UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „GR.T.POPA“IAŞI

FACULTATEA DE MEDICINĂ

LUCRARE DE LICENŢĂ

Absolvent

MERTICARIU AMALIA-ANDREA

Coordonator stiințific Conf.Univ.Dr.Ştefănescu Cristinel

IAŞI

2012

1

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „GR.T.POPA“IAŞI

FACULTATEA DE MEDICINĂ

MANAGEMENTUL

CLINICO-TERAPEUTIC ÎN STADIUL

PREDEMENŢIAL

Absolvent

MERTICARIU AMALIA-ANDREA

Coordonator stiințific Conf.Univ.Dr.Ştefănescu Cristinel

IAŞI

2012

CUPRINS

2

CAP I. DEFINIŢIA DEMENTEI ŞI A STADIULUI PREDEMENTIAL...............................................................4 I.1. Tipuri de dementă…………………………………………………………………………………………………………….6 I.2. Condiţii care nu reprezintă dementa……………………………………………………………………………....20

CAP ÎI. EPIDEMIOLOGIA DEMENTEI…………………………………………………………………..22

CAP III. ETIOPATOGENIA DEMENTEI………………………………………………………………………………………………..24III.1. Factori de risc în dementa………………………………………………………………………..26

CAP IV. TABLOU CLINIC ÎN DEMENTA……………………………………………………………………………………………...29

CAP V. EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC……………………………………………………………………………………………….....39

CAP VI. IMPORTANTA DIAGNOSTICULUI PRECOCE DE SINDROM PREDEMENTIAL………………………....41VI.1. Criteriile Dubois…………………………………………………………………………………………………………....42VI.2. Cercetarea criteriilor Dubois în AD...................................................................................43

CAP VII. MANAGEMENTUL PSIHO-FARMACOLOGIC ÎN STADIUL PREDEMENTIAL…………………………...45VII.1. Managementul SD-perspective.......................................................................................47VII.2. Tratamentul modificator al cursului bolii…………………………………………………………………....52VII.3. Terapia profilactică……………………………………………………………………………………………………..56

CAP. VIII. CONCLUZII……………………………………………………………………………………………………………………...60

CAP I. Definiţia demenţei şi a stadiului predemenţial

3

Demenţa este o boală cronică asociată cu pierderea progresivă a memoriei şi a abilitaţilor intelectuale ca judecata şi gândirea abstractă. Cea mai vizibilă manifestare este apariţia progresivă a incapacităţii, proporţional cu severitatea bolii, de a desfăşura activităţile zilnice şi în consecinţă de pierdere a independenţei.

Simptomatologia demenţei poate fi grupată în 4 categorii: simptome cognitive şi neurologice, simptome funcţionale sau deteriorarea capacităţii de a participa la activităţile zilnice, simptome comportamentale sau psihiatrice şi accentuarea deteriorării prin intervenţia factorilor externi. Separarea intre simptomele comportamentale şi cognitive este arbitrară.

Din fericire o mare parte din tulburările de comportament răspund la metodele de tratament şi de intervenţie disponibile în prezent, mai bine chiar decât simptomatologia cognitivă.

Alterarea capacităţii de integrare socială, de judecată şi raţionament, a memoriei sau capacitatea de concentrare a atenţiei variază de la o persoană la alta. Pierderea funcţiilor intelectuale poate fi însoţită la început de falsa aparentă a menţinerii capacităţii de autoconducţie în mediu. Totodată ei pot să nu aibă conştiinţa deficitelor lor şi ca urmare să reziste intenţiei de asistare, protestând în fata îngrijitorilor sau acuzându-i de abuz.

Simptomele comportamentale sau psihiatrice includ izbucnirile de mânie, violenţa, depresia, apatia, încăpăţânarea şi rezistenţa la acordarea de îngrijiri, suspiciunea şi acuzaţia, vagabondaj, repetarea fără întrerupere a aceleaşi întrebări, schimbarea ritmului nictemeral cu agitaţie nocturnă, halucinaţii, delir. Aceste simptome au o prevalenţă mare şi determină declinul în plan funcţional şi reducerea calităţii vieţii, atât pentru pacient cât şi pentru aparţinători.

Agresivitatea şi comportamentul acuzator va duce la exercitarea unui stres considerabil asupra aparţinătorilor şi la creşterea riscului apariţiei unor tulburări cum ar fi anxietatea şi depresia la aceştia.

Familiile persoanelor cu dementa considera tulburările comportamentale ca cele mai supărătoare, mult mai mult decât simptomele cognitive şi necesitatea îngrijirii şi supravegherii permanente a pacientului.

4

Demenţa nu este o boală specifică. Acesta este un termen descriptiv

pentru o colecţie de simptome care pot fi cauzate de o serie de tulburări care

afectează creierul. Persoanele cu demenţa au afectată în mod semnificativ

funcționarea intelectuală, care interferează cu activităţile normale și relațiile.

Pierderea de memorie este un simptom comun al demenţei, dar nu

înseamnă că o persoană are demenţă. Medicii pun diagnosticul de demenţă numai în cazul în care două sau mai multe funcţii ale creierului - cum ar fi memoria, abilitățile lingvistice, percepție sau abilități cognitive, inclusiv motivarea și judecata - sunt semnificativ afectate fără pierderea conştienţei.

Există multe tulburări care pot provoca dementa. Unele tulburări, cum ar fi AD (Alzheimer Disease), duc la o pierdere progresivă a funcțiilor mentale. Dar alte tipuri de dementă pot fi oprite sau inversate cu un tratament adecvat.

Cu AD şi multe alte tipuri de demenţă, procesele de boala determina celulele nervoase de cele mai multe ori, să oprească funcţionarea, pierderea

conexiunii cu alţi neuroni și moartea lor. În schimb, îmbătrânirea normală nu duce la pierderea unui număr mare de neuroni din creier.

5

I.1. Tipuri de demenţă

Tulburările de demenţă pot fi clasificate în mai multe moduri diferite. Aceste scheme de clasificare încearcă să grupeze tulburările care au

caracteristici speciale în comun, cum ar fi dacă acestea sunt progresive sau ce

părţi ale creierului sunt afectate. Unele clasificări frecvent folosite includ următoarele:

· Demenţa corticală - demenţă în cazul în care leziuni ale creierului, afectează în primul rând cortexul cerebral sau stratul exterior. Demențele corticale au tendința de a provoca probleme cu memoria, limbajul, gândirea şi comportamentul social.

· Demenţa subcorticale - demenţă care afectează părţi ale creierului mai jos de cortex. Dementa subcorticală tinde să provoace schimbări în emoţii și de circulație, în plus față de probleme cu memoria.

· Demenţa progresivă - demenţă care se agravează în timp, treptat, interferând cu mai multe abilităţi cognitive.

· Demenţa primară - demenţă, cum ar fi Alzheimer, care nu rezultă din nici o altă boală.

· Demenţa secundară - demenţă care apare ca urmare a unor boli fizice sau prin rănire.

Unele tipuri de demenţe se încadrează în mai mult de una din aceste clasificări. De exemplu, AD este considerată atât o demenţă progresivă, cât şi o demenţă corticală.

Boala Alzheimer este cea mai frecventă cauza de demenţă la persoanele în vârstă de 65 şi mai mari. În 2006, existau 26.6 milioane suferinzi România. Alzheimer este prezis de a afecta 1 din 85 de persoane la nivel global până în 2050.

La majoritatea oamenilor, simptomele de AD apar după vârsta de 60. Cu toate acestea, există unele forme de debut precoce ale bolii, de obicei legate de un defect genetic specific, care pot apărea cât mai curând 30 de ani. 

6

AD provoacă, de obicei, o scădere treptată în abilitățile cognitive, în general, în timpul unui interval de 7 până la 10 ani. Aproape toate funcţiile cerebrale, inclusiv memoria, mișcarea, limba, judecata, comportamentul și gândirea abstractă, sunt în cele din urmă afectate.

AD se caracterizează prin două anomalii la nivelul creierului: placi amiloide şi încurcături neurofibrilare.

Plăcile amiloide, care se găsesc în ţesutul dintre celulele nervoase, sunt smocuri neobişnuite ale unei proteine numite beta-amiloid, împreună cu particule degeneratoare de neuroni și ale altor celule.

Încurcăturile neurofibrilare sunt pachetele de filamente răsucite, găsite în termen de neuroni. Acestea sunt în mare parte alcătuite dintr-o proteină numită tău. În neuroni sănătoşi, proteinele tău ajută la funcționarea microtubulilor, care fac parte din sprijinul celulei structurale și să livreze substanţele de-a lungul celulelor nervoase. 

Cu toate acestea, în AD, tău este schimbat într-un mod care îl face să se răsucească în perechi de filamente elicoidale, care colectează în încurcăturile. Atunci când se întâmplă acest lucru, microtubul nu poate funcționa corect şi se dizolvă. Acest colaps al sistemului de transport neuron poate afecta comunicarea dintre celulele nervoase și îi determină pe aceştia să moară.

7

Cercetătorii nu ştiu dacă plachetele amiloidale şi încurcăturile neurofibrilare sunt dăunătoare, sau în cazul în care acestea sunt doar efecte secundare ale procesului de boală, dacă acele distrugeri neuronale duc la simptomele de AD. 

În stadiile timpurii ale Alzheimer, pacienţii pot prezenta tulburări de memorie, tulburări de judecată, precum şi modificări subtile de personalitate, așa cum tulburarea progresează, problemele de memorie şi de limbaj se agravează, iar pacienţii încep să aibă dificultăţi în desfăşurarea activităților de zi cu zi, cum ar fi folosirea unui carnet de cecuri sau în a-şi aminti să îşi ia medicamentele. 

Ei, de asemenea, pot avea probleme de orientare spaţială, cum ar fi dificultate de navigație a unui traseu necunoscut. Ei pot deveni dezorientaţi de locuri și timpuri, pot suferi de iluzii (cum ar fi ideea că cineva fură de la ei sau că soţul lor este necredincios), și pot deveni irascibili şi ostili. În timpul stadiilor avansate ale bolii, pacienţii încep să-şi piardă capacitatea de a controla funcţiile motorii. 

Ei pot avea dificultăţi la înghiţire şi îşi pierd controlul vezicii urinare și intestinelor. Ei pierd în cele din urmă capacitatea de a recunoaşte membrii familiei și să vorbească. Când AD progresează, ea începe să afecteze emoţiile și comportamentul persoanei. Cele mai multe persoane cu AD dezvolta în cele din urmă simptome, cum ar fi agresivitate, agitație, depresie, insomnie sau iluzii.

În medie, pacienții cu Alzheimer trăiesc de la 8 la 10 ani după ce au fost diagnosticaţi. Cu toate acestea, unii oameni trăiesc timp de 20 de ani. Pacienţii cu AD de multe ori mor de pneumonie de aspirație, deoarece îşi pierd capacitatea de a înghiţi.

Demenţa vasculară este a doua cauză, cea mai comună formă de demenţă, după AD. Ea reprezintă până la 20% din toate cazurile de demență şi este cauzată de leziuni ale creierului datorate problemelor cerebrovasculare sau cardiovasculare - de obicei, accidente vasculare cerebrale. De asemenea, poate rezulta din boli genetice, endocardita (infecţie a unei valve cardiace) sau angiopatia amiloidă (un proces în care proteina amiloid se acumulează în vasele de sânge din creier, provocând uneori hemoragie sau accidente vasculare cerebrale). 

În multe cazuri, aceasta poate coexista cu AD. Incidența de demenţă vasculară creşte odată cu vârsta şi este similară la bărbați şi la femei.

8

Simptomele de dementă vasculară apar adesea brusc, frecvent după un accident vascular cerebral. Pacienții pot avea un istoric de hipertensiune arterială, boli vasculare, accidente vasculare cerebrale sau atacuri de cord sau anterioare. Dementa vasculară poate sau nu se poate înrăutăți cu timpul, în funcție de faptul dacă persoană are lovituri suplimentare. 

În unele cazuri, simptomele pot face mai bine cu timpul. Atunci când boala se agravează, de multe ori progresează într-un mod treptat, cu schimbări bruşte în capacitate. Demenţa vasculară cu leziuni la mijlocul regiunilor creierului, poate provoca o depreciere treptată, progresivă, cognitivă care poate arăta mai mult ca AD. Spre deosebire de persoanele cu AD, persoanele cu demenţa vasculară menţin adesea personalitatea lor și nivelurile normale de reacție emoţională până în etapele ulterioare ale bolii.

Persoanele cu demenţa vasculară se plimbă frecvent pe timp de noapte şi au adesea alte probleme des întâlnite la persoanele care au avut un accident vascular cerebral, inclusiv depresie şi incontinenta.

Există mai multe tipuri de demenţă vasculară, care variază uşor în cauzele şi simptomele lor. Un tip, numit demenţa multi-infarct (MID), este cauzată de accidente vasculare cerebrale numeroase, mici în creier. MDI include de obicei mai multe zone deteriorate, numite infarcte, împreună cu leziuni extinse în materie de culoare albă sau fibre nervoase, ale creierului.

Deoarece infarctele la mijlocul lunii afectează zonele izolate ale creierului, simptomele sunt adesea limitate la o parte a corpului sau pot afecta doar unul sau câteva funcţii specifice, cum ar fi limbajul.

 Neurologii numesc acestea, simptome "locale" sau "focale", spre deosebire de "globale", simptome observate în AD, care afectează mai multe funcţii şi nu sunt limitate la o parte a corpului.

Deși nu toate accidente vasculare cerebrale determina dementă, în unele cazuri, un singur accident vascular cerebral poate deteriora creierul suficient pentru a provoca dementa. Această condiție se numește un singur-infarct dementa.

Dementa este mai frecventă atunci când are loc un accident vascular cerebral pe partea stângă (emisferă) a creierului şi/sau atunci când este vorba de hipocampus, o structură creierului importantă pentru memorie.

9

Un alt tip de demenţă vasculară este boala Binswanger. Această formă rară de dementă este caracterizată prin deteriorarea vaselor de sânge mici în materia albă a creierului (substanța albă se găsește în straturile interioare ale creierului și conține multe fibre nervoase acoperite cu o substanţă albicioasă, grasă numită mielina). 

Boala Binswanger duce la leziuni cerebrale, pierderi de memorie, cogniţii dezordonate şi modificări ale dispoziției. Pacienții cu această boală arată de multe ori semne ale tensiunii arteriale anormale, anomalii accident vascular cerebral, de sânge, boală a vaselor de sânge mari din gât, şi/sau boală a valvelor inimii. 

Alte caracteristici includ incontinență urinară, dificultăţi de mers, neîndemânare, lentoarea, lipsa de expresie facială și dificultatea de vorbire. Aceste simptome, care de obicei încep după vârsta de 60, nu sunt întotdeauna prezente la toți pacienții şi pot apărea, uneori, numai temporar. 

Tratamentul bolii Binswanger este simptomatic, şi poate include utilizarea de medicamente pentru controlul tensiunii arteriale, depresie, aritmii cardiace, precum și scăderea tensiunii arteriale. Tulburarea include adesea episoade de recuperare parțială.

Un alt tip de demenţă vasculară este legat de o afecţiune ereditară rară numită CADASIL, care vine de la cerebral autosomal dominant arteriopathy cu subcortical infarct și leukoencephalopathy. CADASIL este legată de anomalii ale unei gene specifice, Notch3, care este situat pe cromozomul 19. 

Aceasta afecţiune determina demenţa multi-infarct, precum şi migrenă, accident vascular cerebral, cu aura şi tulburări de dispoziţie. Primele simptome apar de obicei la persoanele care au douăzeci, treizeci sau patruzeci de ani, şi persoanele afectate mor adesea de 65 de ani. Cercetătorii cred că cei mai mulţi oameni cu CADASIL sunt nediagnosticate, iar prevalenţa reală a bolii nu este încă cunoscută.

Alte cauze de dementă vasculară includ vasculita, o inflamație a sistemului de vas de sânge; hipotensiunea arterială profundă (tensiune arterială scăzută), precum și leziunile cauzate de hemoragie cerebrală. Lupus eritematos, boala autoimună şi arterita temporal, boală inflamatorie, pot afecta, de asemenea, vasele de sânge într-un mod care conduce la dementa vasculară.

10

Demenţa cu corpi Lewy (LBD) este una dintre cele mai comune tipuri de dementă progresivă. LBD apare de obicei sporadic, la persoanele care nu au antecedente familiale cunoscute de boală. Cu toate acestea, cazuri rare familiale au fost raportate ocazional.

În LBD, celulele mor în cortexul cerebral, sau în stratul exterior, şi într-o parte a creierului numită mijlocul substanţei nigra. Multe dintre celulele nervoase rămase în substantia nigra conţin structuri anormale, numite corpi Lewy, care sunt semnul distinctiv al bolii. 

Corpi Lewy pot apărea, de asemenea, în cortexul cerebral sau stratul exterior. Corpi Lewy conţin o proteină numită alfa-synuclein, care a fost legată de boala Parkinson şi câteva alte tulburări. Cercetătorii, care uneori se referă la aceste tulburări colective ca "synucleinopathies, " nu știu încă de ce această proteină se acumulează în interiorul celulelor nervoase în LBD.

Aceste simptome de suprapunere LBD cu AD, pot include, în multe feluri, tulburări de memorie, judecata slabă şi confuzie. Cu toate acestea, de obicei, LBD include, de asemenea, halucinaţii vizuale, simptome parkinsoniene, şi zi-cu-zi fluctuațiile în severitatea simptomelor. Pacienţii cu LBD trăiesc în medie, 7 ani după ce simptomele încep.

Nu există nici un leac pentru LBD, şi tratamentele au ca scop controlul simptomelor parkinsoniene şi psihiatrice ale tulburării. Pacienţii răspund uneori dramatic la tratamentul cu medicamente antiparkinsoniene şi/sau inhibitori de colinesterază, cum ar fi cele utilizate pentru AD. 

Unele studii indică faptul că medicamente neuroleptice, cum ar fi clozapina şi olanzapina, de asemenea, pot reduce simptomele psihice ale acestei boli. Dar medicamente neuroleptice pot provoca reacţii adverse severe, astfel încât alte tratamente ar trebui să fie încercat prima oară, iar pacienții care utilizează aceste medicamente ar trebui să fie monitorizate îndeaproape.

Corpii Lewy sunt adesea găsiţi în creierul persoanelor cu maladia Parkinson şi Alzheimer. Aceste constatări sugerează că fie LBD este legat de aceste alte cauze de dementă sau de faptul că bolile coexistă uneori în aceeaşi persoană.

11

Demenţa frontotemporală (FTD), uneori numită demenţa lobului frontal, descrie un grup de boli caracterizate prin degenerarea celulelor nervoase, în special cele din lobii frontali şi temporali ai creierului. Spre deosebire de AD, de obicei, FTD nu include formarea de plăci amiloide. 

La multe persoane cu FTD, există o formă anormală de proteine tău în creier, care se acumulează în încurcăturile neurofibrilare. Acest lucru perturbă activitățile normale ale celulelor și poate provoca moartea celulelor.

Experţii cred că FTD reprezintă de la 2 la 10% din toate cazurile de dementă. Simptomele FTD apar de obicei între vârstele de 40 și 65 de ani. În multe cazuri, persoanele cu FTD au un istoric familial de demenţă, sugerând că există un factor genetic puternic în boală. 

Durata FTD variază, la unii pacienţi se declina rapid de la 2 la 3 ani şi la alţii arată numai modificări minime pentru mai mulţi ani. Persoanele cu FTD trăiesc cu boala pentru o medie de 5 la 10 ani de la diagnostic.

Deoarece structurile găsite în lobii frontali și temporale ai creierului, controlează hotărârea şi comportamentul social, persoanele cu FTD au adesea probleme cu menţinerea interacţiunii normale şi urmărirea convenţiilor sociale. Acestea pot fura sau pot manifesta un comportament nepoliticos şi social inadecvat şi pot neglija responsabilităţile lor normale. 

Alte simptome comune includ pierderea de vorbire și limbaj, comportament compulsiv sau repetitiv, creșterea poftei de mâncare și probleme motorii, cum ar fi rigiditatea și probleme de echilibru. Pierderi de memorie, de asemenea, pot să apară, deși de obicei apar târziu în evoluţia bolii.

Într-un tip de FTD numit boala Pick, anumite celule nervoase devin anormale şi se umfla înainte de a muri. Aceşti neuroni umflaţi sunt una semnul distinctiv al bolii. Creierul persoanelor cu boala Pick, au de asemenea, structuri anormale, numite organism Pick’s, compuse în mare parte din proteine tău, în interiorul neuronilor. 

Cauza bolii Pick este necunoscută, dar apare în unele familii și probabil, din cauză că cel puțin o parte din gena este defectă sau toate genele. Boala începe de obicei după vârsta de 50 și provoacă schimbări de personalitate și de comportament care se agravează treptat, în timp. Aceste simptome de boala Pick sunt foarte similare cu cele ale AD, și pot include un comportament nepotrivit social, pierderea de flexibilitate mentală, probleme de limbă, precum

12

și dificultăți de concentrare și gândire. În prezent nu există nici o modalitate de a încetini degenerarea progresivă găsit în boală Pick. Cu toate acestea, medicamentele pot fi de ajutor în reducerea agresiunii și alte probleme comportamentale, precum și în tratarea depresiei.

În unele cazuri, FTD familial este legat de o mutaţie în genă tău. Această tulburare, numită dementa frontotemporala cu parkinsonismului legată de cromozomul 17 (FTDP-17), este la fel ca alte tipuri de FTD, dar include de multe ori simptome psihiatrice, cum ar fi iluzii şi halucinaţii.

Afazia primară progresivă (PPA) este un tip de FTD, care poate începe cât mai curând la oameni în patruzeci de ani a lor."Afazia" este un termen general folosit pentru a desemna deficite în funcții lingvistice, cum ar fi vorbind, înțelegerea a ceea ce spun alții și denumirea de obiecte comune. 

În PPA, una sau mai multe dintre aceste funcții pot să fie afectate. Simptomele încep treptat şi adesea progresează lent, pe o perioadă de ani. Așa cum boala progresează, memoria și atenția, de asemenea, pot fi afectate și pacienții pot să prezinte modificări de personalitate și comportament. Multe, dar nu toate, persoanele cu PPA dezvolta în cele din urmă simptome de dementă.

HIV-asociate dementa (HAD) rezultă de la infecția cu virusul imunodeficienței umane (HIV), care provoacă SIDA. HAD poate provoca distrugerea pe scară largă a materiei albe cerebrale. Acest lucru conduce la un tip de demență, care include, în general, tulburări de memorie, apatie, retragere socială, precum și dificultăți de concentrare.

Persoanele cu HAD dezvolta adesea şi probleme de circulație. Nu există nici un tratament specific pentru HAD, dar medicamentele pentru SIDA pot întârzia debutul bolii şi pot ajuta la reducerea simptomelor.

Boala Huntington (HD) este o afecţiune ereditară cauzată de o genă defectă pentru o proteină numită huntingtin. Copiii cu părinţi cu aceasta tulburare au o şansă de 50 la sută să o moşteneasca. Boala cauzează degenerarea multor regiuni ale creierului şi măduvei spinării. 

13

Simptomele în HD, apar de obicei, atunci când pacienţii au între treizeci şi patruzeci de ani, iar durata medie a vieții după diagnostic este de aproximativ 15 de ani.

Simptomelor cognitive de HD încep de obicei cu ușoare modificări de personalitate, cum ar fi iritabilitatea, anxietatea şi depresia, precum și progresele înregistrate la dementa severă. Mulți pacienți arată, de asemenea, un comportament psihotic. HD provoacă coree - involuntare, spasmodice, aritmice ale corpului, precum și tulburări de slăbiciune musculară, stângăcie și de mers.

Dementa pugilistică, de asemenea, numită encefalopatie cronică traumatică sau sindrom Boxer, este cauzată de traume la nivelul capului, precum cea trăită de oameni care au fost loviţi de mai multe ori în cap în timpul boxului. Cele mai comune simptome ale condiției sunt dementă şi parkinsonismul, care pot să apară la mai mulți ani după ce trauma se termină. 

Persoanele afectate pot dezvolta, de asemenea, coordonare săraca și vorbire neclară. Un singur traumatism cerebral poate duce de asemenea la o tulburare numită dementa post-traumatică (PTD). 

PTD este de mult dementa pugilistică, dar, de obicei, include, de asemenea, pe termen lung, probleme de memorie. Alte simptome pot varia în funcție de care parte a creierului a fost afectată de leziuni.

Degenerarea Corticobazala (CDB) este o afecţiune progresivă caracterizată prin pierderea de celule nervoase şi atrofia mai multor zone ale creierului. Celulele creierului de la persoane cu CBD au adesea acumulări anormale ale proteinei tău. CBD, de obicei, progresează treptat, de la 6 la 8 ani. 

Simptomele inițiale, care încep de obicei la/în jurul vârstei de 60 de ani, pot să apară întâi pe o parte a corpului, dar în cele din urmă, va afecta ambele părți. Unele dintre aceste simptome, cum ar fi slabă coordonare şi rigiditate, sunt similare cu cele găsite în boală Parkinson. 

Alte simptome pot include pierderea de memorie, dementă, probleme în orientarea spaţială, apraxia (pierderea capacității de a face mişcări familiare, intenționate), exprimare ezitantă și de oprire, mioclonii (contracţii musculare bruşte şi involuntare provocate de

14

descărcarea patologică a unui grup de celule nervoase) și disfagie (dificultate la înghițire). 

Moartea este adesea cauzată de pneumonie sau alte probleme secundare, cum ar fi sepsisul (infecție severă a sângelui) sau embolie pulmonară (un cheag de sânge în plămâni).

Nu exista tratamente specifice disponibile pentru CDB. Droguri, cum ar fi clonazepam pot ajuta miocloniile, cu toate acestea, şi terapie ocupaţională, fizică şi vorbirea pot ajuta la gestionarea dizabilităților asociate cu această boală. Aceste simptome de boală, de multe ori nu răspund la medicamente Parkinson sau alte droguri.

Boala Creutzfeldt-Jakob (BCJ) este o rară tulburare degenerativă, fatală a creierului, care afectează aproximativ unul din fiecare milion de oameni pe an la nivel mondial. Simptomele de obicei, încep după vârsta de 60 de ani și cei mai mulţi pacienţi mor în termen de 1 an. Mulți cercetători cred că rezultatele de la BCJ este o formă anormală a unei proteine numite prion.

 Cele mai multe cazuri de BCJ apar sporadic. Cu toate acestea, aproximativ 5 - 10 % din cazurile de BCJ din Statele Unite sunt ereditare, cauzate de o mutaţie pe genă pentru proteina prion. În cazuri rare, pot fi, de asemenea, BCJ dobândite prin expunerea la creier bolnav sau de țesuturi ale sistemului nervos, de obicei, prin anumite proceduri medicale. Nu există nici o dovadă că BCJ este contagios prin aer sau prin contact ocazional cu un pacient BCJ.

Pacienții cu BCJ pot avea inițial probleme cu coordonarea musculară, cu modificările de personalitate, inclusiv tulburări de memorie, judecată, gândire, precum și tulburări de vedere. Alte simptome pot include insomnia și depresia. Că boala progresează, deficiența mintală devine severă. 

Pacienţii dezvolta adesea mioclonii și ei pot merge orb. Ei pierd în cele din urmă capacitatea de a se mişca și vorbi, și ajung la o comă. Pneumonia și alte infecții apar adesea la acești pacienți și poate duce la deces.

BCJ face parte dintr-o familie de boli umane și animale cunoscute ca encefalopatii spongiforme transmisibile (EST). Spongiforme se referă la aspectul caracteristic de creiere infectate, care devin umplut cu găuri până când seamănă cu bureții, atunci când este privit la un microscop. BCJ este cea mai comună formă a EST umane cunoscute. Altele includ insomnia fatală familiala şi boala Gerstmann-Straussler-Scheinker (a se vedea mai jos).

15

În ultimii ani, un nou tip de BCJ, numită varianta BCJ (vBCJ), a fost găsită în Marea Britanie și alte câteva țări europene. Simptomele inițiale ale vBCJ sunt diferite de cele ale BCJ clasic și tulburarea apare, de obicei, la pacienții mai tineri.

Cercetările sugerează că vCJD ar putea fi rezultatul consumului de carne de vită, de la bovine cu o boală numită EST, encefalopatia spongiformă bovină (ESB), de asemenea, cunoscut sub numele de "boala vacii nebune".

Alte forme de demență ereditară rare includ boala Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS), insomnia fatală familială, dementa familială britanic şi demenţă familială daneză. Simptomele GSS, includ de obicei, ataxia şi demenţă progresivă, care apar atunci când oamenii sunt între 50 și 60 de ani. 

Boala poate dura mai mulți ani, dar în cele din urmă pacienții mor. Insomnia fatală familială cauzează degenerarea unei regiuni a creierului numită thalamus, care este parțial responsabilă pentru controlul somnului. Ea determină o insomnie progresivă care în cele din urmă duce la o incapacitate completă de a dormi. 

Alte simptome pot include reflexe slabe, dementă, halucinații și în cele din urmă, comă. Aceasta poate fi fatală în termen de 7 la 13 luni după ce simptomele încep, dar poate dura mai mult. 

Dementa familială britanică și demența familială daneză au fost legate de două defecte diferite, găsite într-o genă de pe cromozomul 13. Simptomele ambelor boli include dementa progresivă, paralizia şi pierderea echilibrului.

Demențele secundare

Dementa poate să apară la pacienții care au alte tulburări care afectează în primul rând mișcarea sau alte funcții. Aceste cazuri sunt adesea menționate că demențe secundare. 

Relația dintre aceste tulburări și demența primară nu este întotdeauna clara. De exemplu, persoanele cu boala Parkinson în stadiu avansat, care este în primul rând o tulburare de mișcare, uneori, dezvoltă simptome de dementă. Mulţi pacienţi cu Parkinson au, de asemenea, plachete amiloid şi încurcături neurofibrilare, cum ar fi cele găsite în AD. 

16

Cele două boli pot fi legate într-un mod încă necunoscut, sau pot coexista pur și simplu, la unele persoane. Persoanele cu maladia Parkinson și demență asociată, arată uneori semne de dementă cu corpi Lewy sau paralizie progresivă supranucleara la autopsie, sugerând, de asemenea, faptul că aceste boli se pot suprapune cu Parkinson sau maladia Parkinson este uneori nediagnosticată.

Alte tulburări care pot include simptome de dementă sunt scleroza multiplă; demența presenilă cu boala neuronului motor, de asemenea, numită demență ALS; atrofie olivopontocerebrală (OPCA); boala Wilson şi hidrocefalia cu presiune normală (NPH).

Frecvenţa principalelor forme de dementă

ALTE CAUZE CARE POT PROVOCA DEMENŢA

Medicii au identificat multe alte condiții care pot cauza simptome de

demenţă sau dementa asemănătoare. Multe dintre aceste condiții sunt reversibile cu un tratament adecvat.

17

Reacții la medicamente. Medicamentele pot duce, uneori, la reacții sau

efecte secundare care imita dementa. Aceste efecte, cum ar fi dementă, pot apărea ca reacție la un singur medicament sau pot rezulta din interacţiuni

medicamentoase. Ele pot avea un debut rapid sau se pot dezvolta încet în timp.

Probleme metabolice şi anomalii endocrine. Probleme cu glanda tiroidă

pot duce la apatie, depresie sau dementa. Hipoglicemia, o afecțiune în care nu există suficient zahăr în sânge, poate

provoca confuzie sau modificări de personalitate. Sodiu prea puţin sau prea mult sau calciu, pot declanșa, de asemenea,

modificări psihice. Unii oameni au o capacitate scăzută de a absorbi vitamina

B12, care duce la apariţia unei afecțiuni numite anemie pernicioasa, care poate

determina modificări de personalitate, iritabilitate sau depresie. Testele pot determina dacă oricare dintre aceste probleme sunt prezente.

Deficiențe nutriționale. Deficiența de tiamina (vitamina B1) apare frecvent în alcoolismul cronic şi poate afecta grav abilităţile mentale, în special

amintiri ale unor evenimente recente. Deficit sever de vitamina B3 poate provoca o boală neurologică numită

pelagra, care pot include dementa. Deficiențele de vitamina B12, au fost legate, de asemenea, în unele cazuri,

de dementă. Deshidratarea poate provoca, de asemenea, deficiențe mintale, care pot

semăna cu dementa.

Infecții. Multe infecţii pot cauza simptome neurologice, inclusiv confuzie sau delir, din cauza febrei sau altor efecte secundare ale luptei organismului de a

depăși infecția. 

18

Meningita și encefalita, care sunt infecții ale creierului său a membranei la care se referă, pot provoca confuzie, dementă severă bruscă, retragerea de la

interacțiunea socială, judecata defectuoasă sau pierderi de memorie. Sifilisul netratat, de asemenea, poate afecta sistemul nervos şi poate cauza

dementa. În cazuri rare, boala Lyme poate cauza dificultăți de memorie sau de

gândire. Oamenii din stadiile avansate ale SIDA, de asemenea, pot dezvolta o formă

de dementă (a se vedea HIV-asociate dementei). Persoanele cu sistemul imunitar compromis, cum ar fi cele cu leucemie şi SIDA, pot dezvolta, de

asemenea, o infecție numită leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). LMP este determinată de un poliomavirus uman comun, virusul JC, și duce

la deteriorarea sau distrugerea tecii de mielina care acoperă celulele

nervoase. LMP poate duce la confuzie, dificultăți de gândire sau de vorbire, precum și la alte probleme mentale.

Hematoame subdural. Hematoamul subdural sau sângerarea dintre suprafața creierului și învelișul său exterior (dură mater), poate provoca simptome asemănătoare dementei și modificări ale funcției mentale.

Otrăvire. Expunerea la plumb sau alte metale grele sau alte substanțe otrăvitoare pot duce la simptome de dementă. Aceste simptome pot sau nu pot fi

rezolvate de tratament, în funcție de cât de rău este deteriorate creierul. Oamenii care au abuzat de substanțe, cum ar fi alcoolul şi drogurile

recreaţionale, afişează uneori semne de dementă, chiar și după ce abuzul de

substanțe s-a încheiat. Această condiție este cunoscută sub numele de demența indusă de substanțe persistente.

Tumorile cerebrale. În cazuri rare, persoanele cu tumori cerebrale pot

dezvolta dementa din cauza deteriorării creierelor lor. Simptomele pot include modificări de personalitate, episoade psihotice sau probleme de vorbire, limba, gândire şi memorie.

19

Anoxia. Anoxia şi hipoxia, sunt adesea folosite alternativ pentru a descrie

o stare în care nu există o bună aprovizionare de oxigen la ţesuturile de organ. Anoxia poate fi cauzată de mai multe probleme diferite, inclusiv atac de

cord, chirurgie cardiacă, astm bronșic sever, prin inhalare de fum sau monoxid de carbon, de altitudine înaltă de expunere, strangulare sau o supradoză de

anestezie. În cazurile severe de anoxie pacientul poate fi într-o stupoare sau comă

pentru o perioadă variabilă, de la câteva ore la zile, săptămâni sau

luni. Recuperarea depinde de severitatea privării de oxigen.

Pot să apară după recuperare, o varietate de anomalii psihologice și

neurologice, cum ar fi demenţa sau psihoza. Persoană, de asemenea, poate experimenta confuzia, modificări de personalitate, halucinații sau pierderi de memorie.

Probleme cu inima şi plămâni. Creierul necesită un nivel ridicat de oxigen, în scopul de a îndeplini funcțiile sale normale.

Prin urmare, problemele cum ar fi bolile pulmonare cronice sau problemele cardiace care împiedică creierul să primească cantitatea de oxigen adecvată, pot determina celulele creierului să moară de foame şi duc la simptome de dementă.

I.2. Condiţii care nu reprezintă dementa

Declinul cognitiv legat de vârstă. 

La vârstnici procesarea informaţiilor este mai lentă şi este afectată uşor memoria. În plus, dimensiunea creierului lor scade frecvent în volum și unele celule nervoase sau neuroni, sunt pierdute. Aceste modificări, numite declinuri cognitive legate de vârstă, sunt normale și nu sunt considerate semne de dementă.

20

Deteriorarea cognitivă uşoară.

Unii oameni dezvolta probleme cognitive şi de memorie care nu sunt suficient de severe pentru a fi diagnosticate ca dementă, dar sunt mai pronunțate decât modificările cognitive asociate cu îmbătrânirea normală. Această condiție se numește deteriorarea cognitivă uşoară. 

Deşi mulţi pacienţi cu aceasta afecţiune dezvolta dementa mai târziu, unii nu. Mulți cercetători studiază deteriorarea cognitivă uşoară pentru a găsi modalități de a trata sau preveni progresia spre dementa.

Depresie. Persoanele cu depresie sunt frecvent pasive sau nu răspund, iar ele pot fi lente, confuze sau uituce. Alte probleme emoționale pot provoca, de asemenea, simptome care imita uneori dementa.

Delir. Delirul se caracterizează prin confuzie și alterarea rapidă a stărilor mentale. Persoană poate fi, de asemenea, dezorientată, somnoroasa sau incoerentă și poate prezenta modificări de personalitate. Delirul este de obicei cauzat de o boală tratabilă fizică sau psihică, cum ar fi otrăvirea sau infecția. Pacienţii cu delir, de multe ori, chiar dacă nu întotdeauna, fac o recuperare completă după ce boală lor de bază este tratată.

21

Cap II. Epidemiologia dementei

După 40 ani exista o creştere semnificativă a incidenţei. Totuşi, majoritatea pacienţilor sunt peste 60 ani;

Incidenţă în grupul persoanelor >60 ani a dementei medii şi severe este de 4,8%.

Prevalenta bolii în grupul 60-69 ani: 320/100.000; în grupul 70-79 ani 3200/100.000; în grupul 80-89 ani este 10.800/100.000

Prevalenta bolii este de 3 ori mai mare la femei, dar incidenta este doar cu puţin mai mare faţă de bărbaţi, diferenţa constând în mortalitatea diferită.

Supravieţuirea este redusă la jumătate din cea estimată (pentru vârsta respectivă) datorită afecţiunilor respiratorii şi cardiovasculare, a inaniţiei şi a altor factori neclari.

Reprezintă mai mult de 20% din toţi pacienţii psihiatrici; 50% din toate cazurile de dementă; mai puţin de 1% din cazuri – transmitere familială autosomal dominanata; exista de asemenea o aglomerare mai mare de cazuri în unele familii fără un mod specific de transmitere, sugerând implicarea mai multor factori.

Factorii de risc implicaţi:

- vârsta, în general peste 65 ani.

- traiul într-o ţară industrializata

- antecedente familiale de AD, sau prezenţa unor mutaţii specifice (preseniline, APP)

- hipertensiunea (14) – tratamentul antihipertensiv scade riscul de a muri precoce, dar şi acela de a a fi admis într-un centru de îngrijiri (diminuarea riscului cu 49%). În general, HTA este un factor de risc pentru dementa. Au existat şi autori care s-au întrebat dacă AD nu este o boală mai degrabă vasculară decât neurodegenerativa (15), legată mai ales de hipoperfuzia cerebrală şi de o proastă irigare a creierului, ca în alte forme de dementă (16).

22

- maladii cardiovasculare relativ precoce (la jumătatea vieţii) (17).

- izoforma 4 a apolipoproteinei E

- antecedente personale de depresie, traumatisme craniene, expunere la mercur, în special cel dentar.

- hipercolesterolemia (18)

- aluminiul – rol controversat

- regim sărac în acizi graşi polinesaturati omega-3 şi bogat în acizi graşi saturaţi (19)

- consumul moderat de alcool – posibil factor protector – efect indirect controversat.

- alcoolismul – consum cronic sau beţii ocazionale chiar uşoare – factor de risc.

- hipovitaminoza B12

- hiperhomocisteinemia

- persoane cu trisomie 21 (boala Down)

- Factori genetici asociaţi cu boala Alzheimer:

Notaţie Cromozom

Gena Mecanism genetic

Vârsta la debut

Trăsături clinice

APP 21 proteină precursoare a amiloidului

ad precoce

rară, rar dpdv clinic imita forma sporadică de AD

PS1 14 presenilina 1

ad precoce

asemenea

PS2 1 presenilin ad preco asemenea

23

a 2 ce

APOE 19 apolipoproteina E

haplotip tardiv variantele alelice modifica susceptibilitatea fata de AD

UBQLN1

9 ubiquilin 1

snp tardiv Doar cazuri familiale

trisomia 21

21 proteină precursoare a amiloidului

triploidie

vârsta medie

dementa Alzheimer este aproape universală în b. Down

24

Cap III. Etiopatogenia dementei

Toate formele de demență rezultă din moartea celulelor nervoase și/sau pierderea comunicării între aceste celule. Creierul uman este o mașină foarte complexă și complicată și mulți factori pot interfera cu funcționarea acestuia. Cercetătorii au descoperit mulți dintre acești factori, dar nu au fost încă în măsură pentru a potrivi aceste piese de puzzle împreună, pentru a forma o imagine completă a modului în care demențele se dezvoltă.

Multe tipuri de dementă, inclusiv Alzheimer, dementa cu corpi Lewy, dementa Parkinson şi boala Pick, sunt caracterizate prin structuri anormale, numite incluziuni cerebrale. Deoarece aceste incluziuni, care conțin proteine anormale, sunt atât de frecvente la persoanele cu dementă, cercetătorii suspectează că acestea joacă un rol în dezvoltarea simptomelor. 

Cu toate acestea, rolul este necunoscut şi în unele cazuri, incluziunile pot fi pur și simplu un efect secundar al procesului de boala care duce la demență.

Genele joacă un rol în dezvoltarea unor tipuri de dementă. Cu toate acestea, în AD și multe alte boli, de obicei, dementa nu poate fi legată de o singură genă anormală. În schimb, aceste forme de demență par să rezulte dintr-o interacțiune complexă de gene, factori de stil de viaţă şi alte influenţe de mediu.

Cercetătorii au identificat mai multe gene care influențează susceptibilitatea la AD. Mutaţiile dintre cele trei gene cunoscute pentru AD sunt: genele care controlează producerea de proteine, cum ar fi proteine precursoare amiloidului (APP), presenilin 1 și presenilin 2 - sunt legate de debutul precoce ale formelor de boală.

Proteinele precursoare amiloidului (APP) , descoperit în 1987, este prima genă cu mutaţii găsite de a provoca o formă moştenită de Alzheimer.

Presenilin-1 (PS-1), a fost identificată în 1992 şi este a doua genă cu mutaţii găsite de a provoca debutul precoce a bolii Alzheimer. Variațiile în această genă sunt mai frecvente cauzate de debutul precoce al Alzheimer.

Presenilin-2 (PS-2), 1993, este a treia genă, cu mutaţii găsite de a provoca debutul precoce Alzheimer.

25

Apolipoproteinei E-E4 (apoE4), 1993, este prima genă de variație găsită care creşte riscul de Alzheimer și rămâne gena de risc cu cel mai mare impact cunoscut. O persoană cu această mutaţie va dezvolta boala.

Variațiile altei gene, numită apolipoproteina E (APOE), au fost legate de un risc crescut de debut tardiv AD. Gena APOE nu cauzează boala în sine, ci o versiune a genei, numită apoE epsilon4 (APOE E4), care pare să crească riscul de Alzheimer. 

Oamenii cu două copii ale genei APOE E4 prezintă aproximativ de zece ori riscul de a dezvolta Alzheimer, comparativ cu persoanele fără apoE E4. Aceasta variant de gena pare să încurajeze depunerile de amiloid în creier. Un studiu a constatat, de asemenea ca această genă este asociată cu mortalitatea crescută la bărbaţii cu AD. În schimb, o altă versiune a genei APOE, numit apoE E2, pare să protejeze împotriva AD.

Studiile au sugerat ca mutaţiile în alta gena, numită CYP46, pot contribui la un risc crescut de a dezvolta debutul tardiv al AD sporadic. Această genă produce în mod normal, o proteină care ajuta creierul la metabolizarea colesterolului.

26

Oamenii de ştiinţă încearcă să determine cum beta-amiloidul influențează dezvoltarea AD. O serie de studii indică faptul că acumularea acestei proteine inițiază un lanț complex de evenimente care culminează în dementa.

 Un studiu a constatat că acumularea beta-amiloidului în creier declanşează celulele numite microglii, pentru a elibera o neurotoxina puternică numită peroxinitrit. 

Acest lucru poate contribui la moartea celulelor nervoase în AD. Un alt studiu a constatat că beta-amiloidul provoacă o proteină numită p35 să fie împărțita în două proteine. Una dintre proteinele care rezultă, declanșează schimbări în proteinele tău, care duc la formarea de încurcături neurofibrilare.

Dementa vasculară poate fi cauzată de boli cerebro-vasculare sau orice altă condiție care împiedică să ajungă fluxul sanguin normal la creier. Fără o aprovizionare normală de sânge, celulele creierului nu pot obține oxigenul de care au nevoie pentru a funcționa corect și dacă sunt private de prezenţa oxigenului, mor.

Cauzele de alte tipuri de demențe variază. Unele, cum ar fi BCJ și GSS, au fost legate de forme anormale de proteine specifice. Altele, inclusiv boala Huntington şi FTDP-17, au fost legate de defecte într-o singură genă. Post-traumatic, dementa este direct legată de moartea celulelor creierului după un prejudiciu. 

Dementa HIV-asociată este în mod clar legată de infecţia cu virusul HIV, deși modul exact în care virusul provoacă daune nu este încă sigur. Pentru alte forme de demență, cum ar fi degenerarea corticobazală și cele mai multe tipuri de dementă frontotemporală, cauzele care stau la bază nu au fost încă identificate.

III.1. Factori de risc în dementa

Cercetătorii au identificat mai mulți factori de risc care afectează probabilitatea de a dezvolta una sau mai multe tipuri de dementă. Unii dintre acești factori sunt modificabilI, în timp ce alţii nu sunt.

Vârsta. Riscul de Alzheimer, dementa vasculară, precum și multe alte forme de demență crește semnificativ cu înaintarea în vârstă.

Genetică/istoria familială. După cum este descris în subcapitolul, cauzele demenţei" cercetătorii au descoperit o serie de gene care cresc riscul de a

27

dezvolta Alzheimer. Deși oamenii cu un istoric familial de Alzheimer sunt, în general, consideraţi a fi la risc crescut de a dezvolta boala ei înșiși, nu multe persoane cu o istorie de familie de boală și mulți fără un istoric familial de boala nu-l au. În cele mai multe cazuri, este încă imposibil de prezis riscul ca o anumită persoană să dezvolte tulburarea doar pe baza istoricului familial. 

Unele familii cu BCJ, GSS sau insomnie fatală familiala au mutaţii ale genei proteinei prionice, deși aceste tulburări pot să apară, de asemenea, la persoanele fără mutaţie genetică. Persoanele cu aceste mutaţii sunt la risc semnificativ mai mare de a dezvolta aceste forme de demență. 

Genele anormale sunt, de asemenea, în mod clar implicate ca factori de risc în boală Huntington, FTDP-17, precum și în mai multe tipuri de alte demente.

Fumatul şi consumul de alcool. Mai multe studii recente au descoperit că fumatul creşte semnificativ riscul de declin mental sau dementa. Oamenii care fumează au un risc mai mare de ateroscleroza şi alte tipuri de boli vasculare, care pot fi cauzele pentru care riscul de dementă creşte.

 De asemenea, studiile au descoperit că la persoanele care beau cantități mari de alcool, riscul de dementă pare să crească, iar alte studii au sugerat ca persoanele care beau moderat au un risc mai mic de dementă decât cei care beau foarte mult sau cei care se abțin de la băut complet.

Ateroscleroza. Ateroscleroza este acumularea de plăci, depozite de substanțe grase, colesterol şi alte materii, în căptuşeala interioară a unei artere. 

Ateroscleroza este un factor de risc semnificativ pentru dementa vasculară, pentru că interferează cu livrarea de sânge la creier şi poate duce la accident vascular cerebral. Studiile au descoperit, de asemenea, o posibilă legătură între ateroscleroza şi AD.

Colesterolul. Nivelurile ridicate de lipoproteine cu densitate mică (LDL), par să crească în mod semnificativ riscul unei persoane de a dezvolta dementa vasculară. Unele cercetări au legat, de asemenea, nivelul ridicat de colesterol de un risc crescut de Alzheimer.

Plasma homocisteina. Cercetările au arătat ca un nivel mai ridicat decât media în sânge de homocisteina, un tip de aminoacid, este un puternic factor de risc pentru dezvoltarea bolii Alzheimer şi demenţă vasculară.

Diabet zaharat. Diabetul este un factor de risc atât pentru AD cât şi pentru dementa vasculară. Acesta este, de asemenea, un factor de risc cunoscut pentru

28

ateroscleroza şi accidentul vascular cerebral, ambele contribuind la dementa vasculară.

Ușoare tulburări cognitive. În timp ce nu toate persoanele cu deteriorare cognitivă uşoară dezvolta dementă, persoanele cu această condiţie au un risc semnificativ crescut de dementă, comparativ cu restul populației.

 Un studiu a constatat că aproximativ 40 % din persoanele de peste 65 de ani, care au fost diagnosticate cu deteriorare cognitivă uşoară dezvoltată dementă în termen de 3 ani.

Sindromul Down. Studiile au descoperit că cei mai mulţi oameni cu sindromul Down dezvolta plachete caracteristice AD şi încurcături neurofibrilare din momentul în care ajung la vârsta de mijloc. Multe, dar nu toate, dintre aceste persoane dezvolta, de asemenea, simptome de dementă.

29

Cap IV. Tablou clinic în dementa

Tulburările comportamentale şi afective au tendinţa de a fluctua spontan, agravându-se sau diminuând în intensitate într-o perioadă dată de timp. Pot să existe discrepante sau inacurateţe în raportarea simptomatologiei de către pacientul cu deteriorare cognitivă sau de către aparţinătorii frustraţi sau extenuaţi.

Pe măsura progresiei bolii, manifestările comportamentale ca părăsirea domiciliului cu vagabondaj, agitaţia, agresivitatea, igiena personală deficitara şi incontinenta devin trăsături caracteristice pacientului cu dementa. De aceea identificarea precoce şi intervenţia terapeutică pot ajuta familiile să facă faţă situaţiei şi să se adapteze la schimbările progresive asociate demenţei, să scadă stresul emoţional, să îmbunătăţească calitatea vieţii pacienţilor şi familiilor acestora şi să prevină instituţionalizarea în primele faze ale bolii.

Nivelul de dependenţa al pacientului este o măsură globală a nivelului de severitate şi a calităţii vieţii. Persoanele cu dementa severă au nevoie de supraveghere 24 de ore şi comunicarea cu ei este profund afectată.

Au dificultăţi în gasierea cuvintelor şi discursul spontan este sărac şi greoi, alţii folosesc cuvinte cu alt sens decât cel corect sau nu vor să vorbească. Prin prezenta altei persoane permanent în casa ei îşi pierd intimitatea, nu sunt înconjuraţi de cei dragi, pierd posibilitatea de a face propriile alegeri şi de a trăi viaţa aşa cum ar fi dorit-o.

Cercetãrile privind tranziţia între îmbătrânirea normală şi BA sunt tot mai multe. Înainte ca la pacienţi să se instaleze dementă, exista o perioadă îndelungată de timp în care aceştia prezintă o tulburare cognitivă uşoară (mild cognitive impairment, MCI) (Kirshner, 2005). Termenul a fost introdus pentru prima oară la sfârşitul anilor 1980 de Reisberg şi colegii săi, care au dorit să corespundă persoanelor incluse în stadiul 3 pe Scala Deteriorării Cognitive.

Îmbătrânirea este însoţită de modificări ale sistemului nervos central, acestea reprezentând cea mai izbitoare modificare a procesului de îmbătrânire. Odată cu înaintarea în vârstă, creierul pierde ţesut neuronal într-o manieră progresivă. Acest proces este ireversibil şi în mod evident însoţit de un declin intelectual. La mulţi pacienţi vârstnici, acestea sunt modificãri măsurabile care apar odată cu îmbătrânirea, inclusiv întârzierea perioadei de răspuns

30

neuromuscular, declinul intelectual (care este mai evident la persoanele care au avut un nivel de inteligenţă mai scãzut decât la cei cu nivele mai înalte), scăderea capacităţii de a învăţa şi pierderea memoriei, în special pentru lucrurile complexe, declinul capacitãții perceptive şi al percepţiei vizuale şi auditive. Cu cât determinăm mai precoce aceste modificări legate de capacitatea funcționala a sistemului nervos central, cu atât ne adaptam mai bine procedurilor terapeutice de întârziere a îmbătrânirii progresive a creierului. Iatã de ce este foarte important sã facem un diagnostic precoce al scăderii capacităţii funcționale a sistemului nervos central.

Îmbătrânirea cognitivă poate capăta la vârstnic forme diferite, de la normalitate, tulburări cognitive uşoare până la sindroamele demenţiale. Tulburarea cognitivă uşoară (MCI- “mild cognitive impairment”) este un concept dinamic în schimbare, denumit pe rând: uitare benignă legată de vârstă, declin al memoriei peste 50 ani, declin cognitiv legat de vârstă, plângere mnezică sau disfuncţie mnezică primară.

Prevalenta să este de 3%-4% în populaţia generală şi de 30% în cămine. Ea defineşte o stare tranzitorie dintre bătrâneţea normală şi demenţă cu tulburare de memorie, învăţare şi concentrare asociată cu o oboseală mentală, respectiv un deficit de memorie restrâns. (ICD -10).

Aşa cum descria P.J. Visser în 1999, conceptul de tulburare/deficit cognitiv (a) minoră/uşoară sau lejeră, este destul de ambiguu, având o vastă heterogenitate etiopatologica şi clinică, cuprinzând o serie de subtipuri clinice. Importanţa deosebită a diagnosticului rezida din prognosticul variat al acestuia, considerându-se actual ca rata anuală de conversie spre un sindrom demenţial ar fi în medie de 10%: 7.5% în studii în populaţia generală, 15% în studii clinice.

Tulburarea cognitivă uşoară ar reprezenta în medie 3-30% din populaţie, procentul variind în funcţie de forma serviciilor medicale oferite acestor pacienţi (spitale, cămine, ambulatoriu).

MCI este un factor de risc pentru boala Alzheimer (BA); în acest sens, se poate aştepta ca o intervenţie medicală la pacienţii cu MCI să contribuie la întârzierea debutului dementei. Unii experţi utilizează acest termen ca să descrie pacienţii care pot avea dementa dar încă nu îndeplinesc criteriile pentru aceasta. Alţii utilizează termenul pentru a desemna persoanele care prezintă un risc pentru demența. În cadrul studiilor clinice realizate până în prezent pacienţii cu deficit cognitiv uşor vor avea dementa în proporție de 10 – 15% pe an şi după

31

trei ani aproximativ 50% dintre ei vor prezenta dementa. În concluzie, diagnosticul de deficit cognitiv uşor trebuie discutat şi luat în considerare.

Criteriile lui R.C Peterson de diagnostic a tulburării cognitive uşoare sunt: 1. Acuze subiective referitoare la memorie, de preferat coroborate cu mărturia unui aparţinător; 2. Funcţii mnezice anormale; 3. Cel mai important, capacitate cognitivă generală normală; 4. Activităţi cotidiene normale (în mare); 5. Absenţa dementei

Criteriile de diagnostic ale sindroamelor demenţiale sunt general valabile pentru orice tip de dementă şi sunt clasificate conform DSM-IV.

Este important de înţeles că un diagnostic de MCI nu înseamnă neapărat ca subiectul respectiv va dezvolta dementa. Mai degrabă, indivizii cu MCI netrataţi au un risc crescut de a dezvolta dementă, cu o rată de 12-15% pe an, fatã de numai 1% în cazul persoanelor sănătoase cu vârste peste 65 de ani.

Detectarea precoce a deficitului cognitiv uşor este importantã fiindcã existã condiţii medicale reversibile sub terapie adecvatã, precum deficientele vitaminice, depresia şi hipotiroidismul. Cei cu dementã degenerativã, vascularã şi mixtã pot beneficia de asemenea de tratament farmacologic, cum ar fi inhibitorii de colinesterazã. (Peterson R. C., 2001)

În Statele Unite ale Americii în anul 1999 a fost început un studiu care să derulat la nivel naţional, iniţiat de Naţional Institute on Aging (NIA), cu privire la tratamentul persoanelor diagnosticate cu deficit cognitiv uşor. Identificarea precoce, evaluarea şi tratamentul persoanelor cu MCI poate preveni declinul cognitiv în viitor al acestora, incluzând şi apariţia bolii Alzheimer. S-a realizat în 80 de centre medicale pe o perioadă de trei ani. Rezultatele arata că utilizarea donepezilului previne accentuarea deteriorării cognitive.

Cercetătorii de la Mayo Clinic au realizat un studiu longitudinal pe 2050 de participanţi, cu vârste cuprinse între 70 şi 89 de ani au concluzionat că prevalenta MCI este ridicată (16,5%) şi mai frecvenţă la bărbaţi decât la femei.

Firma Johnson and Johnson a realizat studii privind eficienta galantaminei la pacienţii cu MCI, arătând că se constată o încetinire a progresiei spre dementă, evidentoata prin scala Clinical Dementia Rating (CDR) este 0.5.

32

Testarea psihometrică a tulburărilor cognitive

Studierea modificărilor fiziologice în cadrul îmbătrânirii cognitive normale dar şi patologice, se face cu ajutorul testelor psihometrice standardizate. De asemenea interpretarea şi cuantificarea domeniilor cogniţiei se realizează cu ajutorul testelor neuropsihologice sau psihometrice. Cele mai cunoscute teste psihometrice sunt:

• de tip screening ca examinarea minimală a stării mintale (MMSE- mini mental state examination), Katz Activities of Daily Living Scale, Philadelphia Geriatric Scale, populare pentru că sunt validate în lumea largă, rapide şi uşor de administrat. Ele testează o serie de aspecte ale disfuncţionalităţii proceselor cognitive sau ale proceselor operaţionale simple,

• teste mai cuprinzătoare, de diagnostic şi de evaluare globală complexă, unele mai dificil de folosit şi care uneori necesita personal calificat în mânuirea acestora şi care testează mai multe aspecte cognitive. Fluenta verbală, unul din subtestele des folosite în testarea cognitivă (de exemplu în CAMCOG) cuantifica numărul de cuvinte din aceeaşi categorie spuse de subiect într-un minut fiind deci un test care ţine cont de timp. Frecvent se roagă pacientul să spună cât mai multe animale într-un minut. Coeficient de memorie (Q.M) sau echivalentul acestuia după corecţia specifică grupei de vârsta testează nivelul mnezic al subiectului.

Pentru a contracara acest deficit de memorie specialiştii recomanda o activitate fizică asociată unui regim alimentar adecvat şi mai ales o viaţă intelectuală cât mai intensă asociată unor antrenamente cerebrale organizate, pentru a mari capacităţile cognitive. Specialiştii au imaginat o serie de programe informatice care pot evalua gradul de îmbătrânire al creierului stimulându-i totodată funcţiile (MindScape, MindFit, Happy Neuron etc.).

Aceste programe destinate marelui public nu vizează însă persoanele bolnave. Se adresează celor în vârstă, dar sănătoase, care acuza o slăbire a activităţii neuronilor, o plasticitate diminuată. Unele antrenamente cerebrale sunt dirijate doar de specialişti, altele doar de calculator, iniţiativele autodidactice nefiind eficace în orice situaţie.

De pildă, antrenamentele de tip Sudoku nu te pot ajuta să găseşti cheile rătăcite ale maşinii sau maşina parcată în faţa unui supermarket. Şi asta pentru că creierul nostru e în aşa fel organizat (sistemele de memorii sunt

33

compartimentate) încât să nu permită foarte uşor transferurile capacităţilor cognitive.

Aceste programe pe calculator nu sunt recomandate persoanelor depresive sau anxioase întrucât se vor confrunta cu eşecuri sau dificultăţi în parcurgerea raţională a etapelor, care le vor înrăutăţi starea. Dar pot atenua deprimarea persoanelor care suferă de singurătate.

Jocuri care trebuie să fie de calitate, elaborate, care să furnizeze practicantului exemple, comentarii instructive, să-l îndrume, să-l răsfeţe cu cuvinte liniştitoare, să-i propună nivele de dificultate progresive.

Pornind de la datele din literatură de specialiate am realizat un studiu pilot pe 12 pacienţi internaţi între 1 ianuarie 2008 şi 31 decembrie 2008 care au fost diagnosticaţi cu MCI (dupã Petersen şi colab., 2001) care s-au adresat clinicii noastre (Secţia V acuţi) din cadrul Spitalului Clinic de Psihiatrie „Socola” din Iaşi.

v

Obiective: 1. Identificarea prevalenţei factorilor de risc. 2. Evidenţierea comorbidităţilor MCI; 3. Relaţia dintre prevalenţa depresiei şi pierderea memoriei; 4. Eficienţa terapiei cu donepezil în MCI.

v

Metodă: Am utilizat: Interviul semistructurat, istoricul bolii şi examinarea clinică, teste cognitive, examinarea neurologică şi CT-ul. În completare, pacientul a fost evaluat pentru a observa prezenţa depresiei sau a altei boli psihice. În mod obligatoriu datele de la pacient au fost corelate cu cele de la o persoană care este implicată în administrarea medicaţiei, observarea efectelor adverse, şi însoţeşte subiectul la clinică la toate vizitele.

v

Rezultate: Cel mai fecvent factor de risc este alcoolismul. Administrarea Donepezilului în doză de 10 mg/zi reduce riscul de apariţie a demenţei la subiecţii cu MCI.

34

Datele au fost prelucrate statistic (SPSS 16, t-student), relevând distribuţia pacienţilor dupã sex şi vârsta, dupã educaţie, dupã locul de rezidenţa, prevalenta alcoolismului, relaţia dintre prevalenta depresiei şi pierderea memoriei. Studiul se preconizeazã sã fie extins la un grup mai mare de pacienţi.

Criterii de includere: 1. Acuze subiective referitoare la memorie, de preferat coroborate cu mãrturia unui aparţinător; 2. Funcţii mnezice anormale (Wechsler Memory Scale); 3. Cel mai important, capacitate cognitivã generalã normalã; 4. MMSE > 24; 5. Clinical Dementia Rating = 0.5; 6. HAMD 17 itemi < 12; 7. Activităţi cotidiene normale (în mare); 8. Absenţa dementei; 9. Vârsta peste 55 de ani; 10. CT: atrofie usoara- moderată, fără leziuni de focar.

Criterii de excludere: Pacienţii care îndeplinesc criteriile DSM-IV pentru dementa; Afecţiuni medicale sau psihiatrice care induc deficitul cognitiv.

Criterii de evaluare a subiecţilor

• Teste cognitive rapide: MMSE, Testul orologiului

• Scale clinice de evaluare: CDR, CIRS

• Evaluare neuropsihologicã: Memorie: Rey AVLT; Limbaj: fluenta

verbal; Funcţii executive: TMT B: Atenţie: TMT A: Raţionalizare abstractã/IQ:

Raven/Token; Vizuoconstructie: Babcock/Test orologiu: Scorul Raw, scorul Z,

scorul de domeniu.

Tabloul clinic al dementei are la baza sindromul demenţial:

1. Simptome cognitive

- Tulburările de memorie în sensul diminuării cantitative (hipomnezia); sunt

evidente şi marchează pe plan clinic debutul dementei. Ele se agravează

progresiv până la amnezieretro-anterograda (pierdere progresivă a informaţiilor

dinspre prezent spre trecut) şi uneori apariţia unor paramnezii de tipul

ecmneziei

35

- Hipoprosexia este constantă, accentuându-se progresiv până la pierderea totală

acapacitatii de concentrare (aprosexie)

- Dezorientarea în timp, spaţiu şi la propria persoană sunt simptome invariabile

în stadiimai avansate ale procesului deteriorative

- Gândirea devine lentă şi săracă în conţinut (sărăcie ideativă), uneori

incoerentă; instadiile incipiente pot apare idei delirante nesistematizate cu

tematica de persecuţie; instadii avansate alterarea gândirii este cvasitotală

reflectându-se prin emiterea unor sunetefara sens sau mutism

- Pe plan perceptiv se instalează treptat agnoziile, uneori la debut pot apare

tulburări calitative ale percepţiei - inconstante - caracteristice sunt halucinaţiile

olfactive, gustative şi percepţii false din sfera organelor genitale.

2. Simptome afective

- În stadii incipiente apare depresie ca o reacţie la conştientizarea instalării

procesului deteriorative

- Iritabilitatea se poate asocia depresiei - apare dispoziţia disforica

- În stadii avansate apare o aplatizare a reacţiilor afective la stimuli, dublată de

exploziiafective de tipul afectelor fără o cauză aparentă

3. Simptome comportamentale

- Primele simptome pe plan comportamental se referă la scăderea interesului

pentru activităţi şi a iniţiativei (simptome care pot determina confuzie

diagnostica cu episoduldepresiv)

36

- Progresiv apar perioade de akinezie întrerupte de perioade de agitaţie,

comportamentul devine dezorganizat, fără sens, abundând stereotipiile şi

perseverările motorii şi verbale.

Tablou clinic:

• Debutul este lent progresiv, poate îmbrăca mai multe expresii clinice:

- Debut de tip demenţial - instalarea şi agravarea progresivă a tulburărilor de

memorie

- Debut de tip psihotic - instalarea unui delir paranoid cu tematica de gelozie

sau prejudiciu

- Debut de tip depresiv - instalarea unei simptomatologii depresive ca urmare a

sesizariide către pacient a iniţierii procesului degenerativ (simptomele depresive

pot “masca” o perioada simptomele tipice ale dementei)

• Perioada de stare este marcată de instalarea simdromului AAA

- Afazia:

- Aspect predominant senzorial (pacientul nu mai înţelege mesajul celorlalte

persoane dând răspunsuri alturi de subiect)

- Dificultăţi în găsirea cuvântului potrivit

- Alterarea pronunţiei cuvintelor - datorită logocloniilor vorbirea devine

neinteligibilă

37

- Agnoziile:

- Agnozia structurilor spaţiale - suportul dezorientării spaţiale a pacienţilor, ei

nu mai pot ansambla obiectele pentru a forma o imagine unitară a mediului, nu

mai pot aprecia corect distanţele

- Agnozia optică - nerecunoaşterea culorilor, a formelor şi fizionomiilor

- Apraxiile - iniţial diminuarea progresivă a îndemânării cu imposibilitatea

executării unor activităţi uzuale (încheierea nasturilor, folosirea cheii pentru

descuiatul uşii, etc)

- Dezorganizarea completă a comportamentului - mişcările devin neinteligibile

şi lipsite de scop, având caracter stereotip şi iterativ sau substitutive

- În perioada de stare mai apar:

- Agravarea tulburărilor de memorie - amnezie retro-anterograda şi ecmnezie

- Afectivitatea este relativ bine conservată, iniţial anxietate datorată

dificultăţilor de exprimare verbală, ulterior bună dispoziţie nemotivată

întreruptă de reacţii de furie şi iritabilitate

- Hipertonia musculară este caracteristica acestei demente dar ea se instalează

relativ tardiv în perioada de stare

- Uneori apar crize epileptice de tip Grand Mal

38

• Stadiul terminal

- Tablou clinic de dementă profundă, fiind imposibilă realizarea unei igiene

minime

- Apar reflexele timpurii - musculatura bucală este în permanentă mişcare, duc

toate obiectele la gură, sug şi mesteca în permanenţă

- Decesul survine ca urmare a unor infecţii intercurente sau în cadrul crizelor

epileptic

Diagnosticul se confirma prin aspectul cerebral caracteristic evidenţiat prin

examinare CT.

39

Cap V. Evoluţie şi prognostic

În cazul unor leziuni cerebrale preexistente, boala este permanentă. Dacă simptomele au survenit în urma unui traumatism, pacientul poate recupera aproape total, în funcţie de traumatism. Debutul dementei vasculare poate fi brusc (dacă apare în cadrul unui traumatism) sau gradual. Prognosticul este mai bun în cazul apariţiei bruşte a simptolelor.

Boala Alzheimer progresează în timp, dar rapiditatea agravării depinde de la o persoană la alta. Unele persoane pot avea manifestări minime până în fazele tardive ale bolii, alte persoane pierd capacitatea de a efectua activităţi zilnice deja într-o fază precoce a bolii. Nu exista până în prezent posibilitatea unei vindecări. O persoană afectată de boala Alzheimer trăieşte în medie 8 - 10 ani de la apariţia primelor simptome, dacă nu intervin alte cauze intercurente de moarte. Evoluţia bolii este împărţită în mod convenţional în trei faze:

FAZA INIŢIALĂ:

* pierderea orientării* pierderea capacităţii de a iniţia anumite activităţi* neadaptare la situaţii noi şi nefamiliare* reacţii întârziate şi capacitate de memorare încetinita* tulburări de judecată, decizii greşite* dificultăţi în utilizarea banilor* tulburări de dispoziţie afectivă, iritabilitate, nelinişte

40

FAZA INTERMEDIARĂ:

* probleme în recunoaşterea persoanelor familiare* dificultăţi la citit, scriere şi calcul* greutăţi în a se îmbrăca singur* probleme de gândire logică* tulburări de dispoziţie accentuate, ostilitate fata de persoane apropiate* pierderea orientării temporale* suspiciuni nejustificate, idei de persecuţie, gelozie, urmărire* necesitatea unei supravegheri şi îngrijiri permanente

FAZA AVANSATĂ (tardivă):* pacienţii nu-şi mai amintesc că trebuie să se spele, să se îmbrace, să meargă la toaletă* pierd abilitatea de a mesteca alimentele, de a înghiţi, uită că au mâncat deja şi pretind să li se servească din nou masa* dificultăţi în păstrarea echilibrului, dificultăţi de mers* stări confuze, uneori cu agitaţie, în special noaptea* pierderea capacităţii de a comunica prin cuvinte* pierderea controlului vezicii urinare sau intestinal (incontinenta pentru urină şi fecale)

41

Cap VI. Importanta diagnosticului precoce de sindrom predemential

Astăzi 5-8 % din persoanele de peste 65 de ani sunt diagnosticate cu dementa moderată sau severă. Specialiştii afirma că prevalenta în următorii cinci ani se va dubla.

În Europa, aproximativ 3,5 milioane de oameni suferă de dementă şi în jur de 850 000 vor fi diagnosticaţi cu dementa în decurs de un an. Cea mai frecventă cauza de dementă – 60% – este reprezentată de boala Alzheimer (BA). Peste vârsta de 65 ani se dublează prevalenta dementei la fiecare 5 ani astfel: 4% după 75 ani, 16% după 85 ani, 32% după 90 ani.

Costurile directe sunt 40.000USD/pacient SUA. Costurile indirecte sunt de 174.000USD/pacient SUA. Întârzierea debutului simptomatologiei cu 5 ani ar reduce prevalenta cu 50% pe generaţie. Tratamentul simptomatic şi întârzierea instituţionalizării ar reduce semnificativ costurile datorate bolii.

Discutat la al 11 lea Simpozion Internaţional de la Geneva/Springfield privind progresele în terapia Alzheimer, criteriile Dubois au fost lăudate pentru utilitatea lor potențială în sprijinirea îmbunătățirea capacităţii medicilor pentru a diagnostica boala Alzheimer (AD) înainte de debutul demenței, cu teste clinice și de laborator.

Cu toate acestea, de la introducerea lor, criteriile au fost restricționate la cercetarea clinică, deoarece există încă o nevoie de a determina gradul deValabilitate în diagnosticarea pacienţilor cu Alzheimer.

Probabil diagnosticul de Alzheimer (AD) are în mod tradițional, dovezile solicitate clinic care indică prezența demenţei, definită printr-o scădere semnificativă în două sau mai multe domenii cognitive.

În timp ce criteriile probabile de AD au contribuit la rafinarea diagnosticului și de a promova evoluții încurajatoare față de terapeutice (de exemplu, randomizat, tri- ALS şi studii de cohortă), criteriile solicită ca demenţă să fie din punct de vedere clinic apăruta înainte de diagnosticul de AD.

Este de asemenea observant ca anumiţi pacienţi au raportat simptome cognitive tipice cu privire la memoria și declinul cognitiv măsurabil, tranziţia către AD între 2-5 ani, în ciuda faptului că nu prezintă depreciere funcționala. 

Pacienții cu aceste caracteristici clinice, se spune că suferă de o uşoară tulburare cognitive (MCI), un sindrom compresiv a condiţiilor grupului heterogen.

Cu toate acestea, datorită statutului non-specific bolii, agențiile de reglementare, inclusiv UŞ Food and Drug Administrației și Health Canada, nu sunt dispuși să aprobe medicamentele care ar fi putea fi utilizate pentru a trata

42

MCI, și diagnosticul acestei condiții nu au indicații specifice pentru tratamentul farmacologic.

În ceea ce privește, arestarea’’ progresului AD, medicamentele din prezent sub scopul de a modifica mecanismele parafiziologice, cum ar fi depunerea A-beta și hiperfosforilarea proteinei tău.

Până în prezent, aceste medicamente nu s-au dovedit eficiente în tratarea stadiilor uşoare sau moderate ale AD, care are a ridicat posibilitatea ca astfel de intervenții pot fi eficiente în primul rând, dacă nu exclusiv, însa mai devreme, stadiile de predemență ale bolii înainte de proeminența atrofiei cerebrale.

Aceste considerații au condus la crearea unui grup de lucru condus deDoctorii Bruno Dubois și Philip Scheltens, a căror poziție în 2007 au scos de pe hârtie, criteriile pentru a ajuta la diagnosticarea AD precoce.

VI.1. Criterii Dubois

În timpul celui de al 11-lea Simpozion Internaţional de la Geneva/Springfield privind terapia avansată în boală Alzheimer, a avut loc la 24-27 martie 2010, în Elveția, "criteriile Dubois, " așa cum au fost numit de către comunitatea internațională, s-au lăudat pentru potențialul lor în utilitatea în diagnosticării predementei din AD. 

Criteriile sunt grupate în două categorii: clinice și de laborator

Criterii de diagnostic clinice

Prezența unei deprecieri recente şi semnificative ale memoriei episodice include:

1. Schimbare treptată și progresivă, în funcția memoriei, raportată de către pacienți și/sau de familie sau prieteni într-o perioadă de șase luni.

2. Obiectivele evidente şi importante ale memoriei episodice privind testarea, cum ar fi un deficitul de rechemare, care nu îmbunătățește în mod semnificativ recunoașterea de testare.

3. Tulburările de memorie episodică, care pot fi izolate sau asociate cuAlte modificări cognitive.

43

Criterii de susținere de laborator

Pacientul se prezintă cu anomalii în unul sau mai multe dintre următoarele variante:

1. Atrofia temporală mediala pe RMN.

2. CSF Aß42 scăzut, tău sau fosfo-tau cu niveluri crescute.

3. Imagistica funcţională arata metabolismul glucozei reduse în regiunile bilaterale temporale parietale (FDG-PET) sau absorbția amiloidului a crescut cu ajutorul liganzilor amiloid, cum ar fi compusul Pittsburgh-B (CIP-PET).

4. AD dovedite (presenilin sau amiloid proteine precursoare [APP]) mutaţii autozomal dominante în cadrul familiei.

Criteriile clinice sunt formate din plângerile subiective ale memoriei, precum și declinul măsurabil în memoria de lucru, care rămâne neamenajat, în ciuda asistenței clinicianului. 

Laboratorul susține criteriile care constă în scanarea creierului și teste, inclusiv prin rezonanţă magnetică (RMN), cu emisie de pozitroni (PET), lichidul cefalorahidian (CSF) sau anomalii genetice.

Introducerea acestor criterii revizuite pentru pre-diagnosticul de demențăAD de către doctorii Dubois și Scheltens, este până în prezent limitată la setările cercetării clinice. 

Există încă o nevoie pentru a determina validitatea lor și acele teste s-ar dovedi cel mai sensibil ca indexate de progresia pacientului și tipul de dementă. Problema dacă mai mult de un test ar fi necesar pentru a spori certitudinea acestui diagnostic rămâne fără răspuns.

VI.2. Cercetarea criteriilor Dubois în AD

Capacitatea de a diagnostica AD într-un stadiu de pre-dementa poate creșteRăspunsul bolii la medicamente, deoarece pierderea de celule neuronale nu a atins încă un nivel critic.

Ramurile de tratament placebo pot fi folosite până când demența este clinic evidenta, deoarece nu exista tratamente dovedite la această etapă a AD. 

44

Amânarea la timp a dementei ar oferi o fată înaltă a validătatii ca un rezultat, facilitând reglementarea acceptării contribuabililor și a utilizatorilor.

La nivel clinic, revizuirea criteriilor va face posibilă diagnosticareaAD în primele sale etape, realizare importantă, în special pentru cei din anu-Mite poziții profesionale.

Concluzii

Introducerea criteriilor Dubois pentru a facilita diagnosticul de AD în etapa de pre-demență marchează un punct de cotitură în istoria terapiei AD, deoarece acestea vor ajuta diagnosticarea specifică de Alzheimer cu aceste recente criteria clinice şi însoţite de teste non-specifice de laborator. Cu toate acestea, criteriile revizuite necesita în continuare validare, pentru a nu descuraja. În cele din urmă, adoptarea lor pe scară largă va avea un impact asupra resurselor în prezentDisponibile pentru tratament, și, ca atare, este de o mare importanță.

45

Cap VII. Managementul psiho-farmacologic în stadiul predemential

Au fost analizate datele privind structura lotului din punct de vedere demografic şi social (sex, grupe de vârstă, mediul de provenienţă, starea civilă, educaţie), prezenta informantului; simptomele cognitive (anul debutului, evoluţie, acuze principale, istoric familial); acuzele non-cognitive; istoricul medical: cardiovascular, endocrin, psihiatric; simptomatologia depresivă. Predominanta sexului masculin (58,33%) are ca posibilă explicaţie o serie de particularităţi bio-psiho-sociale.

Tabel I.Structura lotului în funcţie de vârstă, MMSE, deficit funcţional, testele cognitive, CT

Vârsta 55 -60 61 -65 66- 75 Ø 75

MMSE - 28-30 26 -27 < 26

Deficit funcţional

-GDS

-CDR

-CDR SOB

-

-

-

1

0

0

2

-

0,5 - 1

3

0,5

Ø 0,5

Teste cognitive

Memorie

<50%

altele Modificãri

la 1 test

Modificãri

la 2 teste

CT Atrofie uşoară Atrofie uşoară Atrofie uşoară – moderată

Atrofie uşoară – moderată

Pacienţii cu MCI care au studii superioare reprezintã o proporţie de 49% şi cei cu studii medii 42%, iar provenienţa lor este majoritarã din mediul urban.

46

Dacă ne referim la factorii de risc pentru deficitul cognitiv lejer în România, alcoolismul afecteazã 71,4% bărbaţi şi 60% femei. Depresia este un factor major de risc pentru deficitul cognitiv uşor. Studiul indicã o prevalenţă a depresiei la bărbaţi de 57,14 % fata de 80% la femei.

S-a evidenţiat o încetinire a progresului deteriorării cognitive la aceşti pacienţi care au urmat tratament cu donepezil 10 mg zilnic şi chiar o îmbunătăţire a memoriei la 25% dintre subiecţi.

Toate datele prezentate subiliaza necesitatea unor cercetări mai aprofundate asupra intervenţiei precoce în stadiul de deficit cognitiv uşor pentru identificarea tuturor situaţiilor de risc care conduc la agravarea deteriorării.

Totuşi aceste intervenţii nu au inclus metode de prevenţie complexe, ci doar administrarea medicaţiei (donepezil, vitamina E, etc.), deşi sunt multe cercetări care vin să ne arate alte modalităţi de intervenţie care pot preveni progresul deteriorării la pacienţii cu dementa (utilizarea jocurilor pe calculator, exerciţiile de memorare, psiho-igiena somnului, diete).

Scopul nu este de a realiza o intervenţie psihiatrică, ci de a semnala existenţa creşterii frecventei unei probleme cu care se vor întâlni mult mai des în viitor medicii psihiatri, psihologii, medicii din oricare specialitate. Dorinţa noastră este de a nu aştepta ca să cresca numărul de persoane cu dementa asociată cu alte tulburări psihice sau somatice ci de a sensibiliza populaţia generală şi specialişti asupra riscurilor la care suntem cu toţii expuşi.

Principalii beneficiari ai proiectului de cercetare va fi populaţia în general alături de specialişti (medici psihiatri, medici de familie, psihologi, sociologi). Comunitatea ştiinţifică reprezintă un beneficiar al rezultatelor ştiinţifice obţinute prin derularea proiectului prin prisma elucidării unor aspecte fundamentale din viaţa cotidiană a populaţiei.

Stadii precoce

• Discutarea diagnosticului

• Tratarea afecţiunilor coexistente

47

• Eliminarea din tratament a medicaţiei care ar putea interfera cu funcţiile cognitive

• Începerea terapiei simptomatice

• Monitorizarea capacităţii de conducere auto şi utilizarea aparaturii electrocasnice

Stadii tardive

• Optimizarea funcţionării capacităţilor restante ale pacientului

• Monitorizarea şi tratarea simptomelor neuropsihiatrice

• Monitorizarea sănătăţii persoanelor ce acordă îngrijire pacienţilor BA

• Facilitarea accesului la serviciile de sănătate

VII.1. Managementul SD - perspective

Creşterea rolului medicilor din sistemul de sănătate primară în:

- screeningul deteriorării precoce a funcţiei cognitive

- diagnosticul diferenţial al depresiei vs demenţă

- diagnosticarea afecţiunilor medicale asociate

48

Creşterea rolului specialistului în:

- confirmarea diagnosticului în cazurile atipice sau la vârste tinere

- consultanţă pentru persoanele cu risc genetic

- evaluarea competenţei în deciziile finale

- legătura cu serviciile de asistenţă primară (medicina de familie)

În timp ce tratamentele de a vindeca sau opri progresia bolii nu sunt disponibile pentru cele mai multe dintre demențe, pacienții pot beneficia într-o anumită măsură, de tratament cu medicamente disponibile și alte măsuri, cum ar fi pregătirea cognitivă.

Medicamente pentru a trata în mod specific AD și a unor alte forme de demență progresive sunt acum disponibile și sunt prescrise pentru mulţi pacienţi. Deși aceste medicamente nu pot stopa boală sau vindeca leziuni ale creierului existente, acestea pot ameliora simptomele şi pot încetini progresia bolii. 

Acest lucru poate îmbunătăți calitatea vieţii pacientului, reduce povară asupra îngrijitorului și/sau întârzie admiterea la un azil de bătrâni. Mulți cercetători, de asemenea, examinează dacă aceste medicamente pot fi utile pentru tratarea altor tipuri de demență.

Multe persoane cu dementă, în special cele în stadii incipiente, pot beneficia de practicarea unor sarcini menite să îmbunătățească performanța în aspecte specifice ale funcționării cognitive. De exemplu, oamenii pot fi uneori, învățați să folosească ajutoare de memorie, cum ar fi mnemonice, dispozitive computerizate retrase de pe piață, sau luarea de notițe.

Modificarea comportamentului - premierea unui comportament adecvat său pozitiv și ignorarea comportamentului inadecvat - de asemenea, pot ajuta la controlul comportamentelor inacceptabile sau periculoase.

Studii multicentrice au demonstrat eficacitatea Donepezilului (inhibitor reversibil de acetilcolinesterază) atât în formele incipiente de boală Alzheimer,

49

cât şi în stadiile moderat-severe de boală, cu ameliorarea tulburărilor de comportament asociate demenţei. De asemenea, s-a demonstrat că profilul de siguranţă şi tolerabilitate al Donepezilului din stadiile incipiente-moderate de boală se menţine şi în stadiile severe de boală. Acest profil de eficacitate clinică se reflectă şi în ameliorarea evidentă a activităţilor cotidiene zilnice.

Rivastigmina (inhibitor dual de acetilcolinesterază şi butirilcolinesterază) ameliorează funcţia cognitivă la pacienţii cu boală Alzheimer şi demenţă vasculară, fiind demonstrată o afinitate specială a acestei substanţe faţă de arii anatomice care sunt asociate cu funcţii cognitive cum ar fi atenţia şi memoria lucrativă.

Prin inhibarea butirilcolinesterazei, rivastigmina are un rol important în managementul terapeutic al simptomelor comportamentale şi psihologice din demenţă, iar administrarea sub formă de plasture cu aplicare transdermică constituie un avantaj la pacienţii care refuză administrarea orală de medicamente.

Galantamina determină o ameliorare semnificativă a disfuncţiilor cognitive în stadiile incipiente şi moderate de boală Alzheimer.

Memantina (primul antagonist de receptori NMDA) este recomandată în tratamentul formelor moderat-severe de boală Alzheimer. Studiile au evidenţiat o scădere a declinului cognitiv, efect pozitiv care se reflectă în ameliorarea activităţilor cotidiene zilnice.

Tulburările non-cognitive (comportamentale şi psihologice) precum agitaţia, comportamentul agresiv, depresia, productivitatea psihotică, tulburările hipnice devin factori importanţi de stres şi de instituţionalizare şi de aceea este necesară corectarea lor prin medicaţie sedativă, timostabilizatoare, antidepresivă (de ex. Sertralină, paroxetină, venlafaxină, mirtazapină) ori antipsihotică (de ex. Doze mici de risperidonă).

Pe lângă tratamentul farmacologic, pacienţii cu demenţă pot beneficia de terapie comportamentală privind problemele de alimentaţie, de continenţă sau cele legate de deprinderi sociale. Familiile acestora pot beneficia de consiliere suportivă şi psihoeducaţie privind evoluţia bolii şi posibilităţile terapeutice, reducerea stigmei şi a sentimentului de neputinţă în faţa bolii.

În stadiile incipiente pacienţii pot păstra un grad de independenţă dacă se fac eforturi pentru stimularea autoîngrijirii, a contactelor sociale şi a deprinderilor casnice. În stadiile severe, la pacienţii cu îngrijire la domiciliu se poate folosi terapia ocupaţională la domiciliu.

50

Strategiile terapeutice prezente şi viitoare

Strategiile terapeutice au evoluat odată cu elucidarea elementelor de etiopatogeneză a bolii şi a substratelor neurobiologice. Fiind posibil tratamentul fiecărui nivel de dizabilitate.

În timp ce terapia simptomatică încearcă să înlocuiască neurotransmiţătorii deficitari, noi medicamente sunt dezvoltate pentru a opri depunerea de amiloid β42.

Analiza strategiilor terapeutice

Strategiile terapeutice se clasifică în funcţie de modul de acţiune şi de eficacitate în:

simptomatice (îmbunătăţirea funcţiei cerebrale fără modificarea progresiei bolii)

modificatoare ale cursului bolii (intervenţie în evenimentele patogenetice)

preventive (vizând apariţia bolii)

Tratamentele actuale sunt în principal simptomatice, bazate pe substituţia deficitului de neurotransmiţător (acetilcolina). Eficacitatea inhibitorilor de acetilcolinesterază a fost evaluată prin trei simptome cheie din boala Alzeimer: capacitatea cognitivă, comportamentul şi scala daily living activities, fiind raportate îmbunătăţiri simptomatice de scurtă durată de până la 1 an (Winblad 2001).

Până acum există cinci medicamente aprobate de Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul bolii Alzheimer probabile clinic, dar numai patru din ele sunt utilizate cu regularitate. Jurnalul Român de Psihofarmacologie

Inhibitorii de acetilcolinesterază

Acetilcolina este implicată în multiple aspecte ale cogniţiei, incluzând memoria şi atenţia.

Primul compus aprobat a fost tacrine (Cognex) şi fost utilizat ca tratament de primă alegere (având însă toxicitate hepatică la dozaj de 4x/zi).

Donepezil (Aricept) a fost următorul inhibitor de acetilcolinesterază aprobat de FDA şi a devenit accesibil la mijlocul anilor 1990. Este un medicament ce poate fi administrat în doză unicăzilnic şi nu necesită

51

monitorizare de laborator. Au fost desfăşurate mai multe studii asupra eficacităţii donepezilului şi cele mai multe aratăo îmbunătăţire modestă a funcţiei cognitive măsurată pe scale cum ar fi Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog) şi Clinician's Interview-Based Impression of Change (CIBIC Plus).

Medicamentul a fost aprobat pentru tratamentul boli Alzheimer uşoare şi moderate iar durata răspunsului la tratament a fost documentată până la 52 de săptămâni. Este incert dacă beneficiul persistă mai mult, dar studiile iniţiale de 24 de săptămâni au fost extinse la 52 de săptămâni. Studiile au indicat faptul că dacă administrarea de donepezil este întreruptă, performanţa subiectului revine la stadiul dinaintea începerii tratamentului.

Aceasta indică un efect simptomatic al donepezilului asupra bolii, procesele patofiziologice nefiind afectate. Un alt inhibitor de acetilcolinesterază, rivastigmina (Exelon) a fost aprobat de către FDA.

Rivastigmina este un inhibitor pseudo-ireversibil de acetilcolinesterază şi butirilcolinesterază, disociind lent de enzime. Efectul rivastigminei asupra ADAS-Cog şi CIBIC Plus este aproximativ acelaşi ca şi al donepezilului.

Al patrulea inhibitor de acetilcolinesterază, galantamina (Reminyl, Razadyne) este un inhibitor reversibil având şi o anumită activitate pe receptorii nicotinici. Dimensiunea efectului galantaminei asupra ADAS-Cog şi CIBIC+ este similar cu al donepezilului şi rivastigminei. Într-un singur studiu galantamina a avut efect statistic semnificativ asupra parametrilor, activities of daily living” şi comportamentului.

Antagoniştii NMDA

Memantina (Namenda) a fost recent aprobat de FDA pentru tratamentul bolii Alzheimer moderate şi severe. Acest medicament poate fi utilizat în adiţie la inhibitorii de colinesterază dar nu are efect asupra proceselor fizipatologice de la baza bolii.

Aceste două clase de medicamente par a fi la fel de eficiente în ceea ce priveşte efectele asupra cogniţiei şi comportamentului şi au un profil similar al efectelor adverse. Costul zilnic al medicaţiei este aproximativ echivalent.

Efectele asupra funcţiei cognitive sunt modeste. Oricum ele constituie modul recomandat de tratament pentru boala Alzheimer uşoară şi moderată. Calitatea vieţii pacienţilor şi aparţinătorilor par a fi însă semnificativ influenţate. Jurnalul Român de Psihofarmacologie

52

VII.2. Tratamentul modificator al cursului bolii

Vitamina E - Cercetări considerabile au indicat că leziunile oxidative sunt prezente în creierul pacienţilor cu boală Alzheimer. În consecinţă, utilizarea antioxidanţilor în tratamentul bolii Alzheimer a câştigat în popularitate. Există date epidemiologice sugerând că antioxidanţii ar putea fi asociaţi cu o incidenţă mai scăzută a bolii Alzheimer.

Un trial clinic de mare anvergură a fost condus pe pacineţi cu boală Alzheimer moderată, acest studiu arătând că vitamina E şi selegilina au fost eficiente în întârzierea progresiei boliiAlzheimer moderate.

Acest unic studiu pozitiv cu vitamina E trebuie intrepretat în contextul unei metaanalize recente a vitaminei E indicând că dozele zilnice de 400 UI sau mai mult conduc la un risc crescut de moarte de cauză cardiovasculară. Probabil că rezultatele negative pe sistemul cardovascular se datorează faptului că preparatele faraceutice conţin o singură izoformă a vitaminei E din cele 8 existente în natură.

Tratamente vizând β-amiloidul

Există mai multe posibilităţi de a interfera cu producţia şi clearance-ul β-amiloidului:

blocarea activităţii β şi γ secretazelor

terapia de imunizare

terapia neuroprotectoare cu factori neurotrofici împotriva fosforilării proteinei precursoare a amiloidului şi hiperfosforilării proteinei tău

Inhibitorii β şi γ secretazelor

Mai mulţi inhibitori de γ secretază au fost identificaţi şi pot fi utilizaţi în studii clinice.

Oricum, consecinţele toxice survin deoarece γ secretaza este esenţială pentru transducţia semnalului Notch pentru procesarea factorului de creştere epidermal (ErbB4) şi a multor altor substrate.

Eli Lilly and Co. au dezvoltat un inhibitor funcţional de γ secetază - LY450139. Rezultatele unui studiu multicentric, dublu-orb, placebo-controlat de 12 săptămâni cu această moleculă (30 mg în doză unică zilnică) administrată ca terapie adiţională la inhibitorul de acetilcolinesterază standard al pacientului

53

a produs la un grup limitat de pacienţi modificări măsurabile ale β-amiloidului în plasmă şi lichid cefalo-rahidian, dar nu a produs nici o modificare a scorului ADAS-Cog. (Siemers)

Terapia de imunizare

În 1999 Schenk et Al. au imunizat împotriva β-amiloidului un şoarece transgenic care supraexprima o formă mutantă de proteină precursoare a amiloidului, prezentând multe din caracteristicile patologice ale bolii Alzheimer.

S-a demonstrat reducerea semnificativă a formării plăcilor de β-amiloid în viaţa adultă dacă imunizarea a avut loc la naştere. Şoarecii imunizaţi în decursul vieţii au prezentat o reducere a progresiei bolii sugerând regresia patologiei de la bază.

Un trial clinic randomizat a fost iniţiat într-un studiu de fază ÎI multicentric internaţional asupra imunoterapiei active cu vaccin împotriva β-amiloidului-42 (AN1792) plus adjuvant (QS-21) în 2001.

Studiul a fost oprit în primele luni ale anului 2002 după ce a fost descoperită o meningoencefalită subacută la aproximativ 5% din subiecţii imunizaţi. În timp ce imunizarea activăa fost întreruptă, subiecţii au fost urmăriţi clinic şi s-a sugerat că dezvoltarea unui nivel suficient de anticorpi ar putea încetini progresia bolii.

În plus au fost efectuate câteva autopsii asupra unor pacienţi din studiu, sugerând clearance-ul anumitor plăci amiloide. De asemenea s-a constatat căsubiecţii cu nivele mai ridicate de anticorpi au prezentat reduceri mai importante ale volumului cerebral pe imaginile de rezonanţă magnetică, indicând faptul că unele tipuri de procese de clearance a amiloidului au afectat volumul cerebral.

Terapia de neuroprotecţie cu factori neurotrofici

Factorii neurotrofici constituie o familie ce cuprinde numeroase molecule având diverse structuri.

Clasificarea lor se face în funcţie de structură şi efecte:

54

Familia Neurotrofinelor

- Nerve growth factor

- Brain-derived neurotrophic factor

- Neurotrofine: NT-3, NT-4/5, NT-6

- Cytokine neuropoietice (neurokines)

- Familia Ciliary neurotrophic factor

- Leukemia inhibitory factor şi cholinergic differentiation factor

- Cardiotrofina-1

- Oncostatina M

- Growth promoter activity factor

- Tumor necrosis factor

Liganzi pentru familia de receptori ai epidermal growth factor (p185erbB2,

P160erbB3, p180erbB4)

Neureguline

- Noul factor de diferenţiere a heregulinei

- Acetylcholine receptor-inducing activity

- Glial growth factors

Fibroblast growth factors

Transforming growth factors: (transforming growth factor-beta)

- Glial cell line-derived neurotrophic factor

- Neurturin (omolog al glial cell line-derived neurotrophic factor) Jurnalul Român de Psihofarmacologie

- Persephin (identic cu glial cell line-derived neurotrophic factor şi neurturin)

- Osteogenic Protein-1

55

- Bone morphogenetic proteins şi growth differentiation factors

Insulin-like growth factors

Platelet-derived growth factor

Hepatocyte growth factor

Neurotransmiţători şi neuromodulatori

Serine protease inhibitors: protease nexin-1

Familia hedgehog de proteine inductoare

Proteine implicate în sinaptogeneză: agrin, laminin 2, and ARIA (ACh-inducing activity)

Neuroimmunophilins

Pigment epithelium-derived factor

Activity-dependent neurotrophic factor

Angiogenesis growth factor

Gangliozide

Efectele neurotrofice şi neuroprotectoare ale Cerebrolysin

În practică clinică, singurul produs conţinând un amestec de fragmente active de diferiţi factori neurotrofici (peptide cu greutate moleculară mică) este Cerebrolysin. Trialuri clinice recente au arătat că Cerebrolysin îmbunătăţeşte statistic semnificativ simptomatologia la pacienţii cu boalăAlzheimer uşoară şi moderată (Ruether 2001, 2002, Panisset 2002, Bae 2000). Cercetarea experimentală susţine puternic efectele neuroprotectoare şi neurotrofice ale Cerebrolysin pe modele experimentale de boală Alzheimer (Windisch 2001,2003, 2004, Satou 2000, Francis-Turner 1996, Masliah).

Efectele neuroprotectoare ale Cerebrolysin se datoreazăreducerii producţiei de Aβ42. Această reducere este controlată prin scăderea transportului APP la nivelul sinapsei. Se ştie că doar APP fosforilat poate fi transportat în interiorul celulei. Astfel Cerebrolysin reduce fosforilarea APP prin scăderea activităţii CDK5 şi a GSK3b. Acest mecanism a fost elucidat prin studiile efectuate de către Masliah et al. (San Diego University).

Nerve Growth Factor (NGF) Dr. Tuszynski şi Dr. Irvine au prezentat rezultatele primilor pacienţi trataţi cu NGF prin instilare printr-o gaură de trepan

56

cu implantarea NGF ca şi terapie genică ex-vivo direct în creierul pacientului - în nucleul lui Meynert.

Investigatorii au utilizat fibroblaşti primari de la pacienţi cu boală Alzheimer în stadiu timpuriu şi au modificat genetic aceste celule să producă şi să secrete NGF pentru a încerca să amelioreze pierderea de celule colinergice. Tomografia cu emisie de pozitroni a evidenţiat un metabolism crescut al glucozei comparativ cu nivelul de bază, indicând un efect colinergica al NGF. Testele cognitive la 6 şi 18 luni au arătat un aşteptat, însă nici o îmbunătăţire cognitivă.

VII.3. Terapia profilactică

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)

Studii epidemiologice au indicat că utilizarea antiinflamatoarelor nonsteroidiene ar putea proteja împotriva dezvoltării bolii Alzheimer. Cu toate acestea nici unul din trialurile clinice randomizate nu a fost capabil să coroboreze aceste rezultate. În plus, s-a pus problema siguranţei inhibitorilor de ciclooxigenază 2 şi a altor AINS. Această categorie de medicamente nu este la ora actuală recomandată nici pentru tratamentul nici pentru profilaxia bolii Alzheimer în dezvoltare. Au existat speculaţii confor cărora AINS ar avea proproetăţi specifice de scădere a β-amiloidului şi asfel ar putea fi utile în tratamentul bolii Alzheimer printr-un mecanism alternativ.

Tratamentul cu estrogeni

Au existat anumite evidenţe epidemiologice indicând că femeile post-menopauză care urmează tratament de substituţie cu estrogeni ar putea fi protejate de dezvoltarea unei maladii Alzheimer. Este posibil ca estrogenii să aibă un rol neuroprotector în amânarea debutului bolii, dar datele privind utilizarea estrogenilor ca şi tratament pentru boala Alzheimer nu sunt pozitive.

Un trial clinic randomizat, dublu-orb, placebo-controlat în boală Alzheimer uşoară şi moderată a eşuat în a demonstra benefiiile terapiei de substituţie cu estrogenipe parcursul a 12 luni. Nu au existat modificări ale rezultatelor în acest studiu şi s-a pus problema trombozei venose profunde ca şi efect advers posibil.

Un trial clinic adiţionl mai mic, de 6 săptămâni, a eşuat de asemenea în găsirea vreunui efect benefic pentru tratamentul bolii Alzheimer cu estrogeni. În prezent nu există date care să sugereze că estrogenii sunt utili în tratamentul bolii Alzheimer şi nu sunt recomandaţi la ora actuală pentru acest scop. Există studii longitudinale în desfăşurare privind un posibil efect profilactic al estrogenilor în reducerea riscului de dezvoltare a demenţei, dar aceste date urmează să fie disponibile.

57

Terapia de scădere a colesterolului

Două studii clinice retrospective au indicat că există o scădere în prevalenţa bolii Alzheimer asociată utilizării de statine în scopul reducerii hipercolesterolemiei (Evidence report).

Wolozin et al. au coparat prevalenţa bolii Alzheimer probabile la un grup de pacienţi ce au primit statine cu pacienţi ce primeau medicaţie pentru tratamentul hipertensiunii sau al bolilor cardiovasculare. Au descoperit faptul că probabilitatea de a dezvolta boală Alzheimer a fost cu 60-73% mai redusă la grupul tratat cu statine.

Jick et al. au arătat într-o analiză caz-control că riscul demenţei era cu 70% mai mic la pacienţii ce utilizau statine comparativ cu pacienţii cu hiperlipemie netratată sau pacienţi ce primeau alte medicamente hipolipemiante (fibraţi, colestiramină, acid nicotinic).

Studii pe animale au relevat o asociere a producţiei de β-amiloid şi a celei de colesterol. Depleţia colesterolului pare să inhibe căile amiloidogenice (β şi γ secretazele) stimulând în schimb calea non-amiloidogenică (α secretaza) (Bahr).

Un alt studiu randomizat, placebo-controlat, dublu-orb, a investigat posibilitatea ca statinele să modifice metaboliţii colesterolului şi să reducă nivelele de Aβ în lichidul cefalorahidian a 44 de pacienţi cu boală Alzheimer (până la 80 mg de simvastatin zilnic sau placebo timp de 26 de săptămâni).

Simvastatina a scăzut semnificativ nivelele de Aβ42 în lichidul cefalorahidian al pacienţilor cu boală Alzheimer uşoară, reducerea Aβ42 fiind corelată cu reducerea 24S-hidroxicolesterolului.

Masse et al. A publicat un studiu demonstrând că tratamentul cu agenţi hipolipemianţi este asociat cu o progresie mai lentă a declinului cognitiv la pacienţii cu boală Alzheimer trataţi astfel. Populaţia de studiu a cuprins 342 de pacienţi cu boală Alzheimer; 129 trataţi cu agenţi hipolipemianţi; 105 cu hiperlipemie netratată şi 108 cu profile lipidice normale.

Pe parcursul unei perioade de observaţie, ratele anuale de reducere (înrăutăţire) ale Mini Mental State Examination au fost de 1.5 puncte pentru pacienţii trataţi cu agenţi hipolipemianţi, 2.4 puncte pentru pacienţii cu hiperlipemie şi 2.6 puncte pentru pacienţiicu profil lipidic normal.

Aceste diferenţe semnificative statistic sugerează că pacienţii cu tratament hipolipemiant au beneficiat de un efect pozitiv de încetinire a declinului funcţiei cognitive prin mijloace terapeutice independente de acţiunea hipolipemiantă. De

58

asemenea este sugerat că lipidemia nu afecteazăprogresul bolii Alzheimer atâta vreme cât nu esistă o componentă vasculară activă separat.

Simptomatologia noncognitivă

Relativ puţine date există despre acest subiect, dar situaţia este pe cale să se schimbe.

Simptome noncognitive cum ar fi anxietatea, depresia şi psihoza pot atârna greu pe umerii pacienţilor şi aparţinătorilor.

UŞ Department of Health a încercat realizarea unei metaanalize care să stabilească relaţia între diversele terapii şi întârzierea debutului sau/şi încetinirea progresiei bolii Alzheimer.

Agenţii terapeutici au fost clasificaţi în trei categorii:

agenţi modificatori ai neurotransmisiei colinergice cum ar fi inhibitorii de acetilcolinesterază

agenţi modificatori ai neurotransmiţătorilor noncolinergici/neuropeptidelor

alţi genţi farmacologici

Cu toate că doar cinci agenţi au fost aprobaţi de către FDA pentru tratamentul simptomatic al tulburărilor cognitive, mulţi alţi compuşi farmacologici au fost evaluaţi şi continuă să fie evaluaţi în multiple trialuri clinice ca potenţiale terapii modificatoare a evoluţiei bolii.

59

Cap VIII.Concluzii

Boala Alzheimer este principala formă de demenţă la vârstnici (50% din toate formele de demenţă).

Prevalenţa ei este în continuă creştere ţinând cont de tendinţa de îmbătrânire a populaţiei (actualmente între 4-6% din populaţia peste 60 ani), ceea ce va duce la o creştere semnificativă a costurilor de îngrijire a pacienţilor.

Diagnosticul AD se bazează în mod esenţial pe teste neuropsihologice şi pe evidenţierea unei atrofii corticale care atinge iniţial lobul temporal medial.

Diagnosticul stabilit implică un grad de probabilitate. Diagnosticul definitiv necesită dovada histopatologică.

Tehnicile de diagnostic moderne (markeri biochimici din LCR, cuantificarea atrofiei pe MRI, imagistica pentru amiloid, determinări genetice) au permis creşterea sensibilităţii şi probabilităţii diagnosticului la peste 90%.

Etiologia bolii Alzheimer implică atât factori genetici, cât şi de mediu, fapt dovedit de observaţiile pe gemeni monozigoţi care au dezvoltat boală la intervale mari de timp.

Formele cu transmitere familială sunt responsabile de 1-2% din cazuri, restul constituind forma sporadică.

Unii factori de risc cardiovasculari (HTA, dislipidemie, diabet zaharat, fumat, obezitate) sunt asociaţi şi cu un risc relativ de a dezvolta AD.

Am urmărit frecvenţa lor în lotul studiat şi am comparat cu datele deja existente atât din literatura internaţională, cât şi cu statisticile locale din studiile anterioare, validând valoarea informaţiilor obţinute.

S-au găsit asocieri semnificative statistic între prezenţa hipertensiunii arteriale, a hiperlipemiei, diabetului zaharat, respectiv a fumatului şi prezenţa leziunilor vasculare cerebrale. De asemenea, asocierea cu diabetul zaharat a dus la un scor MMSE mai scăzut la reevaluare.

Apolipoproteina E4 are un rol important în acumularea amiloidului la nivel cerebral, în cazurile sporadice de boală cu debut tardiv.

Am stabilit ca frecventa genotipului APOE4 este mai frecvenţă la lotul cu disfuncţie cognitivă uşoară, cât şi la lotul pacienţilor care au avut un regres cognitiv mai sever.

APOE s-a dovedit un marker genetic util în evaluarea pacienţilor cu disfuncţie cognitivă uşoară, alături de alte explorări neinvazive, precum tehnicile imagistice, crescând probabilitatea de diagnostic a bolii.

60

Testarea profilului APOE poate fi o alternativă la unele teste mai invazive (ex. Puncţia lombară) sau mai costisitoare (ex. PET, SPECT).

Tradiţional, comunitatea medicală nu favorizează dezvăluirea genotipului APOE – sau a altor markeri genetici – decât dacă spunându-le pacienţilor ar influenţa tratamentul clinic.

Ţinând cont că sunt deja în derulare studii preclinice cu produse medicamentoase ce vizează APOE (modularea receptorilor LDL cerebrali, a transportorului ABCA1 etc.), testarea profilului APOE va putea servi la alegerea terapiei adaptate fiecărui pacient.

Nu există vreun tratament care să prevină boala Alzheimer, însă atenţia se îndreaptă către terapiile ce vizează amiloidul şi a doua generaţie de droguri are rezultate încurajatoare.

Pacienţii cu profil APOE4 au o ameliorare a funcţiilor cognitive dacă practică o activitate fizică regulată. Există studii care arată că activitatea fizică duce la ameliorarea cu până la 50% a performantelor cognitive atât la şoarecii transgenici ApoE4, cât şi la om. În plus, activitatea fizică are un rol benefic şi la nivel cardiovascular, ducând la scăderea valorilor medii ale tensiunii arteriale, glicemiei a jeun, lipidelor serice. Aceasta se adaugă la măsurile active, medicamentoase ce vizează aceşti factori de risc.

Diagnosticul de boală Alzheimer va rămâne în continuare unul de probabilitate, dar aceasta va creşte semnificativ în viitor odată cu perfecţionarea metodelor de evaluare clinică şi paraclinică.

Miza actuală este depistarea în stadiile precoce, prodromale ale bolii în vederea aplicării terapiilor ce vizează amiloidul, care sunt actualmente în testare.

Diagnosticul genetic este util aşadar atât în diagnosticarea formelor familiale, în evaluarea formelor rapid evolutive, cât şi în gradarea riscului pacientului cu deficit cognitiv uşor de a evolua spre AD.

Descoperirea riscului de a dezvolta o boală incurabilă are potenţialul de a deprima pacientul şi de a-i scădea calitatea vieţii. Consilierea genetică are rolul de a explica pacienţilor rolul testării genetice – beneficiile şi limitările acesteia (în cazul APOE, prezenţa fenotipului cu risc nu implică obligatoriu apariţia bolii).

Cercetările privind impactul dezvăluirii profilului genetic au arătat că nu are efecte psihologice negative pe termen mediu şi lung.

După cum am arătat, în cazul bolii Alzheimer, prin prisma noilor tehnici de diagnostic şi tratament, perspectivele sunt încurajatoare. Odată cu răspândirea pe scară largă a acestor tehnologii, oamenii vor fi interesaţi în a identifica mai precoce riscul de boală pentru a o putea preveni sau ameliora.

61

Studiul iniţiat cu acest prilej poate servi la iniţierea unui Registru Naţional în boală Alzheimer care să evalueze impactul acestei afecţiuni, să permită diagnosticarea folosind criteriile moderne, să faciliteze accesul la cele mai noi terapii şi să monitorizeze evoluţia pacienţilor.

62

Bibliografie:

1. Winblad, B., 2001 – Maintaining functional and behavioral abilities in Alzheimer Disease. Alzheimer Disease and Ass Disorders, vol 15, suppl 1, 34-40.

2. Santaguida P, Raina P, Booker L, Patterson C, Baldassarre F, Cowan D, Gauld M, Levine M, Unsal A, 2004 – Pharmacological Treatment of Dementia, AHRQ Publication No. 04-E018-2.

3. Siemers E, Quinn J, Kaye J, et al., 2004 – Effect of LY450139, a functional gammasecretase inhibitor, on plasma and cerebrospinal fluid concentrations A-beta and cognitive functioning in patients with mild to moderate Alzheimer's disease. Neurol., 62(suppl5), A174. Abstract S17.001.

4. Schenk D, Barbour R, Dunn W, et al., 1999 – Immunization with amyloid-beta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature, 400,173-177.

5. Satou T, Itoh T, Tamai Y, Ohde H, Anderson AJ and Hashimoto S, 2000 – Neurotrophic effects of FPF-1070 (Cerebrolysin) on cultured neurons from chicken embryo dorsal root ganglia, ciliary ganglia, and sympathetic trunks. J Neural Transm., 107, 1253-62.

6. Windisch M, 2000 – Approach towards an integrative drug treatment of Alzheimer's disease. J Neural Transm Suppl., 59, 301-13.

7. Ruether E, Husmann R, Kinzler E, Diabl E, Klingler D, Spatt J, Ritter R, Schmidt R, Taneri Z, Winterer W, Koper D, Kasper S, Rainer M and Moessler H, 2001 – A 28-week, double-blind, placebo-controlled study with Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer's disease. Int Clin Psychopharmacol. 16, 253-63.

8. Ruether E, Alvarez XA, Rainer M and Moessler H, 2002 – Sustained improvement of cognition and global function in patients with moderately severe Alzheimer's disease: a

9.http://www.alz.org/documents_custom/report_alzfactsfigures2010.pdf

10. http://www.ninds.nih.gov/disorders/dementias/detail_dementia.htm

11. http://www.alz.org/what-is-dementia.asp

63

12. American Psychiatric Association. 1995. Diagnostic and statistical manual of mentaldisorders IV. Washington, DC: American Psychiatric Association.

13.Berr, C., Wancata, J. and Ritchie, K. 2005. Prevalence of dementia in the elderly in Europe. European Neuropsychopharmacology, 15(4), pp.463-471.

14.Berry, E., Kapur, N., Williams, L., Hodges, S., Watson, P., Smyth, G., Srinivasan, J., Smith, R., Wilson, B. and Wood, K. 2007. The use of a wearable camera, SenseCam, as a pictorial diary to improve autobiographical memory in patient with limbic encephalitis: A preliminary report. Neuropsychological Rehabilitation, 17(4-5), pp.582-601.

15.National Audit Office 2007. Improving services and support for people with dementia. London: The Stationary Office.

16.O'Shea, E. and O'Reilly, S. 2000. The economic and social cost of dementia in Ireland. International Journal of Geriatric Psychiatry, 15(3), pp.208-218.

17.Spector, A., Thorgrimsen, L., Woods, B., Royan, L., Davies, S., Butterworth, M. and Orrell, M. 2003. Efficacy of an evidence-based cognitive stimulation therapy

64