FarmacologieLucrare practica nr. 1-2

FARMACOLOGIE GENERALA

NOTIUNI INTRODUCTIVE

Farmacologia este stiinta care studiaza interactiunile dintre medicamente si organism.Medicament este orice substanta de origine naturala (vegetala, animala, minerala), semisintetica sau

sintetica care administrata unui organism viu, singura sau in asociere cu altele, in doza corespunzatoare, in timp util si la intervale de timp potrivite, previne, amelioreaza sau vindecă o boala, sau unele simptome ale ei, sau o diagnosticheaza.

Ramurile Farmacologiei

Farmacologia cuprinde sase ramuri principale, trei cu caracter predominant fundamental (farmacocinetica, farmacodinamia, farmacotoxicologia) si trei cu caracter predominant aplicativ (farmacografia, farmacoterapia, farmacoepidemiologia).

- Farmacocinetica – studiaza evolutia medicamentelor in organism.- Farmacodinamia – studiaza efectele biologice ale medicamentelor in organism- Farmacotoxicologia – studiaza efectele adverse si intoxicatiile acute si cronice- Farmacografia – studiaza regulile de prescriere a medicamentelor, referitoare la formele

farmaceutice, caile, modul de admnisistrare si posologie (prescrierea dozelor)- Farmacoterapia – studiaza indicatiile terapeutice. - Farmacoepidemiologia – studiaza contraindicatiile si precautiile, precum si bolile de etiologie

medicamentoasa cu mare raspandire.

Fazele evolutiei medicamentului in organism

Fazele evolutiei medicamentului in organism, de la administrare pana la aparitia efectului, sunt:1. Faza biofarmaceutica2. Faza farmacocinetica3. Faza farmacodinamica

Faza biofarmaceutica se desfasoara la locul de administrare a medicamentului, si are doua etape:- eliberarea din forma farmaceutica;- dizolvarea in lichidele biologice de la locul de administrare.

Faza farmacocinetica se desfasoara in tot organismul, si are 3 etape mari:- absorbtia- distributia- epurarea

Faza farmacodinamica, consta in actiunea medicamentului asupra organismului, si are doua etape:- fixarea moleculelor de substanta activa pe substratul reactiv- declansarea actiunii farmacodinamice

Declansarea modificarii biologice locale (actiunea primara) se manifesta apoi la nivel de tesut, organ, organism (actiune farmacodinamica). Aceasta faza face obiectul farmacodinamiei.

FARMACOCINETICA GENERALA

Circulatia medicamentelor în organism implică:1. transferul prin membranele biologice (mucoasa, endoteliu capilar, membrana celulara), in

cadrul etapelor de absorbtie, difuziune si eliminare;2. legarea de proteinele plasmatice si tisulare in etapele de transport si distribuire;3. biotransformarea prin metabolizare.

Transferul prin membranele biologice1

Diferitele compartimente prin care circulă medicamentele sunt separate prin membrane. Membranele biologice sunt structuri biologice foarte subtiri, constituite din complexe lipoproteice, intrerupte prin pori. Ele poseda sisteme membranare specializate si active de transport. Membranele biologice sunt polarizate in stare de repaus, avand concentrate pe fata externa sarcini (+), iar pe fata interna sarcini (-).

Reguli generale de transfer prin membrane- trec mai usor substantele cu greutate moleculara mai mica, mai liposolubile si nedisociate- trec foarte usor moleculele cu un coeficient de partitie lipide/apa foarte mare- nu trec substantele legate de proteine

Tipuri de transfer prin membranele biologice1. Transferul pasiv (membrana este pasiva si trecerea se face fara consum de energie):

Filtrare: se efectueaza la nivelul porilor membranei pentru substantele medicamentoase hidrosolubile in sensul gradientului de concentratie sau electrochimic si diferentei de presiune hidrostatica si osmotica pana la anularea diferentei

difuziune simpla: are loc la nivelul complexului lipoproteic membranar, pentru substantele medicamentoase liposolubile, nedisociate, in sensul gradientului de concentratie pana la egalizarea concentratiei.

2. Transferul specializat (membrane este activa, intervenind cu sisteme speciale active de transport numite purtatori sau “carausi”, fiind necesar consum de energie):

Transportul activ: se realizeaza cu ajutorul sistemelor membranare de transport (“carausi”) si cu consum de energie. Este dependent de procesele metabolice celulare furnizoare de energie si este inhibat de toxicii acestor procese. Viteza este maxima atunci cand se satureaza sistemele de transport si transportul este limitat in unitatea de timp. Se face contra gradientului de concentratie (de la concentratii mici la concentratii mari). Prezinta o inalta specificitate sterica. Permite competitia intre doua substante care sunt transportate de acelasi “caraus”. Prin acest tip de transport trec substantele polare, disociate si ionii.

difuziune de schimb: transportorul ia substanta de pe o fata, o transfera pe cealalta fata de pe care ia alta substanta si o transfera in sens invers.

difuziune usurata: se face cu “carausi” dar in sensul gradientului de concentratie si deci nu consuma energie celulara.

3. Pinocitoza este un transport transmembranar aparte, ce necesita consum de energie. Consta in inglobarea si inconjurarea de catre membrana a picaturii ce contine substanta si formarea unei vezicule ce se desprinde din membrana deplasandu-se in citoplasma.

Absorbtia medicamentelor

Absorbţia medicamentelor este etapa de trecere a substanţei active dizolvate de la locul de administrare în sânge, strabatand una sau doua membrane biologice.

Viteza de absorbtie a unui medicament depinde de:- dezintegrarea formei farmaceutice administrate- solubilitatea substantei active in fluidele oraganismului la locul administrării- trecerea medicamentelor prin membranele biologice

Procesul de absorbtie poate fi influentat de o serie de factori ce intervin in procesele mentionate si care depind de medicament sau de organism :

Caile de administrare ale medicamentelor

Alegerea caii de administrare depinde de:- Starea bolnavului (constient,coma,varsaturi)- Locul actiunii urmarite- Viteza instalarii efectului- Biodisponibilitatea medicamentului pe diferite cai

Principalele cai de administrare sunt:1. Căi naturale:

- calea orală (p. o.)

2

- calea sublinguală- calea rectală- calea respiratorie- calea oculară- calea intravaginală- calea uretrală- calea cutanata

2. Căi artificiale:- căi intravasculare: intravenoasă, intraarterială, intracardiacă;- căi extravasculare: subcutanată, intramusculară;- calea intraosoasă;- căi intraseroase: intraperitoneală, intrapleurală, intrapericardică, intraarticulară, intrarahidiană,

intraventriculară.

Absorbtia medicamentelor pe cai naturale

Calea orala: este utilizata pentru actiune generala (sistemica) si pentru actiune locala la nivelul ubului digestiv (ex: antiacide, purgative, laxative, antidiareice. Absorbtia se realizeaza la nivelul mucoaselor gastrica si/sau intestinala. La nivelul mucoasei gastrice se absorb substantele nedisociate si lipofile, prin difuziune simpla, in special acizii slabi nedisociati: sulfamide, peniciline, acid folic, barbiturice, acid ascorbic, AAS. Medicamentele care modifica pH-ul gastric,influenteaza absorbtia medicamentelor, prin mucoasa gastrica.

Mucoasa intestinului subtire este locul principal de absorbtie a medicamentelor. Este puternic vascularizata, prezinta o suprafata mare de contact. Datorita pH-ului (are pH=4,8 – 8,2, in functie de segment) se absorb bine substantele bazice. Bacteriile si enzimele intestinale pot degrada unele substante

La administrarea pe cale orala, medicamentele sufera efectul primului pasaj. Acest efect consta in biotransformarea substantelor active inaintea intrarii in circulatia sistemica:

- Primul pasaj intestinal: se realizeaza la nivelul intestinului de catre enzimele din mucoasa intestinala

- Primul pasaj hepatic : substantele absorbite la nivelul intestinului ajung prin vena porta in ficat. Consta in biotransformarea medicamentelor sub influenta sistemelor enzimatice hepatice.

- Primul pasaj pulmonar : metabolizarea substantelor active de catre enzimele de la nivelul plamanilor.

Nu sufera efectul primului pasaj medicamentele administrate injectabil, intraarterial si intracardiac.Factori care influenteaza absorbtia per-os

- Stari fiziologice care influenteaza absorbtia per-os:o Starea de graviditate este insotita de hiposecretie de suc gastric si hipomotilitate a tubului

digestiv cu prelungirea timpului de golire a stomacului.o Nou nascutul -are un pH gastric neutru la nastere : pH= 6-8, care scade progresiv pana la 2-

3 ani cand atinge valoarea adultului (1-3). Absorbtia unor medicamente acide este diminuata la nivel gastric.

o Varstnicul prezinta o reducere a secretiei gastrice acide, o intarziere a golirii stomacului.- Stari patologice care influenteaza absorbita pe cale orala:

o Aclorhidriao Spasmul sfincterului piloric intarzie golirea stomaculuio Tranzitul intestinal accelerat : in diaree, reduce absorbtia intestinalao Febra : reduce aciditatea gastrica si motilitatea gastricao Anumite boli precum insuficienta cardiaca pot diminua debitul sangvin local cu diminuarea

absorbtiei - Asocierile cu medicamente sau cu alimente pot influenta absorbtia.Ex:

o Medicamente care modifica pH-ulo Medicamente ce influenteaza motilitateao Ionii bi si tri-valentio Substantele cu proprietati absorbanteo Substantele mucilaginoaseo Bauturile acide

3

- Alimentele: influenteaza negativ absorbtia medicamentelor, intarzie absorbtia intestinala prin intarzierea golirii stomacului in functie de cantitatea alimentelor, vascozitatea, compozitia si temperatura lor. Cresc absorbtia in cazul medicamentelor putin solubile, scad absorbtia pentru medicamentele degradate in stomac.

Calea sublinguala Este indicata exclusiv pentru actiunea sistemica, si se administreaza pe aceasta cale nitroglicerina, hormoni, izoprenalina etc. Absorbtia se realizeaza la nivelul mucoasa sublinguala, care este o mucoasa subtire, bine vascularizata, dar cu suprafata foarte mica si timp de contact scurt.

Avantajul consta in faptul ca ocoleste efectul primului pasaj hepatic si intestinal, nu insa si pe cel pulmonar. Totodata absorbtia este rapida si latenta scurta; reprezentand o cale de urgenta in crize (angina pectorala, astm bronsic).

Calea rectala: este folosita atat pentru actiune generala, cat si pentru actiune locala. Se absorb substantele lipo si hidro-solubile. Dozele trebuie sa fie cu 25-30% mai mari decat cele per-os. Ca forme farmaceutice se administreaza microclisme si supozitoare. Este o cale abordabila la copii, bolnavi cu varsaturi, inconstienti, in coma. Dezavantajul principal al administrarii pe cale rectala consta in faptul ca absorbtia este incompleta si inegala, si poatea aparea reflexul de respingere

Calea pulmonara de administrarea a medicamentelor ste indicata pentru actiunea generala (anestezice generale gazoase sau volatile, vaccinuri) sau actiunea locala (bronhodilatatoare, expectorante, antiseptice si antibiotice).

Se administreaza gaze si lichide volatile, solutii apoase sau pulberi. Un factor important ce influenteaza absorbtia pe cale pulmonara si depinde de medicament il reprezinta diametrul particulelor de aerosoli:

- - particulele cu diametrul > de 10 m raman in caile respiratorii superioare- particulele cu diametrul < de 0,5-1 m se absorb la nivel alveolar dar pot fi rapid eliminate in

expiratie (fumul de tigara),- particulele cu diametrul egal cu 1-8 m strabat arborele bronsic pana la nivelul bronhiilor

pulmonare si respiratorii, fiind retinute- diametrul optim este de 3 microni, pentru actiune locala la nivel bronsiolar profund

Calea oculara este folosita exclusiv pentru actiunea locala. Absorbtia are loc la nivelul conjunctivei si la nivelul corneei. Se absorb substantele lipo si hidrosolubile. Timpul de contact este foarte scurt. La acest nivel se utilizeaza unguente, sisteme terapeutice oftalmice cu cedare prelungita, implante terapeutice solubile.

Calea cutanată se utilizează pentru efectele locale sau sistemice. Absorbţia medicamentelor se realizează la nivelul foliculului pilos şi al glandelor sudoripare. Se pot absorbi în proporţie redusă şi la nivelul epidermului, care în mod fiziologic este o bariera pentru absorbţie. Cel mai bine sunt absorbite substantele la care este preponderent caracterul lipofil.

Absorbtia medicamentelor pe cai artificiale

Calea intravenoasa:- Este indicata exclusiv pentru actiunea generala in cazuri de urgenta, pentru efect rapid, pentru

volume mari, pana la 500 ml;- Timpul de absorbtie = 0 s;- Timpul de transport = 25-45 s;- In functie de structura chimica are loc efectul primului pasaj pulmonar;- Se administreaza exclusiv substante hidrosolubile, solutii apoase, foarte rar emulsii U/A- Avantaje: latenta este scurta, de aceea reprezinta calea de urgenta utilizata curent; pot fi

administrate volume mari de solutii.Calea intraarteriala:

- Utilizata rar in : - tratamentul unor tulburari circulatorii periferice grave, in vederea diagnosticului radiologic, in tumori canceroase;

- substantele administrate sunt exclusiv hidrosolubile;- realizeaza cea mai scurta latenta si efectul cel mai rapid d.p.d.v. farmacocinetic; evita orice

prim pasaj.

4

Calea intramusculara:- Se utilizeaza pentru actiunea generala.- Absorbtia este mai rapida si mai putin dureroasa comparativ cu calea subcutanata.- Se pot absorbi si substante cu greutate moleculara > 30.000.- Absorbtia este crescuta cand fluxul sanguin este crescut, astfel absorbtia din brat este mai mare

decat in fesa, in miscare este mai mare decat in repaus, este crescuta dupa masaj, este crescuta in asociere cu agenti vasodilatatori.

- Nu se administreaza substante iritante pentru tesuturi.- Se administreaza solutii si suspensii apoase, uleioase; solutiile trebuie sa fie izotone sau usor

hipertone si cu pH-ul aprox. 7,4; volumul administrat este 2-20 ml.Calea subcutanata

- Administrarea se face prin injectare la nivelul dermului.- Este utilizata pentru actiunea generala.- Absorbtia este mai lenta decat la administrarea i.m.- Este o cale dureroasa.- Substantele administrate sunt cele lipo si hidrosolubile.

DISTRIBUIREA MEDICAMENTELOR IN ORGANISM

Distributia este etapa farmacocinetica ce urmeaza dupa absorbtie si se desfasoara la nivelul tesuturilor. Are 4 subetape:

- transportul in sange- difuziunea in tesuturi - distribuirea propriu-zisa- fixarea in tesuturi

Transportul medicamentelor in sange

Consta in vehicularea medicamentelor in sange, de la nivelul capilarelor caii de absorbtie, pana la nivelul capilarelor tesutului de actiune si altor tesuturi.

Substantele medicamentoase pot fi transportate:- in plasma :

o in forma libera, dizolvata in plasmao in forma legata de proteinele plasmatice (de depozit)

- in elementele figurate : antimalaricele (se distribuie intens in hematii)Consecintele legarii de proteinele plasmatice

- mareste hidrosolubilitatea medicamentelor liposolubile- prin legare de proteinele plasmatice, medicamentele pot capata si capacitate antigenica,

provocand aparitia anticorpilor specifici- substantele legate in procent mare au eliminare lenta, latenta mare si durata mare de actiune- la asocierea unor medicamente, pot interveni interactiuni de deplasare de pe proteinele

plasmaticeSubstante organice cu caracter acid slab, care la pH-ul plasmei disociaza in proportie mai mare, se leaga de

albumine prin legaturi ionice si astfel apare competitia pentru locurile de legare ex: AINS (fenilbutazona, indometacin), salicilati, anticoagulante cumarinice

Substante bazice slabe, care se gasesc in proportie mica in forma disociata, se leaga de AAG, ex: propranolol, lidocaina, eritromicina

Substante complet nedisociate, se leaga de proteine prin punti de hidrogen, ex:digitoxina. Aceste locuri de legare sunt mai numeroase si competitia pentru locurile de legare este mai redusa.

Legarea de proteinele plasmatice este reversibila si nespecifica. Echilibrul intre forma libera si cea legata este dynamic:

M + P <=> MPM= molecula de medicament

P= molecula de proteina

5

- echilibrul se deplaseaza in sensul desfacerii complexului, pe masura ce forma libera iese din sange, prin difuziune

- forma libera este cea activa- forma legata este considerata inactiva pentru ca nu poate sa difuzeze; este forma de rezerva

care mentine conc. plasmatica a formei libere si influenteaza latenta si durata actiunii medicamentului

La asocierea a doua medicamente cu afinitate diferita pentru proteinele plasmatice, cel cu afinitate mai mica va fi deplasat intr-un anumit procent. Interactiunile de deplasare nu sunt provocate de substantele slab ionizate sau nedisociabile la pH-ul sanguin, care se leaga de proteine prin punti de hidrogen

Interactiunile de deplasare, semnificative d.p.d.v. terapeutic, au importanta cand cele doua medicamente se leaga in procent mare de proteine(>90%) pe sediile cationice care sunt in numar redus, iar medicamentul deplasat, cu afinitate mica, este activ la doze mici. Medicamentul cu afinitate mai mica va avea o latenta mai scurta si un efect cu o intensitate mai mare, functie de doza si de procentul deplasat, putand sa apara chiar reactii adverse de supradozare relativa. Exemple de asocieri cu interactiuni de deplasare semnificative terapeutic:

- fenilbutazona si anticoagulante cumarinice accidente hemoragice- fenilbutazona si antidiabetice de sinteza coma hipoglicemica

Difuziunea medicamentelor in tesuturi

Este etapa de trecere a medicamentelor din compartimentul intravascular in tesuturi, si anume:- in compartimentul interstitial, prin membrana capilara- in compartimentul intracelular, prin membrana celulara

Concentratiile substantelor din cele trei compartimente hidrice (intravascular, intercelular si intracelular) sunt in echilibru dinamic.

Factorii ce influenteaza difuziunea1. Dependenti de medicament :

- structura chimica- greutate moleculare- pKa- lipo si hidrosolubilitatea - conc. plasmatica si interstitiala

2. Dependenti de organism:- presiune hidrostatica- pH-ul din compartimente- perfuzia cu sange a tesuturilor- permeabilitatea capilara- tipul de membrana biologica

Bariera hemato-encefalica: reprezinta o membrana lipidica cu sisteme membranare de transport activ. Bariera hemato-encefalica reprezinta o bariera pentru difuziunea:

- sange-creier- sange-LCR

Difuziunea in sens invers, din creier in sange si din LCR in sange, nu reprezinta o bariera. Difuzeaza usor in creier substantele liposolubile, cu atat mai rapid cu cat coeficientul de partitie lipide/apa este mai mare. Trec foarte greu substantele disociate. Trec medicamentele polare, numai prin transport activ.

Distribuirea propriu-zisa

Cuprinde doua aspecte:- distribuirea in compartimentele hidrice- distribuirea in tesuturi

Distribuirea in compartimentele hidriceExista 3 compartimente hidrice ale organsimului, separate prin membrane biologice:

- compartimentul intravascular (5 l sange, 3 l plasma)- compartimentul intercelular (10-12 l)- compartimentul intracelular (20-35 l)

6

Concentratiile substantelor din cele 3 compartimente sunt in echilibru dinamic. Starile fiziologice speciale, care modifica volumele compartimentelor hidrice si influenteaza difuziunea sunt:

- sarcina, unde creste hidremia si apa extracelulara, apare un compartiment hidric in plus si anume compartimentul fetal, care reprezinta aprox. 10% din Vd al mamei, la sfarsitul gestatiei

- la nou-nascutul si la prematur, este crescuta hidremia- la batrani, diminueaza apa totala, creste cantitatea de tesut adipos- in obezitate, scade apa totala

Medicamentele se pot distribui in 1, 2 sau toate 3 compartimentele hidrice:- se distribuie exclusiv intravascular medicamentele cu GM mare, de ex dextranii, heparina- se distribuie in doua compartimente hidrice, intravascular si interstitial: diuretice osmotice,

peniciline- se distribuie in toate cele trei compartimente : Li, K, alcool

Consecintele distribuirii in toate cele trei compartimente hidrice sunt:- farmacocinetice: micsorarea vitezei de eliminare, cresterea timpului de injumatatire- farmacodinamice: cresterea duratei de actiune

Tipurile de distributie in tesuturi. Sunt:- uniforma: in toate tesuturile (ex: alcoolul)- selectiva: in anumite tesuturi (ex: iod in tiroida, Ca si P in oase, As si Hg in piele si par)

- bifazica: distribuire rapida in SNC si apoi redistribuire cu stocare in tesutul adipos

Aspecte particulare ale distributieiCircuitul entero-hepatic: se desfasoara pentru medicamentele administrate per os sau pe alte cai si care,

odata ajunse in ficat, se elimina la acest nivel, prin bila secretata de hepatocit, putand apoi sa fie reabsorbite din intestin si pe calea venei porte, sa reajunga in ficat si circuitul se repeta. Astfel se elimina prin bila si participa la circuitul entero-hepatic antibiotice ca rifampicina, eritromicina si tetraciclina.

Consecinte:- farmacocinetice: intarzierea eliminarii, cresterea T ½- farmacodinamice: cresterea duratei de actiune si a intensitatii de actiune- farmacotoxicologice: efecte adverse cand eliminarea biliara este intarziata

Circuitul entero-gastric: se desfasoara pentru medicamentele bazice liposolubile, administrate per os sau alte cai si care in sange se afla in cantitate mare in forma nedisociata.

Aceste medicamente se pot elimina prin mucoasa gastrica, prin difuziune simpla si apoi se pot reabsorbi la nivel intestinal, circuitul putandu-se repeta.

EPURAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM

Epurarea este etapa farmacocinetica in care structura chimica medicamentoasa este degradata si eliminata din organism. Se poate face prin doua procese:

1. biotransformarea (metabolizarea) si2. eliminarea (excretia)

Epurarea este exprimata cantitativ prin clearance. Clearance-ul este un parametru farmacocinetic ce exprima cantitativ procesul de epurare. Tipurile de clearance sunt:

- sistemic total- exprima toate procesele ce intervin in epurarea unui medicament din organism

- plasmatic- volumul de plasma din care medicamentul a fost epurat in unitatea de timp- clearance-ul unui organ: indica eficienta cu care organul respectiv(ficat, rinichi, etc.)

epureaza plasma

Biotransformarea

Reprezinta etapa de transformare a structurii chimice a medicamentului, rezultand metaboliti. Este o reactie de detoxifiere specifica organismului. Substantele medicamentoase pot fi:

- nemetabolizate (putine); ex: subst. anorg. hidrofile (saruri de Li) si subst. gazoase si volatile (ca narcoticele)

7

- metabolizate, partial sau total (majoritatea), cand se obtin in general metaboliti cu hidrosolubilitate mai mare

In urma procesului de metabolizare rezulta metabolite, care pot fi:- inactivi - active

o cu acelasi tip de actiune: fenacetinaparacetamol, diazepamoxazepam, codeinamorfina, prednisonprednisolon

o cu alt tip de actiune fenilbutazona (antiinflamator)fenil hidroxibutil fenazona (util in guta)- toxici- netoxici

Locul biotransformarilor. Poate fi:- la locul administrarii (ex: tubul digestiv)- in sange- in ficat- alte tesuturi (plamani, rinichi)

Pentru metabolizarea medicamentelor sunt utilizate caile fiziologice. Reactiile sunt catalizate enzimatic, prin urmare exista o capacitate limitata si o viteza maxima de metabolizare in unitatea de timp.

Exista doua stadii in biotransformarile medicamentelor.1. stadiul I: au loc reactii de oxidare, reducere sau hidroliza; catalizat de oxidaze, reductaze sau

hidrolaze. Metabolitii rezultati in stadiul I de biotransformare pot fi farmacologic activi.2. stadiul II: au loc reactii de glucuronoconjugare, sulfaconjugare, glutaminoconjugare,

glicinoconjugare, glutationconjugare. Metabolitii rezultati in stadiul II de biotransformare sunt in general inactivi.

VarstaVarsta reprezinta un factor important ce poate modifica procesul de metabolizaare. Spre exemple

activitatea enzimelor hepatice este redusa la fat si la nou nascuti, mai ales la prematuri. Maturarea enzimelor la fat se face catre termen si continua la nou nascut in perioada neonatala.

La varstnic functia de detoxifiere a ficatului si clearenc-ul hepatic sunt diminuate fata de tanar si adult, datorita:

- diminuarii metabolismului in hepatocit- diminuarii fluxului sanguin hepatic- diminuarea volumului functional hepatic

Exemple de medicamente cu clearance hepatic diminuat, la varstnici:- hipnotice barbiturice- antiinflamatoare (fenilbutazona)- antiasmatice (teofilina)- antiaritmice (propranolol)- analgezice-antipiretice (paracetamol)

Inductia enzimatica- se manifesta prin stimularea sintezei de enzime, ca o consecinta a cresterii cantitatii de substrat,

reprezentat de medicament- apare in aproximativ 1-3 zile, intensitate maxima la cateva zile pana la o saptamana- durata variabila dupa incetarea administrarii medicamentului- este favorizata de dozele mari si durata lunga de administrare

Exemple de medicamente puternic inductoare enzimatice:- antibiotice: rifampicina- hipnotice si sedative: barbiturice- antiepileptice: fenitoina, carbamazepina- antiinflamatoare: fenilbutazona

Inductia enzimatica produsa de un medicament poate grabi metabolizarea:- medicamentului respectiv- altor medicamente metabolizate de acelasi sistem enzimatic

Consecintele inductiei enzimatice:- scaderea efectului terapeutic- aparitia tolerantei

8

- cresterea incidentei efectelor adverse, prin tendinta de crestere a dozeiInhibitia enzimaticaSe poate datora:

- intoxicatiilor- unor medicamente

Exemple de medicamente inhibitori enzimatici:- antibiotice: cloramfenicol, eritromicina- analgezice-antipiretice (paracetamol, AAS)- AINS (fenilbutazona)- contraceptive orale- diuretice (furosemid)

Consecintele inhibitiei enzimatice:- cresterea efectului terapeutic- cresterea incidentei si gravitatii efectelor adverse

Eliminarea medicamentelor din organism

Este etapa farmacocinetica in care structurile active medicamentoase si metabolitii acestora sunt indepartate din organism. Caile de eliminare sunt caile fiziologice utilizate de organism pentru eliminarea substantelor nocive sau inutile provenite din procesele metabolice. Medicamentele se pot elimina simultan pe mai multe cai, dar exista o cale de eliminare predominanta, pentru fiecare substanta

Caile fiziologice de eliminare sunt:- Renala, pentru substantele hidrosolubile absorbite- Digestiva, de electie pentru substante neabsorbabile, administrate pe cale orala- Respiratorie, de electie pentru substantele gazoase si volatile- Cutanata, pentru substantele volatile si lipofile- Prin secretii: lacrimi, saliva, secretie biliara, secretie lactata

Eliminarea pe cale renalaMecanismele eliminarii renale

- filtrarea glomerulara, pasiva- secretia tubulara, pasiva si activa- reabsorbtia tubulara, pasiva si activa

Filtrarea glomerulara si secretia tubulara se desfasoara in sensul eliminarii.Reabsorbtia tubulara se desfasoara in sens invers si intarzie eliminarea.Substantele eliminate sunt:

- subst. hidrosolubile, ce se elimina prin filtrare glomerulara- subst. liposolubile, ce se elimina prin secretie tubulara pasiva- subst. cu structuri speciale, ce se elimina prin secretie tubulara activa, cu ajutorul sistemelor

membranare active, nespecifice, specializate pentru: subst. acide si subst. BaziceFactorii ce influenteaza viteza de eliminare renala

- diureza- pH-ul urinei- distribuirea in sectoarele hidrice- mecanismul de eliminare (cel mai rapid este secretia tubulara; cel ce intarzie foarte mult

eliminarea este reabsorbtia tubulara)- procentul de legare de proteinele plasmatice- varsta: o parte din varstnici prezinta diminuarea globala a functiilor renale, filtrare glomerulara

mai redusa.- starile patologice. Pot influenta negativ eliminarea renala:

insuficienta renala insuficienta cardiaca hiper sau hipotensiunea arteriala starea de deshidratare

Eliminarea pe cale digestivaMecanismele eliminarii pe cale digestiva

- eliminarea rectala a subst. neabsorbite la administrare orala9

- eliminare prin secretia salivara- eliminare prin mucoasa gastrica- eliminare prin secretia biliara

Se elimina pe cale digestive:- Substantele administrate oral si neabsorbite prin mucoasele tubului digestiv sunt de ex.:

carbune, ulei de parafina, antiacide adsorbante- Subst. eliminate prin secretia salivara, ex.:ioduri, alcaloizi, teofilina, fenitoina- Subst. eliminate prin mucoasa gastrica, ex.: morfina- Subst. eliminate prin bila, prin mecanisme fiziologice active, ex.: penicilina, eritromicina,

rifampicina, tetraciclina, glicozizii cardiotonici.Interactiuni la nivelul caii de eliminareLa asocierea medicamentelor sunt posibile interactiuni care pot influenta viteza de eliminare:

La eliminarea renala a penicilinei in prezenta probenecidului intervine competitia, cu intarzierea eliminarii penicilinei, deoarece se elimina amandoua prin secretia renala tubulara activa.

perfuzie cu carbonat acid de sodiu poate grabi eliminarea unor medicamente acide, datorita alcalinizarii urinei

10