putere de regenerarea hepatic a mai mare la copii), insa cu cat varsta este mai mica, cu atat este mai mare ri scul de a fi purtator cronic de VHB. Hepatita virala B la gravide: Infectia HBV n timpul sarcinii pune doua probleme: evolutia si prognosticul hepat itei B la gravide si riscul de infectie a produsului conceptional. Evolutia mai severa survine numai la gravidele cu malnutritie; cand survine n ult imul trimestru sunt mai frecvente formele colestatice severe. Riscul de infectie a produsului conceptional depinde de varsta sarcinii - daca i nfectia cu HBV survine n primele 2 trimestre, riscul este foarte mic, dar devine considerabil (6o-loo%) cand infectia HB V survine n ultimul trimestru. Riscul ter atogen este discutabil. Infectia fatului cu HBV se realizeaza mai frecvent n cursul nasterii si n perioada postnatala.Consecintele infectiei cu HBV asupra copilului sunt importante. Nounascutii fac forme variate de hepatita viral a B: asimptomatice sau simptomatice , uneori severe (si chiar forme fulminante). De obicei devin purtatori cronici d e HBV, cu risc ulterior de aparitie a unui cancer primar hepatic. Exista studii care evidentiaza si o influenta nefavorabila asupra sarcinii si no unascutilor, prin procentul mare de avort spontan, prematuritate, mortalitate cre scuta perinatala si deficit staturo-ponderal nerecuperabil multi ani. Hepatita virala B la vrstnici: Infectia HBV la varstnici evolueaza mai sever, cu forme prelungite si cu potenti al crescut letal si de cronicizare, datorita terenului imun debilitat si posibil itatilor mai reduse de regenerare hepatica, tipice pentru aceasta varsta.CAPITOLUL 4 4.1. DIAGNOSTIC Diagnosticul de hepatita acuta virala B se sustine pe baza datelor epidemiologic e, clinice si de laborator. Practic, se diferentiaza doua etape, care de cele mai multe ori decu rg concomitent: n diagnosticul pozitiv (de boala) si diferential;n diagnosticul etiologic (precizarea tipului de virus hepatitic - A, B, C, D , E). 4. 1. 1. Diagnosticul epidemiologic si clinic a) Ancheta epidemiologica - poate evidentia existenta unui focar familial sau ep idemii n colectivitati inchise (contact infectant cunoscut) si de asemenea existe nta unei probabile inoculari parenterale - tratamente injectabile sau vaccinari n conditii incerte, tratamente stomatologice, transfuzii de snge sau de derivate d e snge, hemodializa, dar si tatuaje, piercing-uri, acupunctura, utilizarea de lam e de ras de imprumut, truse de manichiura de imprumut etc. Riscul de infectcire prin contact sexual (de orice natura) este greu de apreciat , n conditii normale. b) Datele clinice - care pledeaza pentru diagnosticul de hepatita virala B sunt: modelul de debut (mai frecvent debut reumatoid, neurastenic sau pseudo-gripal), tipul evolutiei, "virajul" clinic ce insoteste aparitia icterului, hepatospleno megalia (moale, moderata si reversibila), culoarea modificata a urinei si scaune lor (ce precede aparitia icterului cu mai multe zile) si aparitia icterului mode rat nepruriginos, rapid reversibil. Diagnosticul este mult usurat n formele icterice, fiind evidenta o patologie hepa tica, insa nefiind excluse si alte cauze de producere a icterului (icter hemolit ic, icter obstructiv). 4.1.2. Diagnosticul de laborator Datele de laborator prezinta o importanta majora n confirmarea diagnosticului poz itiv. I. Teste de confirmare evidentiaza: - Existenta sindromului de hepatocitoliza si intinderea lui prin determinarea va lorilor ALAT (GPT) care frecvent depasesc de peste 20 de ori valoarea normal a ( chiar de 50 - l00 de ori mai mare). Aminotransferazele serice prezinta rapid o c restere variabila nca din perioada prodromala, nivelurile maxime fiind frecvent a tinse atunci cand pacientul este clinic icteric si diminueaza progresiv n timpul convalescentei. Diagnosticul hepatitei anicterice este dificil si necesita din partea clinicianu lui un grad ridicat de suspiciune, bazandu-se pe caracteristicile clinice si pecrestere aminotransferazelor (desi se pot inffilni si cresteriusoare ale bilirub inei conjugate). Nivelul crescut al transaminazelor nu se coreleaza insa bine cu gradul de lezare hepatocelulara. - Valorile VSH si leucogramei - pot sprijini indirect diagosticul, prin infirmar ea unui sindrom inflamator intens - neutropenie si limfopenie tranzitorii, urmat e de o limfocitoza relativa. - Testele functionale hepatice - sunt testele care indica gradul real de lezare celulara si severitatea leziunilor. Cel mai important test este timpul de protro mbinii (Quick) - prelungirea acestuia poate indica un deficit sever de sinteza, semnificand existenta unei necroze hepatocelulare extinse. Deci timpul de protro mbina poate indica un prognostic nefavorabil, avand calitatea de a avertiza cu 2 4-72-96 de ore inainte de instalarea semnelor clinice, posibilitatea unei evolut ii nefavorabile. Ocazional se pot ntlni prelungiri ale timpului de protrombina doar la cresteri uso are ale nivelurilor bilirubinei serice si aminotransferazelor. Proteinograma - albuminele scazute - atrag atentia asupra unei suferinte vechi h epatocelulare. Amoniemia - decompensata n formele grave. Prezenta urobilinogenului urinar. II. Teste de diferentiere - pennit si evidentierea unor suferinte vechi hepatoce lulare, ignorate de pacient: - Testele de disproteinemie curente - reactia de turbiditate la Timol, de flocul are la sulfat de Zn sau de Cd, precum si imunograma si electroforeza proteinelor serice precizeaza si diferentiaza o hepatita cronica. - Testele de retentie biliara - cresterea fosfatazei alcaline, colesterolului to tal si GGT, exclud icterele obstructive. - Testele de hemoliza - numarul de hematii, hematocritul si hemoglobina, exclud icterele hemolitice. III. Explorarile imagistice - ultrasonografia, tomografia computerizata, scintig rafia hepatica, prezinta o valoare speciala de diferentiere. IV. Teste de ncadrare - evidentiaza terenul pe care evolueaza hepatita glicemia, ureea, creatinina serica, radioscopia pulmonara etc. Greturile si varsaturile prelungite, aportul neadecvat de glucide si rezervele s cazute de glicogen hepatic pot contribui la hipoglicemia observata ocazional la pacientii cu hepatita virala. 4. 1.3. Diagnosticul serologic Diagnosticul serologic al infectiei HBV se bazeaza pe evidentierea, prin anumite teste serologice, a markerilor specifici virusului B:Grafic nr. 1 - Dinamica modificarilor serologice n hepatita acuta virala B- Primul marker viral detectabil n ser este AgHBs, care apare n circulatie la 2-3 saptamani de la infectie si devine nedetectabil dupa l-2 luni de la.disparitia.. icterului - n formele cu evolutie autolimitanta (75%). n cazurile n care evolutia nu este autolimitanta (25%), nu se inregistreaza debar asarea de AgHBs odata cu declinul bolii - o parte din cazuri 1o % se vor debaras a de AgHBs n decursul urmatoarelor luni, iar restul vor pastra o infectie persist enta (purtatori cronici de AgHBs). Titrul AgHBs este slab corelat cu severitatea bolii clinice, gradul de lezare he patocelulara si evolutia clinica fiind mai probabil n relatie cu varlatiile raspu nsului imun, decat cu cantitatile de AgHBs circulant (de exemplu la pacientii im unodeprimati se evidentiaza cele mai marl titruri de AgHBs, pe cand n hepatita ac uta fulminanta, titrurile sunt foarte joase). - Ceilalti markeri serologici virali detectabili cu usurinta sunt AgHBe - care a pare putin dupa AgHBs (sau concomitent) si reprezinta un indicator de infectivit ate relativa, deoarece aparitia sa coincide ca moment cu o replicare masiva vira la (extrahepatica) si Ac antiHBe . Exista pacienti care nu prezinta AgHBe n ser, deoarece infectia HBV este produsa de un virus mutant (mutanti precoce) care nu poate secreta AgHBe n aceste cazuri evaluarea replicarii virale se face prin evidentierea ADN-ului viral seric. - n cateva saptamani (2-5 saptamani) apar primii anticorpi si anume Ac antiHBc de tip IgM, care pot fi detectati n ser cu cateva saptamani-Iuni inaintea aparltiei de niveluri detectabile de Ac anti-HBs. Intre disparitia din ser a AgHBs si aparitia anticorpilor anti-HBs poate exista o perioada libera de cateva saptamani ("fereastra imunologica"), n care singura d ovada serologica de infectie HBV actual a sau recenta o reprezinta prezenta Ac a nti-HBc. Exista cazuri n care nivelurile AgHBs sunt prea joase pentru a fi detectate n timp ul infectiei HBV acute (foarte rar), chiar cu generatia actuala de teste imunolo gice de o inalta sensibilitate - n aceste cazuri diagnosticul se poate stabili pr in evidentierea IgM anti-HBc. Testarea pentru IgM -antiHBc poate fi utila pentru a deosebi infectia acuta (cu IgM-antiHBc pozitiva) de infectia cronic a (cu IgG-antiHBc pozitiva). Un test fals pozitiv pentru IgM anti-HBc poate aparea la pacientii cu un titru r idicat de factor reumatoid. - Ac anti-HBs - aparitia lor survine mai tarziu, n convalescenta si sugereaza de obicei instalarea unei imunitati durabile (anticorpi protectori impotriva reinfe ctiei cu HBV). Ac anti-HBs rareori sunt detectabili n prezenta AgHBs n hepatita acuta, dar sunt d etectabili la lo-20% dintre pacientii cu infectie HBV cronica (nivele reduse). Acesti anticorpi nu sunt directionati impotriva determinantului obisnuit de grup - a ci impotriva determinantului heterotipic de subtip (respectiv AgHBs de subti p ad cu anticorpi anti-HBs de subtip y). n majoritatea cazurilor, acest model ser ologic nu poate fi atribuit infectiei cu doua subtipuri HBV diferite, iar prezen ta acestor anticorpi nu anunta eliminarea obligatorie a AgHBs.- Ac anti-HBe pot aparea n convalescenta, dupa disparitia Ag-HBe, coincizand cu o perioada de infectivitate relativ redusa. Prezenta Ac anti-HBe este posibila si n conditiile de evolutie cronica, cu replicare activa virala. n sustinerea diagnosticului serologic se utilizeaza diverse teste pentru evidenti erea markerilor virali si anume: IF, testele ELISA, testele RIBA l, 2 si 3, tehn ici de amplificare de tip PCR, tehnici de hibridare moleculara etc. Markeri VHB testati "de exceptie" - ADN-ul viral seric - este un indicator al replicarii VHB. Actualmente sunt dis ponibile teste pentru detectarea ADN-HBV n ficat si ser, dar aceste teste sunt ma i sensibile si nu exista n toate laboratoarele virusologice dotari cu aceste tehn ici speciale. ADN-ul viral se dozeaza prin tehnica hibridarii n faza lichida sau prin tehnica d e amplificare genica PCR; determinarea numarului de copii virale/ ml nu reprezin ta un criteriu de evaluare a tratamentului antiviral. Dozarea ADN-ului viral est e folositoare n urmarirea desfasurarii replicarii VHB la pacientii cu infectie cr onica care primesc chimioterapie antivirala (interferon). - ADN-polimeraza - este de asemenea un indicator de replicare virala masiva si d e cronicizare a infectiei HBV. - Ag pre-S1 si Ag pre-S2 - sunt de asemenea produse n timpul varfului de replicar e maxima, dar testele pentru aceste produse ale genelor virale nu sunt disponibi le n mod obisnuit. - Ac anti-pre-S1 si Ac anti-pre-S2 - aparitia lor sugereaza instalarea vindecari i si imunitate omoloaga. Daca n serul pacientilor cu hepatita B se evidentiaza si anticorpi anti-HDV este necesara stabilirea relatiei dintre infectia HBV si infectia cu HDV.Astfel, in coinfectia HBV+HDV se evidentiaza n ser AgHBs;AgHBe; IgM-anti-HBc, Ac specifici anti-Delta de tip IgM; Ag Delta. Suprainfectia HDV pe o infectie cronica HBV - se evidentiaza prin prezenta IgG a nti-HBc, IgM anti-Ag Delta. Hepatita cronica B+D - se diagnosticheaza serologic prin: IgM anti-Delta si absenta Ag Delta. Poate fi testata si prezenta ARN-HDV n circulatie - folositoare pentru determinar ea prezentei unei replicari HDV n desfasurare si a infectivitatii relative insa, n mod obisnuit, testarile pentru acest marker se pot face numai intr-un numar limi tat de laboratoare de cercetari. 4.2. DIAGNOSTIC DIFERENTIAL Este obligatoriu, mai ales n formele atipice de hepatita acuta cu virus B. In perioada preicterica - este necesar diagnosticul diferential cu: diskineziil e biliare, gastrita din toxiinfectiile alimentare, reumatismul articular acut, n evroza astenica, abdomenul acut, gripa sau alte viroze respiratorii - diagnostic ul diferential se pune pe baza examinarilor paraclinice. n perioada icterica se face cu: l. Icterele hepato-celulare din: - Hepatitele virale - produse de citomegalovirus, virusul Ebstein-Barr (mononucleoza infectioasa), virusul herpes simplex, virusul Coxsackie, virusul Echo. - Hepatite bacteriene - din leptospiroze, sifilis, septicemii, pneumonii bacteri ene grave, tuberculoza miliara, sarcoidoza, apendicita acuta cu icter, bruceloza , hepatite satelite din infectii ale cailor biliare - diagnosticul se bazeaza pe anamneza si examinari paraclinice. - Infectii parazitare - malaria, toxoplasmoza, amibiaza hepatica etc. - Hepatite toxice - din intoxicatiile cu alcool (hepatita alcoolica), cu plumb, cu solventi organici, ciuperci etc. - Hepatite medicamentoase - determinate de fenotiazine, anabolizante de sinteza, antitiroidiene, antidiabetice, anticonceptionale, anumite antibiotice (Tetracic lina, Rifampicina), unele anestezice (Halotan) etc. - Hepatite dismetabolice - din boala Wilson, boala Gaucher, boala Nieman Pick, ob ezitate, diabet etc. Toate aceste boli pot avea caracteristici clinice comune cu hepatita virala si p ot determina cresteri ale aminotransferazelor si mai rar ale bilirubinei serice, fiind astfel necesara investigarea serologic a a acestor infectii, cu negativiz area probelor pentru virusurile hepatice. - Alte cauze: insuficienta ventriculara dreapta cu congestie hepatica pasiva; si ndroamele de hipoperfuzie cum sunt cele asociate cu soc, hipotensiune severa si insuficienta ventriculara stanga severa si orice afectiune care interfereaza cu intoarcerea venoasa la inima: mixom atrial drept, pericardita constrictiva; ecla mpsia si steatoza hepatica acuta din sarcina; metastaze heptice - rar. 2. Icterele pre-hepatice - care apar n: - Supraproductia de bilirubina - prin hemoliza intravasculara (autoimuna, microa ngiopatica sau asociata cu hemoglobinopatii: siclemii, talasemii etc.) sau extra vasculara si eritropoieza ineficienta. - Afectarea captarii hepatice a bilirubinei - de stari septice, medicamente si u nele cazuri de sindrom Gilbert. - Afectarea conjugarii bilirubinei - prin defect ereditar - n sindromul Gilbert s i sindromul Crigler-Najjar, tip I si tip II; defect dobandit - prin inhibitie me dicamentoasa sau alti factori; defect tranzitor - n icterul neonatal. 3. Icterele post-hepatice: - De cauza intrahepatica - prin afectarea excretiei hepatice a bilirubinei - n af ectiuni familiale sau ereditare: sindromul Dubin-Johnson, sindromul Rotor, coles taza intrahepatica recurenta benigna, icterul colestatic de sarcina; n afectiuni dobandite: colestaza indusa de medicamente (Clorpromazina, contraceptive etc.), icterul colestatic postoperator, ciroza biliara, stan septice etc. - De cauza extrahepatica - prin obstructia biliara extrahepatica completa sau in completa - data de litiaza biliara, malformatii biliare (stricturi, atrezii), co langita, colecistita, coledocita, obstructie prin ascarizi, neoplasme biliare, c ompresiuni ale ductelor biliare prin carcinom pancreatic, metastaze n ganglionii limfatici portali etc. Diagnosticul diferential cu aceste boli se face mai ales n cazurile de HBV cu for me colestatice si se bazeaza pe simptomatologia clinica si mai ales pe examinanl e paraclinice: ALAT normala, fosfataza alcalina si colesterolul total intens crescute, GGT crescuta, UBG urinar normal, imagine caracteristica la ecografia hepa tica. Diagnosticul diferential al hepatitelor acute virale B se face si cu hepatitele virale cronice, persistente, iar formele severe, cu evolutie comatoasa trebuie d iferentiate de alte tipuri etiologice de come hepatice, de exemplu: comele cirot ice.CAPITOLUL 55.1. TRATAMENT Nu exista nca un tratament specific (etiologic) pentru hepatitele acute virale. L egislatia sanitara din Romania obliga la intemarea in spital a tuturor cazurilor de hepatite acute virale. Aceasta prevedere are avantajul ca supune toti bolnav ii, din start, conditiilor de izolare, repaus si dieta corespunzatoare fazei evo lutive, ajutand astfel organismul n "lupta" contra agresiunii virale si diminuand riscurile unor evolutii nefavorabile. 5.1.1. Regimul igieno-dietetic: - Izolarea pacientului n spital - prezinta avantajul ca micsoreaza solicitarile f izice si psihice si scade riscul aparitiei de suprainfectii sau folosirea de med icatii necorespunzatoare, "leacuri empirice" etc. De asemenea prezinta importanta pentru anturaj (familial, la locul de munca) pri n excluderea transformarii cazului intr-un focar de infectie. - Repausul la pat: este acceptat de pacientul care prezinta astenie, fatigabilit ate, curbatura, dar ulterior, dupa remisiunea clinica a simptomatologiei va fi a cceptat cu dificultate. Repausul prezinta avantajul ca restrange consumul energe tic la nivel bazal si amelioreaza circulatia hepatica (n ostostatism sau n pozitie sezanda debitul sangvin hepatic este redus cu 5o%). Unii autori considera ca repausul prelungit si fortat la pat nu este esential pe ntru insanatosirea completa a pacientului, dar multi pacienti se simt mai bine n cazul restrangerii activitatii fizice. - Dieta - n trecut rolul dietei era considerat de maxima importanta, din aceasta cauza s-a ajuns la exagerari, la restrictii neavenite si de foarte lunga durata, care au dus la mai multe dezavantaje decat avantaje ale dietei. Astazi se considera ca dieta este benefica n situatiile de intoleranta digestiva (de la inceputul bolii), n aceste cazuri fiind recomandate: mese mici si repetate de tip hidro-lacto-zaharat, respectand o compozitie echilibrata n nutrienti, vit amine si resurse energetice - preferabil alimente rapid digestibile si resorbabi le, fara reziduu important, fara putere osmotica mare, fara condimente si grasim i, mai ales animale, conservanti si coloranti alimentari. Revenirea tolerantei digestive permite o dieta fara restrictii majore, n convales centa nu trebuie desconsiderata utilitatea dietei, de exemplu fiind necesara int roducerea consumului progresiv de oua fierte, pentru prevenirea dischineziilor b iliare hipotone, intalnite frecvent la femei dupa hepatita acuta. Se recomanda si evitarea consumului de alcool si condimente iuti, timp de l-6 luni (sunt hepat otoxice) . n perioada de stare, aportul caloric major este cel mai bine tolerat dimineata, d eoarece multi pacienti pot prezenta greata mai tarziu, n cursul zilei. n caz de va rsaturi persistente, cand nu se poate mentine alimentarea orala, este necesara h ranirea intravenoasa. n evolutiile persistente sau cronice se impune o dieta moderat restrictiva, pe o durata mai lunga de timp, sub control calificat. Restrictiile nu trebuie totusi exagerate - mai ales n ceea ce priveste carnea, sa rea de bucatarle etc. Aportul hidric este cel normal (l,5-2 l/zi). Rolul dietei trebuie consolidat prin educatia sanitara a bolnavilor si a anturajului acestora .Masuri igienice ale personalului medico-sanitar: In cazul pacientilor cu HBV trebuie luate precautii n legatura cu contactul cu sn gele contaminat, respectiv trebuie evitat contactul direct prin folosirea de man usi la manipularea de snge sau alte fluide ale organismului + precautii igienice simple, cum ar fi spalatul mainilor dupa fiecare contact cu bolnavii de HBV. 5.1.2.Tratamentul medicamentos Terapia medicamentoasa care se administreaza depinde de forma clinica: Formele cu evolutie autolimitanta: Necesita doar tratament simptomatic (facultativ): antialgic, antipiretic, antiem etic etc. Trebuie evitate medicamentele metabolizate de catre ficat si medicamen tele care pot produce reactii adverse, de exemplu: colestaza. Se face vitaminizare per os cu vitamine B l si B6. Vitamina C este contraindicat a, deoarece n exces stimuleaza colagenazele si cicatrizarea fibroasa. Formele colestatice: Ridica probleme terapeutice, deoarece medicatia coleretica uzuala este ineficien ta, neexistfutd de fapt o suferinta biliara. Se poate incerca: - drenaj biliar pe sonda doudenala (tubaje la 3-4 zile); - proba incarcarii cu apa (administrarea n 5-l0 minute a ll de apa, dimineata, pe nemancate); - corticoterapie scurta cu doze antiiinflamatoare, timp de 5-7 zile ("cura cosme tica"). Dupa unii autori, se considera terapia cu glucocorticoizi ineficienta, c hiar si n cazurile severe, aceasta terapie putnd fi chiar riscanta. - uneori simpla schimbare a mediului (intoarcerea n mediul familial) sau alti fac tori psihogeni pot rezolva cazul; - denervare periarteriala hepatica (chirurgic ala). - n caz de prurit sever, acesta se amelioreaza la administrarea de colestir aminei, o rasina care sechestreaza acizii biliari, blocand reabsorbtia lor din i ntestin.Formele cu sindrom citolitic prelungit: Trebuie mentinute sub control clinic si de laborator riguros, cu regim igienodiet etic prelungit si fara spitalizare obligatorie. De obicei, sindromul se remite n urmatoarele 2-3 luni, persistenta mai mult de 3 luni sugerand o evolutie spre cronicizare (mai ales daca apar elemente de inflam atie periportala: alterarea disproteinemiei, cresterea gama-globulinelor). Unii autori recomanda terapie imunosupresoare cu cortizon n cura prelungita (3-8 saptamani), cu doze descrescande pana la doza de intretinere de 2o mg Prednison zilnic sau la 2 zile.. Alti autori (cei mai multi) recomanda terapie antivirala energica si precoce, dupa modelul terapiei hepatitelor cronice - considerand ca terapia cortizonica intretine raspandirea intrahepatic a a HBV si persistenta re plicani virale. Astfel se recomanda: Lamivudina 1oo mg/zi, singura sau n asociere cu Interferon a lfa 2a sau 2b (Intron A 2,5-5.ooo.ooo D.I. de 3 ori / saptamana, timp de 46 luni; Roferon A 4,500.000 D.I. / saptamana, timp de 6 luni sau Interferon pegilat l80 g /saptamna) Durata terapiei este de minim 3 luni, pana la mai multi ani, n functie de evoluti a clinica si biologica - remisia GPT, a procesului inflamator, a titrului circul ant al ADN. Ideal este sa fie initiata cat mai devreme (n primele 4-6 luni) inain te sa se produca integrarea ADN-ului viral n genomul celular. Pe toata durata tratamentului antiviral este necesara supravegherea periodica a pacientului pentru a depista efectele adverse (hematologice mai frecvent) si pen tru a evalua raspunsul terapeutic - controale clinice si de laborator din 2 n 2 l uni.Formele fulminante sau formele severe ce evolueaza spre coma: Terapia trebuie inceputa cat mai rapid si mai energic. - Combaterea intoxicatiei amoniacale cu un antibiotic activ pe flora coliforma, neresorbabil, per os sau pe sonda nasogastrica: Neomicina 2g/zi sau Colimicina 3 .000.000 U.I./zi sau administrat pe cale generala: Ampicilina 3g/zi; acestea sca d amoniul exogen, dar si resorbtia de amine toxice si cetoacizi toxici intestina li. - De asemenea se administreaza aminoacizi esentiali (Hepasteril, Aspatofort, Aci d aspartic, Alanina, Izoleucina), aminoacizi amoniofixatori (Arginina, Ornitina, Acid malic), factori lipostabilizatori (Essentiale forte), fosfolipide (Liposta bil), stabilizatori de membrana (Silimarina). - Sustinerea metabolica a masei hepatocelulare restante (functionale) - cu perfu zii de glucoza lo% cu vitamina B l (asigura necesarul energetic si reface glicog enul celular). - Combaterea sangerarilor cu Fitomenadion, Venostat, Adrenostazin. - Oxigenoterapia, combaterea edemului cerebral si trofice neurologic e - Corticoterapia perenterala n doze imunosupresoare: l0 mg/kgC/zi hemisuccinat de hidrocortizon.- Sedarea blanda a bolnavilor agitati: Haloperidol, Romergan, Clordelazina (nu s e foloseste Diazepam). - Transplantul hepatic este o solutie convenabila, cu sanse de reusita pe termen lung, dar din cauza sanselor mari de refacere spontana, figureaza pe ultimul lo c n randul indicatiilor de tratament. - Terapia cu Interferon alfa nu este mai eficienta decat terapia clasica, n cazur ile de coma hepatica. - Transfuziile de sange integral sau plasma proaspete (max. 24h) - 500 ml, respe ctiv 250 ml plasma - suplinesc factorii umorali de aparare nespecifica absenti n insuficienta hepatica dar nu se cunoaste modul lor de actiune si nu au demonstra t cresteri ale ratelor de supravietuire. - Metodele de epurare extracorporeala a sngelui au fost abandonate (circulatia in crucisata umana, perfuzia incrucisata a ficatului porcin, hemoperfuzia, ficatul artificial). Scopul terapiei n hepatita fulminanta este de a sustine pacientul, prin mentinere a echilibrului hidro-electrolitic si acido-bazic, sustinerea circulatiei si resp iratiei, corectarea hipoglicemiei si tratamentul altor complicatii ale comei, n a steptarea regenerarii si refacerii hepatice. Un factor care pare sa creasca ratele de supravietuire l reprezinta terapia inte nsiva meticuloasa. Momentul instalarii terapiei este hotarator n evolutia cazului, rezultatele cele mai bune fiind obtinute n cazurile descoperite si tratate devreme, inaintea apari tiei manifestarilor clinice de mare insuficienta hepatica. Externarea pacientilor spitalizati se face atunci cand exista imbunatatiri simpt omatice substantiale, tendinta semnificativa de scadere a aminotrasferazelor si bilirubinei si revenirea la normal a timpului de protrombina; depinde deci de ev olutie, dar nu se face mai devreme de 3 saptamni de la debut. Recuperarea se face n conditii de dispensarizare, urmarind atent bolnavul pe o pe rioada variabila, intre 3 si l2 luni, n functie de evolutie. Se urmareste starea clinica a bolnavului si evolutia principalelor teste de laborator: ALAT, bilirub ina, teste de disproteinemie, electroforeza. n caz de evolutie nefavorabila se prelungeste regimul igieno-dietetic eventual te rapie de sustinere metabolica (vitamine, fosfolipide, Silimarina, Aspatofort).Recaderile sau evolutia prelungita necesita reintemarea bolnavilor. Scoaterea din evidenta a bolnavului se realizeaza nu mai repede de 3 luni de la normalizarea starii clinice si a testelor de laborator. n aceasta decizie nu inte rvine starea de portaj a AgHBs, care poate sa dispara ulterior sau poate sa pers iste timp nelimitat.capitolul 6 6.1. COMPLICAtII - Hepatita fulminanta reprezinta complicatia cea mai de temut a infectiei acute cu VHB; mai mult de 5o% din cazurile de hepatita fulminanta sunt cauzate de infe ctia VHB, din care un procent destul de mare se asociaza si cu infectia VHD. Dat orita necrozei hepatice masive pacientii prezinta insuficienta hepatica asociata cu encefalopatie, care poate evolua pana la coma profunda, mortalitatea fiind d eosebit de inalta (peste 8o% din cazurile de coma profunda). - Portajul cronic de virus B (B + D) cu risc de reactivare. - Hepatita cronica reprezinta o complicatie majora tardiva a hepatitei acute cu HBV. Evolutia unei hepatite acute B spre cronicizare este sugerata de: persisten ta anorexiei, asteniei, deficitului ponderal si hepatomegaliei; evidentierea la biopsia hepatica a necrozei n punti sau a necrozei hepatice multilobulare n formel e acute severe; lipsa normalizarii valorilor aminotransferazelor, bilirubinei si globulinelor la 6 12 luni dupa boala acuta; evidentierea continua a AgHBs si Ag HBe dupa 6 luni de la infectia acuta. Cronicizarea survine la un procent mic din cazurile acute, fiind mai frecventa n cazurile asimpomatice de hepatita acuta B. - Ciroza hepatica si hepatomul primar sunt alte complicatii majore la distanta a le hepatitei acute B. Ciroza hepatica se dezvolta intr-un procent mai mare la ca zurile cu suprainfectie HDV, iar carcinomul hepato-celular prezinta un risc crescut la purtatorii de AgHBs infectati la nceputul copilariei. - Complicatii digestive mai frecvente sunt: dischinezii biliare, angiocolite, co ledocite ascendente, gastroduodenite reversibile, colon iritabil (multe dintre e le fiind cauzate de o dieta de crutare exagerata, dupa boala). - Complicatii hematologice: anemii hemolitice prin deficit de glucozo-6fosfat-deh idrogenaza sau prin autoanticorpi; rar anemii aplastice cu pancitopenie. - Complicatii cardio-vasculare: miocardite infraclinice; vasculite si chiar peri arterita nodoasa, prin depunerea parietala a complexelor imune. - Complicatii renale: glomerulonefrite membranoase sau proliferative. - Complicatii neurologice autoimune, de tip periferic (nevrite, poliradiculonevr ite) sau central (mielite, sindrom extrapiramidal). - Complicatii cutanate, tot prin mecanism autoimun: acrodermatita papuloasa a co pilariei (sindromul Gianotti-Crosti). n faza de debut pot fi semnalate si diverse exanteme. - Complicatii endocrine: tiroidita acuta autoimuna, diabet zaharat steroidic sau prin diete dezechilibrate, prelungite. - Afectarea sarcinii n anumite cazuri cu risc matern (impunandu-se intreruperea t erapeutica a sarcinii) sau risc fetal (cu potential teratogen discutabil) cu nas tere prematura si deficit staturo-ponderal al copiilor. - Alte complicatii cauzate de exagerarea terapiei: nevroza astenica reactiva,sup raponderabilitate, diabet zaharat steroidic (dupa terapii cu cortizon), ulcere g astrice steroidice etc. 6.2. PROGNOSTIC Prognosticul imediat al HBV este bun - 95% din pacienti au o evolutie favorabila si isi revin complet. Trebuie avut n vedere, insa, si prognosticul indepartat - cu riscul de evolutie p relungita, cronica. Pacientii de varsta avansata si cu afectiuni medicale preexi stente sunt mai predispusi la forme severe sau forme cu evolutie prelungitit. Exista anumite caracteristici clinice si de laborator care pot sugera o evolutie prelungita a hepatitei acute virale B. Astfel de factori cu valoare predictiva sunt: In formele comune de HBV: soara sau - "virajul" clinic la intrarea n perioada icterica - anunta o forma u medie de boala;- virajul rapid de culoare a urinei si fecalelor n perioada de stare - sugereaza tendinta spre vindecare; prelungita a - intarzierea acestei evolutii - sugereaza tendinta spre o evolutie bolii;- variatia timpului de protrombina - are un rol prognostic major, av and o mare valoarea de avertizare intr-o perioada cu eficienta terapeu tica mare (se modifica semnificativ cu 48-96 ore inaintea semnelor clinice de decompensare ). Evolutia catre agravare: este sugerata de reinstalarea simptomatologiei dispepti ce-dureroase din perioada de invazie; de aparitia sindromului hemoragipar si ner vos; micsorarea accelerata a dimensiunilor ficatului. Toate aceste manifestari s unt precedate de alterarea rapid progresiva a timpului de protrombina. n coma prin mare insuficienta hepatica, evolutia favorabila este sugerata de: ameliorarea timpului de protrombina;- aparitia alfa- fetoproteinei hepatice n circulatie; - cresterea dimensiunilor ficatului.Evolutia prelungita sau spre cronicizare este anuntata de: - intarziere n remisiunea testelor de citoliza, cu mentinerea unui grad de insufi cienta hepatica usoara; - cresterea valorilor testelor de disproteinemie; - persistenta markerilor de replicare activa virala AgHBe, Ac anti-HBc cu titru crescut, ADN-viral si ADN-polimeraza. Rata mortalitatii n hepatita acuta B este foarte sdizuta (aproximativ 0,l %), dar creste odata cu varsta avansata si existenta afectiunilor debilitante; astfel n cazul pacientilor destul de bolnavi ca sa necesite spitalizarea, mortalitatea es te de l %. Coinfectia acuta B+ D nu prezinta obligatoriu o rata a mortalitatii mai mare, de cat la cei numai cu infectie acuta B, dar recent sau evidentiat cazuri de coinfe ctie B+D n randul dependentilor de droguri, la care rata mortalitatii a fost de a proximativ 5%. 6.3. PROFILAXIE Profilaxia HBV se face prin masuri nespecifice si specifice, indreptate concomit ent impotriva celor trei verigi epidemice: sursa de infectie, calea de transmite re si populatia receptiva. 6.3.1. Masurile nespecifice - Izolarea pacientului cu HBV si dezinfectia terminala. - Supravegherea si investigarea restului familiei si a partenerilor sexuali ai b olnavului. - Screening-ul riguros al donatorilor de snge - care se face n etape, prin: respin gerea donatorilor cu antecedente de hepatita acuta/cronica; controlul probei rec oltate cu abandonarea probelor pozitive sau dubioase (ALAT, AgHBs; Ac antiHBc; AD N-viral). - Reducerea la maxim a indicatiilor de transfuzii de snge - preferabil folosireasngelui de la un singur donator sau cel mai indicat - folosirea autotransfuziei. - Utilizarea de materiale de unica folosinta n caz de tratamente injectabile, pun ctii pentru recoltare, vaccinari, interventii stomatologice, interventii de mica chirurgie etc. - Reducerea la minim a injectiilor i.m. la domiciliu si folosirea de seringi de unica folosinta n situatiile care nu pot fi evitate. - Educatia sanitara a bolnavului privind modalitatile de transmitere a virusului , precum si educatia sanitara a intregii populatii. 6.3.2. Profilaxia specifica n hepatita acuta cu virus B exista posibilitati de imunizare activa si pasiva. n trecut, pana n l982, imunoprofilaxia se baza exelusiv pe imunizarea pasiva cu pr eparate purificate de globuline continand anticorpi, obtinute din plasma donator ilor sanatosi; se folosesc astfel, fie Ig standard, ce contin niveluri sciizute de Ac anti-HBs, fie Ig specifice hepatitei B, ce contin titruri inalte de Ac ant i-HBs. Eficacitatea imunoglobulinelor n prevenirea infectiei nu este elar stabili ta, mai evidenta fiind eficacitatea lor n atenuarea aparitiei bolii clinice. Actualmente este posibila imunizarea activa pentru hepatita B prin vaccin. Primu l vaccin a fost introdus n practica n l982, fiind preparat din forme pure de AgHBs , obtinut din plasma purtatorilor sanatosi de AgHBs. Cu aceste vaccinuri derivat e din plasma s-au tacut milioane de vaccinari, cu rezultate imunogenice foarte b une - 95% protectie, cu o durata a protectiei de cel putin 5 ani..Exemple:HevacB , Heptavax. n l987 vaccinul hepatitic B cu AgHBs plasmatic a fost inlocuit cu un vaccin prepa rat prin inginerie genetica, prin recombinare, AgHBs fiind obtinut prin producer ea acestuia de celulele de drojdie de bere, inserate cu gena subtipului adw .. P articulele de AgHBs din acest vaccin recombinat sunt non-glicozilate, dar nu se deosebesc de AgHBs natural. Astazi se recomanda utilizarea vaccinurilor recombinate, atat pentru imunizare p re-expunere, cat si pentru imunizarea post-expunere. Exemple: Recombivax-HB (contine l0 Jig AgHBs); Engerix-B (contine 20 Jig AgHBs). Profilaxia pre-expunere Se obtine prin vaccinarea populatiei expuse frecvent hepatitei B.Conf orm unui program elaborat de M.S., vaccinarea este destinata urmatoarelor catego rii de populatie: - tuturor nou-nascutilor, din prima zi de viata; - progresiv, restul copiilor, mai ales n perioada prescolara; - bolnavii cu rise major posttransfuzional (hemodializati, hemofilici); - bolnavii care au primit transfuzii de snge n mod frecvent sau n volum mare; - personalul medico-sanitar; - contactii intimi ai bolnavilor; - la cerere, orice persoana care solicita protectie anti-HBV (mai ales consumato rii de droguri intravenoase, indivizii din institutii corectionale detinuti pe t ermen lung, barbatii homosexuali sau heterosexuali cu parteneri inmmplatori, persoane care locuiesc sau calatoresc frecvent n zone endemice etc.). n scopul profilaxiei pre-expunere se recomanda 3 injectii intramusculare de vacci n, administrate n muschiul deltoid (si nu n gluteus) la interval de 0, l si 6 luni . Dozele recomandate pentru fiecare injectie difera n functie de preparat.. Durata protectiei date de vaccin nu este precis cunoscuta - aproximativ 80-90% d intre vaccinatii imunocompetenti detin niveluri protectoare de Ac anti-HBs pentr u cel putin 5 ani. Profilaxia post-expunere se recomanda persoanelor vaccinate care au fost expuse la HBV - cel mai frecvent personalul sanitar si contactii sexuali recenti. Astfel, se recomanda combinarea imunizarii pasive cu imunizarea activa administr andu-se imediat o doza de Ig specifica hiperimuna (calculata pe kg corp) si cont inuandu-se cu o schema accelerata de vaccinare - trei inoculari i.m. la interval de l luna. Vaccinarea se face indiferent daca s-a administrat sau nu, Ig speci fica. - n cazul expunerii perinatale a copiilor nascuti de mame AgHBs-pozitive se admin istreaza o singura doza de Ig specifica, imediat dupa nastere, 0,5 ml, i.m., n co apsa, urmata de vaccinarea n 3 etape, care sa inceapa m primele 12 ore de viata. - n cazul contacfilor sexuali se recomanda administrarea n maxim l4 zile de la exp unere, a unei singure doze de Ig specifica, 0,06 ml/kg corp i.m., urmata de prog ramul complet de vaccinare. - n caz de inoculare directa percutana (intepaturi accidentale cu ace de seringa) se administreaza cat mai repede posibil dupa expunere o singura doza de Ig spec ifica 0,06 ml/kg, i.m., urmata de programul complet de 3 injectii cu vaccin rec ombinat. Rapelul se face la 12 luni de la prima injectie, dar nu se recomanda folosirea d e rutina, fiind rezervat persoanelor imunodeprimate care si-au pierdut Ac anti-H Bs detectabili sau persoanelor imunocompetente care, dupa pierderea Ac detectabi li, sufera inoculari percutane de AgHBs. n cazul pacientilor dializati, se testeaza anual, dupa vaccinare, Ac-antiHBs, fa candu-se rapelul atunci cand titrul Ac scade sub 10 mU.I./ml.Raspunsul la vaccinare se apreciaza dupa nivelul de Ac anti-HBs rezultati: - peste 100 U.l./l - raspuns eficient; - intre 10-100 U.I/l- raspuns slab; revaccinarea se face n doza dubla; - sub 10 U.l./l - raspuns ineficient, care nu confera protectie ( esec al vaccin arii sau pacient non-responder). Esecul vaccinarii - a fost semnalat n caz de nerespectare a indicatiilor vaccinar ii - pastrarea improprie a vaccinului, expirarea termenului de valabilitate, inj ectarea gresita n tesutul adipos, subcutanat etc., sau n cazul existentei unor tip uri mutante de HBV, rezistente la vaccin - fiind semnalate, pana n prezent, 6 tip uri mutante, circulante n lume (Africa, America, Europa). Suprainfectia cu HDV la purtatorii de AgHBs nu poate fi actualmente prevenita, d eoarece nu este disponibil, nca, nici un produs pentru imunoprofilaxia specifica;profilaxia infectiei cu virus D se bazeaza numai pe vaccinarea persoanelor susc eptibile cu vaccin anti-hepatic B.Partea aplicativaCapitolul 7 7.1. INTRODUCERE - IMPORTANTA PROBLEMEI Infectia cu virus hepatitic B a constituit o importanta problema de sanatate pub lica a ultimilor 30 de ani si mai constituie nca o cauza importanta de afectiuni hepatice cronice cu potential invalidant si chiar letal.Figura nr. 3 Virusul hepatitic BNumarul mare de purtatori aparent sanatosi de HBV din tarile subdezvoltate, prin tre care si Romnia, constituie o importanta sursa de infectie. Dezvoltarea manoperelor parenterale medicale si nemedicale (exista o piata larga neautorizata de servicii de tatuaj, piercing, estetica cosmetica, manichiura et c.), precum si augumentarea promiscuitatii sexuale sau sociale, cu cresterea num arului de persoane care utilizeaza droguri i.v. sunt cauze ale cresterii inciden tei infectiei cu HVB n lume si n Romnia. 7.2. MASURI EPIDEMIOLOGICEDesi n ultimii 10 ani profilaxia hepatitei acute virale B a constituit o priorita te epidemiologica n Romnia, prin introducerea vaccinarii n Programul National de Im unizari (n anul 1995), mediatizarea intensa si studiul populational, nu s-a reusi t limitarea infectiilor acute cu HBV, constatndu-se doar o descrestere moderata a nuala. Depistarea activa a persoanelor infectate cu HBV n cadrul screening-ului populati onal efectuat cu ocazia angajarilor n munca, analizelor efectuate n vederea casato riei, obtinerea vizelor pentru deplasarea n diferite tari ale lumii, este o metod a din ce n ce mai eficienta pentru dezvaluirea rezervorului real populational de HBV. Dotarea labolatoarelor de spital si aparitia laboratoarelor private, n care se po t identifica anticorpii antivirali sau partile structurale virale (antigenele) p rin metoda ELISA sau chemoluminiscenta, constituie un pas important n estimarea n umarului de persoane infectate sau care au trecut prin infectie. Astfel s-a ajuns ca de la un procent de 1-3 % din populatie infectati HVB sa aju ngem dupa anul 2000 la o estimere a infectiei HBV n Romnia de 5% din populatie.Capitolul 87.1. OBIECTIVE GENERALE Lucrarea de fata si-a propus sa studieze formele clinice de infectie cu HVB la p acientii internati n Spitalul Clinic de Boli Infectioase Oradea n perioada 01.01.2 001.-31.12.2005. Am fost interesati de sursa probabila de infectie, arealul geografic de provenie nta si modalitatile de producere ale infectiei. Am ncercat sa determinam relatia dintre vrsta, sex, teren al pacientului si severi tatea infectiei, de asemenea, rolul coinfectiei cu HDV si al patologiei asociat e n evolutia bolii. 8.2 OBIECTIVE SPECIFICE 8.2.1. Evidentierea numarului de bolnavi cu infectie HVB internati n Spitalul Cli nic de Boli Infectioase Oradea n perioada 01.01.2001.-31.12.2005. 8.2.2. Gruparea bolnavilor dupa vrsta, sex si mediul de provenienta. 8.2.3. Gruparea bolnavilor dupa nivelul de instructie si categoriile sociale si profesionale. 8.2.4. Descoperirea surselor de infectie probabile si a cailor de inoculare a HV B. 8.2.5. Dinamica multianuala a mbolnavirilor si corelatii cu sezonalitatea.8.2.6. Clasificarea formelor clinice de boala 8.2.7. Stabilirea terenului pe care evolueaza infectia cu HVB, existenta confect iei cu HDV si bolile asociate. 8.2.8. Studierea principalilor parametrii biochimici, cu evidentierea principale lor sindroame de laborator 8.2.9. Stabilirea unui plan de masuri epidemiologice n vederea profilaxiei infect iei cu HVB.Capitolul 9 9.1. Material S-au studiat foile de observatie ale bolnavilor cu HBV internati n Spitalul Clini c de Boli Infectioase Oradea n perioada 1.01.2001-31.12.2005. S-a efectuat un studiu statistic retrospectiv al pacientilor internati, utilizndu -se toate documetele personale rezentate la internare si cele obtinute din momen tul internarii prin coroborarea clinico-paraclinica de specialitate, lunu-se n con siderare si datele obtinute de la alti specialisti (din serviciile de gastroente rologie, imagistica medicala, anatomo-patologie, citologie). 9.2. Metode A fost efectuat studiul statistic retrospectiv al bolnavilor internati, pornindu -se de la foile de observatie, cu documentele cuprinse n ele. Fiecarui bolnav i s-au studiat anamneza, prelundu-se ca si semnificative: - motivele internarii; - antecedentele heredo-colaterale; - antecedentele personale fiziologice si patologice - istoricul bolii actuale Au fost puse n evidenta nivelul de instructie al persoanelor infectante si condit iile de viata si de munca, cu evidentierea toxicomaniilor, a tratamentelor efect uate anteror internarii.Examenul obiectiv a cuprins evidentierea starii generale, examenul pe aparate si sisteme, punnu-se accent pe examenul tegumentelor si mucoaselor (cu evidentierea si diferentierea sindromului icteric, prezenta stelutelor vasculare sau a purpurei) si pe examenul abdomenului (cu stabilirea dimensiunilor ficatului si spiln ei, determinarea consistentei si elasticitatii suprafetei hepatice, a regularita tii si rotunjimii marginii inferioare a ficatului, punerea n evidenta a unor punc te dureroase abdominale, a meteorismului abdominal si a eventuale prezente a cir culatiei colaterale abdominale). Au fost utile datele privind prezenta febrei, valorile pulsului si a TA, diureza , aspectul macroscopic al urinii, prezenta sindromului hemoragipar cutaneo-mucos . Ancheta epidemiologica a constat n stabilirea sursei probabile de infectie, prin identificarea unor manopere parenterale medicale sau nemediale posibil infectant e, a sexului neprotejat, promiscuitatii sociale si posibila transmitere maternofetala. Din punct de vedere paraclinic au fost luate n considerare n dinamica valorile obt inute la testele de laborator: - hemoleucograma; -sindromul inflamator (VSH, fibrinogen, CRP, testele de disproteinemie); - sindromul hepato-citolitic (TGP, TGO); - sindromul de retentie biliara (bilirubinemia, bilirubinuria, GGT, ALP); - sindromul hepatopriv (sintezele proteice, albuminemia, sideremia, colinesteraz a serica, timpul de protrombina, sintezele glucidice, glicemia si sintezele lipi dice, determ