Proiect la Prevenirea si Controlul Integrat al Poluarii Realizat de Botnaru Valentina

Universitatea Tehnic Gh. Asachi Iai

Facultatea de Inginerie Chimic i Protecia Mediului

Specializarea Ingineria i Protecia Mediului in Industrie

Prevenirea si Controlul Integrat al Poluarii

Proiect de an : Prevenirea si Controlul Integrat al Poluarii in Industria FarmaceuticaCoordonator :

Asistent drd. biol. : Camelia SMARANDAStudent : Valentina BOTNARU

Grupa 2408

Anul IV

Iai 2011

O sntate bun i o via fericit sunt nc vise ndeprtate pentru o mare parte din populaia lumii. Extinderea acestei nevoi nesatisfcute alimenteaz n prezent creterea multor industrii globale, mprite n categorii precum tiina vieii, ngrijirea sntii i managementul bolii. n cadrul acestui grup de industrii se afl industria farmaceutic i preocuparea pentru remedii destinate prevenirii, ameliorrii i vindecrii a sute de boli distincte, de la grip i rceli uoare la SIDA i Ebola. Acest domeniu este susinut de noi subdomenii precum biotehnologii, genetic i tratament prin alimentaie. Acestea vor demonstra dac sunt sau nu un factor ce va transforma industria n secolul al XXI-lea.

Cuprins

51.Prezentarea generala a industriei

51.1. Introducere

8Istoria industriei farmaceutice

8Industria farmaceutica moderna

81.2. Dimensiune si distributie geografica

10Comerul angro de produse farmaceutice i parafarmaceutice

11Comerul en-detail cu produse farmaceutice i parafarmaceutice (prin farmacii)

121.3. Caracterizarea pietei si productiei

141.4. Tendinta economica

162. Descrierea procesului industrial

162.1. Principalele etape ale procesului

19 Pregatire mediilor de cultura si sterilizarea lor

21 Fermentatia biochimica

22 Filtrarea solutiilor native

23 Separarea si purificarea penicilinelor

24 Cristalizarea

25 Recuperarea dizolvantilor

25 Conditionarea produsului finit

262.2. Descrierea instalatiei/echipamente/infrastructura

282.3. Schema bloc a procesului

292.4. Schema tehnologica a procesului

303. Materii prime, emisii si deseuri

303.1. Materii prime folosite in industrie

313.2. Emisii rezultate din proces

343.3. Deseuri/pierderi : caracteristici

343.4. Inventarul substantelor toxice

344. Posibilitati de prevenire si control al poluarii

344.1. Posibilitati de prevenire a poluarii

394.2. Posibilitati de control a poluarii

455. Cele mai bune tehnici disponibile (BAT) pentru industria farmaceutica

46Prevenirea si minimizarea impactului asupra mediului

46Prevenirea impactului asupra mediului

47Minimizarea impactului asupra mediului

48Managementul si tratarea fuxurilor de deseuri

506. Beneficiile aplicarii prevenirii poluarii si a celor mai bune tehnici disponibile (BAT)

517. Reglementari nationale si internationale pentru prevenirea poluarii

588. Bibliografie

1.Prezentarea generala a industriei

1.1. Introducere Ordonana de urgen a Guvernului nr.152/2005 privind prevenirea si controlul integrat al poluarii. Una dintre industriile ce se afla sub incidenta prezentei reglementari o reprezinta industria chimica. O ramura importanta a industriei chimice este industria farmaceutica, fiind una din industriile cu o evolutie rapida la nivel mondial si national, prin aducerea permanenta de substante inovatoare.

Industria farmaceutic este un sector economic dedicat fabricarii, prepararii i comercializarii de produse chimice medicamentoase pentru tratamentul i prevenirea bolilor atat in medicina umana cat si veterinara.Industria produselor farmaceutice are drept obiective:

studiul proceselor chimice de baza de obtinere a produselor de o calitate net superioara prin procese de sinteza, biosinteza si extractie din plante;

imbunatatirea tehnologiilor si a utilajelor pentru a evita generarea de emisii, efluenti si deseuri pe cat mai mult posibil. Principalele activitati prezente la nivelul industriei farmaceutice sunt :

introducerea permanenta de substante noi;

obtinerea unor cantitati majore de medicamente prin intermediul uneia sau mai multor reactii chimice;

producerea de medicamente valorificand materiile prime generate de industria organica si cea petrochimica;

existenta unor sectii specializate pe produse in preajma instalatiilor universale;

imbunatatirea tehnologiilor ducand la o crestere a calitatii medicamentelor prin modernizarea acestor tehnologii si functionarea lor in conditii optime.

Substantele farmaceutice auxiliare utilizate la prepararea medicamentelor in industria farmaceutica sunt:

Substante auxiliare macromoleculare

Cu actiune diluanta.

Substante auxiliare ce actineaza datorita tensiunii superficiale

Cu actiune lianta;

Cu actiune lubrifianta;

Cu actiune solubilizanta;

Substante auxiliare ce actineaza datorita capacitatii de gonflare

Cu actiune dispersanta;

Cu actiune pseudoemulgatoare;

Cu actiune de gelifiere;

Cu actiune dezagreganta.

Substante auxiliare ce actineaza datorita higroscopicitatii

Cu solubilitate selectiva in sucurile gastrointestinale

Substante antistatice.

Substante auxiliare ce actineaza asupra stabilitatii medicamentelor

De reglare a pH-ului.

Edulcolorantii. Colorantii farmaceutici.

Produsele obtinute in industria chimica sau in farmacii poarta diferite denumiri: medicament,produs farmaceutic, preparat sau forma gelenica. Medicamentele sunt substante chimice (preparate naturale sau sintetice),de uz uman sau veterinar,de uz intern sau extern, destinate vindecarii, ameliorarii sau recunoasterii unor boli.

Medicamentele au n compoziia lor:

- substana activ cu aciune terapeutic;

- substane adjuvante sau excipieni sunt substane inerte fa de organism sau cu o aciune neglijabil, acestea sunt folosite pentru a aduce substana activ ntr-o form corespunztoare condiionrii.

Este un fapt de necontestat c medicamentele au nceput s fac parte , tot mai mult, din viaa noastr. Omul modern trebuie s-i nsueasc cunotine despre medicamente, medicamente care pot fi utile n orice moment. Datorita prezentei intr-un numar mare acestea necesita o clasificare si anume: Naturale (vegetale, animale sau minerale);

Sintetice;

Semisintetice (obtinute din substante naturale carora li s-au facut unele modificari chimice ale formulei).

Fabricarea medicamentelor este mprit n dou etape. Prima etap, la care se face referire de obicei ca prelucrare primar, este producerea de substane active. Cea de-a doua etap, de prelucrare secundar este conversia substanelor active n produse potrivite pentru administrare.

Substanele medicamentoase se condiioneaz n forme diferite n funcie de starea de agregare, destinaie, forma de prezentare. n funcie de operaiile tehnologice efectuate la condiionare, avem :

Formele farmaceutice solide sunt:

Pulberile;

Capsulele;

Pilulele;

Comprimatele, drajeurile;

Granulele;

Supozitoarele;

Ovulele.

Formele farmaceutice semisolide (moi) sunt:

Unguentele;

Ceratele;

Sapunurile medicinale;

Emplastrele;

Lichidele adezive;

Formele farmaceutice lichide sunt:

Apoase zaharate: siropuri si potiuni;

Apoase nezaharate: solutii si suspensii;

Alcoolice: solutii alcoolice si tincturi;

Uleioase: uleiuri cu proprietati farmaceutice proprii precum ulei de ricin si untura de peste.

Formele farmaceutice gazoase:

Aerosolii.

Prin procesele de sinteza,biosinteza si extractie a substantelor active se pot obtine:

Antibiotice;

Vitamine;

Extracte;

Acizi organici;

Proteine.

Industria farmaceutica este in prezent unul din sectoarele de afaceri cele mai rentabile si influente din punct de vedere economic din lume, acest lucru este ilustrat prin cresterea valorii de circa 35 de ori a meteriei prime utilizate in fabricarea de medicamente prin transformarea acesteia in intermediari si de circa 100 de ori prin transformarea acestora in produs final.

Istoria industriei farmaceutice

Indutria farmaceutica a evoluat de la o serie de sarcini legate de producerea de substante folosite in medicina. Inainte de sfarsitul secolului 19, medicamentele erau fabricate de catre fiecare farmacist plecand de la diverse substante vegetale sau minerale, obtinand partile uscate ale diferitor culturi, colectate la nivel local sau pe alte continente.

In 1820, chimistul francez Joseph Pelleterie a pregatit un alcaloid activ din cojile arborelui de chinina si l-a denumit chinina. Munca sa si a altor cercetatori, a facut posibila standardizarea diversitatii de medicamente si extragerea comerciala a diferitor substante active.

Industria farmaceutica moderna

Industria farmaceutica moderna a luat nastere la sfarsitul secolului 19 cu dezvolatarea de medicamente de sinteza derivate din chimie. Marele laboratoare farmaceutice la nivel mondial, isi au in general radacinile din dezvoltarea chimiei.

Tehnicile noi, care faceau molecule mai complicate utilizand echipamente din ce n ce mai scumpe au crescut dramatic precum si preturile societatilor farmaceutice. Utilizand instalatii specializate sau universale putem ajunge la un cost mai mic de productie, produsele nefiind de cea mai buna calitate, ulterior aceasta crescand prin utilizarea unor tehonologii cu un regim optim de functionare si utilaje eficiente. Urmand ca in acestea sa aiba loc transformarile chimice de baza. Acestea din urma sunt cerinte esentiale la nivelul industriei farmaceutice, pentru a obtine produse cu un maxim de puritate si investitii reduse ale procesului de fabricatie.

1.2. Dimensiune si distributie geografica

Uzual, unitatile farmaceutice sunt organizate ca si societati comerciale cu raspundere limitata. Unitatile farmaceutice trebuie amplasate astfel incat sa fie accesibile si situate la distante mici venind in ajutorul clientilor.

In anul 2003 numarul unitatilor farmaceutice era de 4947 fiind urmata de o crestere in anul 2008 ajungand la 7215, fapt din care deducem ca este o industrie de o importanta majora aflandu-se in continua dezvoltare.

Industria farma a concediat, n 2009, un om din zece. Industria farma, care cuprinde circa 7.000 de angajai n zona de producie i nc pe att n segmentul comercial, a renunat n anul 2009 la circa 1.500 de persoane, restructurrile atingnd att sectorul productiv, dar mai ales pe cel comercial. n 2009, n mai multe companii locale, din cauza crizei, productorii mari de medicamente generice au disponibilizat aproximativ 500 de angajai.

Distributia/acoperirea geografica este un criteriu deosebit de important deoarece in acest fel se asigura posibilitatea livrarii in toate colturile tarii, accesibilitatea la tratament a tuturor celor care au nevoie de el. In acelasi timp, pentru a aparticipa la o licitatie sau un program national (care presupune livarea pe o perioada indelungata, in general 1 an) autoritatile competente impun ele insele respectarea anumitor conditii (cum ar fi un anumit numar de depozite) pentru a accepta respectivul distribuitor ca participant la licitatie.

Alte criterii functie de care stabilesc firmele producatoare si importatoare cu ce distribuitori sa lucreze sunt : preformatele financiare, relatia cu autoritatile, perspectivele de viitor si forta logistica.

Distribuitorii angro de medicamente sunt persoane juridice romane, ce realizeaza distributia in unitati denumite depozite de medicamente.

Depozitele de medicamente pe langa medicamentele care detin autorizatie de punere pe piata pot detine si distribui si alte produse precum : cosmetice, suplimente alimentare, dispozitive medicale, plante si produse din plante, cu respectarea legislatiei specifice domeniului respectiv de activitate.

In industria distributiei de produse farmaceutice se pot identifica urmatoarele principale segmente de cumparatori cu care lucreaza distribuitorii: farmacii (se prefera acelea care au dezvoltat o relatie buna cu Casa Nationala de Asigurari si care au un plafon de decontare acceptabil);

depozite (se prefera acelea care accepta metodele practicate de discount);

spitale (se prefera acelea care achizitionand prin licitatii electronice realizeaza si acte aditionale de crestere a cantitatii comandate si care au astfel potentialul de comenzi mai mari);

drogherii;

altele mai putin importante.

Fiecare distribuitor se poate axa cu preponderenta pe acei clienti care corespund atingerii obiectivelor distribuitorului pe perioada urmatoare. In acest sens, un distribuitor care are ca obiectiv cresterea ofertei in piata en-detail (de vanzare cu amanuntul) se va adresa in special farmaciilor, si nu spitalelor. Daca se doreste cresterea vanzarilor unei anumite catogorii de produse, sa spunem anestezice, atunci selectarea se va face dintre spitale si nu farmacii.

Industria farmaceutica din S.U.A. a fost concentrata in mod traditional in New Jersey, California si New York deoarece acestea au fost centrele de formare. Alte state, cum ar fi Massachusetts, Carolina de Nord si Maryland au cunoscut o crestere in industria farmaceutica mai tarziu, in special in domeniul biotehnologiei si de R&D.

Comerul angro de produse farmaceutice i parafarmaceutice

Din punct de vedere al structurii ofertei cu privire la distribuia de produse farmaceutice i parafarmaceutice, att grupul Richter Gedeon (prin SC Dita Import Export SRL), ct i SC Pharmafarm SA sunt distribuitori naionali, ce comercializeaz att produse farmaceutice, ct i produse parafarmaceutice.

Reeaua de distribuie a grupului Gedeon Richter, prin societatea controlat SC Dita Import Export SRL, acoper tot teritoriul Romniei datorit celor 9 depozite deinute n Arad, Baia Mare, Bucureti Cluj, Constana, Craiova, Iai, Mure, Sibiu, fiecare dintre acestea avnd arondat un anumit numr de judee.

De asemenea, reeaua de distribuie a SC Pharmafarm SA acoper tot teritoriul Romniei, prin cele 7 depozite deinute n Bucureti, Braov, Galai, Iai, Cluj, Craiova, Timioara, fiecare dintre acestea avnd arondat un anumit un numr de judee.

Distribuitorii concureni ai grupului Richter Gedeon i SC Pharmafarm SA au reele de distribuie naionale, astfel:

- Relad Pharma are 15 depozite, situate n urmtoarele orae: Bacu, Baia Mare, Braov, Bucureti, Buzu, Cluj-Napoca, Constana, Craiova, Galai, Iai, Mure, Ploieti, Sibiu, Suceava, Timioara;

- Fildas Trading are 15 depozite, amplasate n Arad, Bacu, Braov, Bucureti, Cluj- Napoca, Constana, Craiova, Galai, Iai, Piteti, Ploieti, Satu Mare, Sibiu, Trgu Mure, Timioara;

- Farmexim are 14 depozite, situate n urmtoarele orae: Arad, Bacu, Braov, Bucureti, Cluj-Napoca, Constana, Craiova, Galai , Iai, Oradea, Ploieti, Sibiu, Trgu Mure, Timioara;

- Mediplus are 12 depozite, amplasate n urmtoarele orae: Bacu, Braov, Bucureti, Cluj-Napoca, Constana, Craiova, Galai , Iai, Oradea, Sibiu, Trgu Mure, Timioara;

- Montero are 9 depozite, amplasate n urmtoarele orae: Brila, Braov, Bucureti, Cluj-Napoca, Constana, Craiova, Iai, Oradea,Timioara;

- Polisano are 8 depozite, situate n urmtoarele orae: Bacu, Bucureti, Constana, Craiova, Iai, Galai, Timioara, Sibiu.

Comerul en-detail cu produse farmaceutice i parafarmaceutice (prin farmacii)

Conform practicii Comisiei Europene, piaa comerului en-detail cu produse farmaceutice i parafarmaceutice este local, piaa geografic putnd reprezenta o zon de dimensiuni mici, cu un diametru de cel mult 1-2 mile, echivalentul a 1,6 -3 km, sau chiar mai mic.

In Romnia exist aproximativ 5000 de farmacii cu circuit deschis. Dintre acestea, aproximativ 1000 sunt deinute de marile lanuri de farmacii, iar restul de 4000 sunt farmacii independente.

Din punct de vedere al structurii ofertei cu privire la comercializarea endetail de produse farmaceutice i parafarmaceutice, att grupul Richter Gedeon (prin Gedeon Richter Farmacia SA i societile controlate), ct i SC Pharma Net SRL comercializeaz prin farmaciile proprii att produse farmaceutice, ct i produse parafarmaceutice.

SC Gedeon Richter Farmacia SA activeaz pe piaa comerului en-detail de produse farmaceutice i parafarmaceutice prin cele 57 de farmacii din localitile: Alba Iulia, Piteti, Bacu, Oradea, Brila, Braov, Prejmer, Lunca Calnicului, Codlea, Bucureti, Buzu, Reia, Constana. Nvodari, Trgu Secuiesc, Sfntu Gheorghe, Trgovite, Pietrari, Galai, Giurgiu, Miercurea Ciuc, Odorheiu Secuiesc, Praid, Gheorgheni, Vlhia, Toplia, Hunedoara, Deva, Brad, Iai, Miroslava, Cotnari, Hodora, Lecani, Baia Mare, Trgu Mure, Trnveni, Ungheni, Ludu, Roman, Satu Mare, Sibiu, Suceava, ura Mare, Alexandria, Roiorii de Vede, Plosca, Timioara, Chidoa, Tulcea, Bestepe, Sf. Gheorghe, Murighiol, Nufrul, Macin, Brlad i Focani.

SC Pharma Net SRL activeaz pe piaa comerului en-detail cu produse farmaceutice i parafarmaceutice (prin cele 14 farmacii), din localitile: Bistria, Prundu Brgului, Cluj Napoca, Cmpia Turzii, Gherla, Svdisla i Zalu.

Principalele lanuri de farmacii care activeaz pe piaa din Romnia sunt: Sensiblu, Help Net, Dona, Catena, City Pharma, Centropharm, Remedio i Omnia. Strategia principal a acestor companii este de a crete numrul de farmacii, pentru a face fa cererii n cretere pentru produsele farmaceutice i parafarmaceutice.

1.3. Caracterizarea pietei si productiei

Piaa "farma" romneasc este format din productori i distribuitori, acetia din urm fiind, n marea lor majoritate, i importatori. Distribuitorii de medicamente sunt alei de productori n funcie de logistica pe care o dein, flota de maini capabile s acopere un ct mai mare segment din teritoriu, contractele pe care acetia le au cu farmacii, spitale ori policlinici i n primul rnd datorit seriozitii.

Piaa "farma" este mult mai reglementat dect altele i, n plus, ntre firme nu exist acea competiie acerb, n care unul pndete micarea greit a celuilalt, ca s-l demoleze. Concurena din aceast industrie are cu totul alte valene, fiind complet diferit. Pe aceast pia, exclusivitatea distribuirii de medicamente este un non-sens. Romnii cumpr 60% medicamente autohtone i 40% din import. . n acelai timp, din punct de vedere valoric, romnii pltesc 75% pentru medicamentele strine i doar 25% pentru cele romneti.

n ceea ce privete produsele farmaceutice, este util a le mpri n trei categorii distincte:

medicamente protejate de patente, care se elibereaz numai cu prescripie medical i care sunt produse de un anumit productor sub o anumit marc;

medicamente generice, care se elibereaz numai cu prescripie medical, al cror patent a expirat i, n consecin, sunt disponibile de la un numr mare de productori ;

OTC-uri (medicamente care se elibereaz fr prescripie medical).

n ceea ce privete produsele parafarmaceutice, ca definiie general, acestea reprezint tot ceea ce este "non-medicament" n farmacie i cuprind urmtoarele categorii:

suplimente nutritive (vitamine, minerale, produse de origine vegetal), produse dietetice i fitoterapice;

cosmetice i produse de ntreinere corporal (incluzand aici i produsele de igien bucal);

produsele pentru copii;

tehnico-medicale sau dispozitivele medicale, o categorie larg, cuprinznd inclusiv antisepticele cutanate sau articolele de igien intim.

Fiecare productor, indiferent dac este intern sau extern, ii nregistreaz un anumit produs n Romnia, n urma unei negocieri cu Ministerul Sntii. Totodata, se stabilete i preul CIP, adic in vam, la intrarea acestuia n ar. Importatorii beneficiaz de o cot de 8,5%, care se adaug la preul CIP, cunoscut sub denumirea de marj de import, i const n pregtirea documentelor vamale, stocare .a.m.d. Pentru acoperirea cheltuielilor de distribuie n farmacii, distribuitorii mai beneficiaz de o cot de 7,5%, preul astfel format avnd denumirea "cu ridicata", nefiind grevat de TVA.

Industria farmaceutica din S.U.A. reprezinta aproximativ o treime din toate produsele farmaceutice comercializate in lume. Cei mai importanti parteneri comerciali sunt Europa, Japonia, Canada si Mexic. Cel mai mare importator de produse farmaceutice din S.U.A. este Comunitatea Europeana, aceasta important in 1993 cca 50% din exporturile S.U.A. Canada si Mexic importau cca 15% din exporturile de produse farmaceutice ale S.U.A. Cu toate acestea America de Norda crescut volumul schimburilor comerciale cu Canada si Mexic. Desi Japonia ramane in continuare unul dintre cei mai mari importatori, companiile farmaceutice japoneze investesc masiv in R&D lor, reducand astfel o parte din importurile din S.U.A (Fig.1).

Fig.1 Comercializarea de produse farmaceutice la nivel global

Problemele majore care afecteaza competitivitatea internationala a SUA este faptul ca firmele farmaceutice includ controlul preturilor si de proprietate intelectuala de protectie in strainatate. Alte obstacole ale comertului exterior este faptul ca includ sisteme de tarifare care favorizeaza produsele farmaceutice locale si cerintele pe care companiile straine le pun pentru a se asocia cu firme de pe piata interna.

n perioada 1.I-30.IX.2010 comparativ cu perioada corespunztore din anul precedent, in cazul produse farmaceutice de baz i preparate farmaceutice creterile valorii exportului s-au nregistrat de cca. +93,0%.

Fig2 Indicii valorici ai cifrei de afaceri din indutria farmaceutica pe total, piata interna si piata externa

Atat a nivelul pietei interne cat si externe are loc o crestere semnificativa a indicelor valorici ai cifrei de afaceri respectiv de la 1508,6 la 1584,4 in 2009 pe piata interna si de la 6632,9 la 7386,2 in 2010 pe piata externa (Fig.3) ceea ce ne indreptateste sa afirmam ca industria farmaceutica are o evolutie ascendenta.

Pentru a inregistra pe viitor o crestere a profitului sunt necesari cativa pasi cum ar fi: eficientizarea lantului de aprovizionare prin fabricarea cantitatilor de produse strict necesare ci nu mai mult decate cazul si atentie maxima la recuperarea datoriilor din piata.

Avand in vedere criza prezenta actual la nivelul tuturor activitatilor desfasurate pe teritoriul tarii, desi cu o crestere mai putin spectaculoasa, piata romaneasca de productie si distributie a medicamentelor se afla in continuare pe un trend ascendent.

1.4. Tendinta economica

In Romnia, i nu numai, piaa genericelor este n ascensiune. Tendina de cretere, se va menine i anul viitor, dup cum estimeaz reprezentanii productorilor de generice.

n ara noastr, marile companii strine au preluat fabricile de medicamente romneti, iar, n prezent, acestea produc generice.

Exemple n acest sens sunt destule: Sandoz a preluat Pharmatech Tg. Mure, Ranbaxy a preluat Terapia Cluj, iar Sicomed a fost preluat de ctre Zentiva. i lista poate continua. Aceste companii produc generice, iar pentru viitor medicamentele de baz mai vechi vor fi nlocuite cu genericele mai noi i puin mai scumpe. Genericele sunt mult mai ieftine dect medicamentele noi. Ele sunt cu pn la 20 la sut mai ieftine.

Dintre ramurile industriale, fabricarea produselor farmaceutice de baz i a preparatelor farmaceutice au determinat creterea indicelui brut al industriei prelucrtoare cu (+15,0%) conform datelor din Buletinul Statistic de Industrie nr.11/2010.

n ultimii ani, piaa farmaceutic a fost una dintre puinele industrii din Romnia care au rmas imune la criz n pofida contraciei din alte domenii (Fig.4). In 2006 s-a inregistrat cea mai semnificativa evolutie in lei a pietei farmaceutice de 19,2%, urmatoarea evolutie mai insemnata avand loc in 2010 de 18,7% lei.

Fig.4 Evolutia pietei farmaceutice din Romania

Concluzii

In urma analizei datelor oferite de Anuarul Statistic al Romaniei pentru produsele farmaceutice de baza si preparatele farmaceutice pentru anul 2010 am constatat urmatoarele tendinte economice: numarul de unitati farmaceutice urca la nivel industrial, fapt ce determina o crestere a necesarului de farmacisti si duce la dezvoltare din punct de vedere economic;

cea mai mare parte din produse farmaceutice de baza si preparate farmaceutice se exporta in Germania, Anglia, Franta, Bulgaria, Ungaria, Spania si mai putin in alte tari din U.E.; in ce priveste importurile din U.E. in Romania cea mai mare pondere o au Germania, Ungaria, Franta, Olanda, Slovenia si altele; piata interna a dovedit o crestere mai accentuata in 2010 decat in anul precedent precum si piata externa, demonstrand inca odata ca tenditele economice in ce priveste industria farmaceutica prevad imbunatatiri; si in final rezultatele in ce priveste evolutia pietei (%) in 2010 sunt remarcabile aceasta ajungand la nivelul anului 2006 cand industria nu era afectata de criza economica si anume la 18.7% in lei ceea ce inseamna o valoare a pietei de cca 2.286 mil euro.2. Descrierea procesului industrial

2.1. Principalele etape ale procesului

Penicilinele de biosinteza sunt substante chimice produse de diferite specii de microorganisme din clasa Penicillium si Aspergillus printre care: P. crysogenum, P. notatum, A. niger etc. Penicilinele corespund urmatoarei structuri generale:

Fig. 5 Structura generala a penicilinelor

Din lichidul de cultura a microorganismelor producatoare de peniciline sau separat si identificat mai multe tipuri de peniciline care difera prin natura radicalului R si anume:

Tab. 1 Tipuri de peniciline

Denumirea penicilineiStructura radicaluluiDenumirea

radicalului

Penicilina FCH3-CH2-CH=CH-CH22-pentenil

Penicilina dihidro FCH3-(CH2)42-pentil

Penicilina GC6H5-CH2-benzil

Penicilina XHO-C6H4-CH2

Penicilina KCH3-(CH2)5-CH2n-heptil

Penicilina VC6H5-O-CH2-fenoximetil

Penicilina OCH2=CH-CH2-S-CH2alilmercoptometil

Penicilina SCH3-C=CH-CH2-S-CH2

Cl3-clor-2-butenil-tiometil

Cea mai utilizat penicilin, datorit proprietilor sale fizico-chimice i terapeutice, este Penicilina G (Fig.6) sare de potasiu avand o structura heterociclica adica conine n molecul i ali atomi n afar de C i H:

Fig. 6 Structura Penicilinei G

Este intalnita sub urmatoarele denumiri internationale: Penicilina G, benzylpenicillium, crystopen, nalpen G, specilline, eskacillin, Ka-pen.

Penicilina G este o substanta cu proprietati antibiotice, obtinuta industrial prin procesul de biosinteza, ca rezultat al activitatii metabolice a unei ciuperci din specia Penicillium. Are aciune farmacologica antibacteriana asupra multor germeni patogeni (coci, bacili, spirochete, virusuri), spectrul antibacterian fiind de tip penicinic. Este o penicilina naturala din categoria penicilinelor injectabile cristalizate.

Aceasta are in comun cu alte peniciline nucleul de baza si anume acidul 6-aminopenicilanic fiind un acid monobazic format din:

un inel tiazolic- are 2 grupari metilenice i o grupare carboxil (dimetiltiazolidincarbonic);

un inel beta-lactamic la aceasta grupare exista o grupare acilamin, de care se leag un radical R, diferit pentru fiecare penicilin.

In structura penicilinelor gruparea carboxil grefata pe inelul tiazolic poate forma:

a) saruri cu metale alcaline (Na, K) sau alcalinopamantoase (Ca), cu baze organice (procaina);b) esteri cum este si cazul dat, benzilpenicilina, care este N, N` - dibenziletilendiamindipenicilin G, o molecul de baz legnd dou molecule de penicilin G.Proprietati Penicilina G

Penicilina este o pulbere microcristalina alba cu miros caracteristic si gust amar. Este nestabil n soluie apoas datorita usurintei cu care este deschis inelul lactamic, de aceea substana se pstreaz sub form de pulbere la temperatura camerei, iar soluiile se pstreaz la frigider i se consum n cel mult 24-48 ore de la preparare. Fiind administrata intramuscular, se reabsoarbe complet, dnd niveluri sanguine maxime dup 20-30 min. Administrat pe cale oral, este inactivat de sucul gastric acid si penicilinaza. Se elimin prin urin sub form activ. Este indicat pt. tratamentul anginelor, otitelor, sinuzitelor, pneumonii sau bronhopneumonii ; erizipel, antrax, gangren gazoas; lues; leptospiroze. Nu se recomand a fi administrat n infeciile cu germeni rezisteni sau la cei sensibilizai la antibiotic ( uneori accidentele de sensibilizare sunt foarte grave, ducnd la moarte ).

Lant de reactii - obtinere Penicilina G

Desi penicilinele au fost primele antibiotice descoperite, mecanismul biosintezei nu este pe deplin elucidat. In molecula lor se gasesc trei compusi de baza: L-valina, L-cisteina si un acid substituit, iar in miceliul de P.crysogenum a fost identificata o tripeptida: -aminoadipil-cisteinil-valina. Ca urmare, au fost emise doua ipoteze referitoare la biosinteza penicilinelor, care presupun formarea din glucoza a celor doi aminoacizi (valina si cisteina). Conform unei teorii, aminoacizii formeaza impreuna cu acidul -aminoadipic tripeptida identificata, care, printr-o serie de tranformari ulterioare conduce la formarea acidului 6-amino-penicilanic, din care diferitii reprezentanti se obtin prin amidare in prezenta precursorului specific.

Cealalta teorie considera ca aminoacizii sufera o serie de transformari chimice, formand acidul 6-amino-penicilanic, din care penicinele se obtin prin reactie cu precursorul specific.

Din lantul de reactii isopenicilina N este primul compus cu activitate antibiotica.

Fig.7 Lantul de reactii din cadrul procesului de obtinere a Penicilinei G Tehnologia obtinerii Penicilinei G, comuna in mare parte tuturor antibioticelor de biosinteza, cuprinde urmatoarele faze:

1. Pregatire mediilor de cultura si sterilizarea lor

2. Fermentatia biochimica

3. Filtrarea solutiilor native

4. Separarea si purificarea penicilinelor

5. Cristalizarea

6. Recuperarea dizolvantilor

7. Conditionarea produsului finit1. Pregatire mediilor de cultura si sterilizarea lor

Mediul de cultura utilizat pentru cresterea microorganismelor producatoare de antibiotic trebuie sa contina:- surse de azot: extract de porumb, fin de soia, fin de mazre, fin de gru

- azot mineral : azotat de sodiu, azotat de amoniu, sulfat de amoniu

- zaharuri : glucoz, lactoz, amidon

- sruri minerale : sulfai, carbonai, fosfai

- precursori: fenilacetamida- solutie de NaOH pentru reglarea pH-ului

- antispumant : ulei

Tab.2 Necesarul principalelor materii prime si utilitati pentru producerea unui kg de Penicilina GMaterii primeConsumUtilitatiConsum

Hidrati de carbon1,2 tEnergie electrica10,8 GJ

Grasime vegetala sau animala60 kgAbur tehnologic (ptr. sterilizare)41 m3

Extract de porumb770 kgAer ptr. fermentatie50.000 m3

Compusi anorganici220 kgApa de racire900 m3

Fenilacetamida(precursor)100 kg

Tab. 3 Necesarul de microelemente pentru sinteza penicilinei G, in mg/ litru mediu

ElementulFaza de crestere celularaFaza de sinteza a penicilinei

K4040

Mg88

P80200

Fe0.27

S70100

Pregatirea si sterilizarea mediului de cultura poate fi realizata direct n unul din cele 2 fermentatoare (inoculatorul si intermediarul).

Pregatirea mediului de cultura pentru fermentatorul principal are loc intr-un aparat separat. In acest aparat se introduce apa, se incalzeste la 60-70C, apoi se adauga extractul de porumb principala sursa de aminoacizi, si se fierbe timp de 30-60 min. Dupa aceasta, solutia se raceste la 50-60C si se adauga restul componentilor mediului in urmatoarea ordine: CaCO3, NH4NO3, Na2SO4, MgSO4, MnSO4, KH2PO4, ZnSO4, lactoza si glucoza. Mediul astfel preparat este sterilizat in instalatia de sterilizare cu coloana si mentinator, prin incalzire cu abur direct la 124-1260C si mentinere la aceasta temperatura timp de 10-12 min. In continuare, mediul este racit la 60-650C si trimis in fermentatorul principal, unde se raceste in continuare pana la 270C. Deoarece sterilizarea mediului de cultura se face cu abur direct, cantitatea de apa ce se adauga la prepararea mediului este mai mica cu o cantitate egala cu cea a aburului ce condenseaza in timpul sterilizarii.

Procesul de sterilizare a mediului de cultura are o importanta deosebita deoarece fermentatia fiind aseptica, se impune distrugerea totala a oricaror forme vegetative de microorganisme, de fapt necesita temperaturi mai ridicate deoarece formele vegetative au rezistenta termica mai mare. Dar cresterea temperaturii declanseaza reactii de degradare a componentilor mediului de cultura, generand inhibatori ai procesului de biosinteza.

Cum degradarea mediului este favorizata mai mult de factorul timp, iar sterilizarea de factorul temperatura, solutia optima se obtine prin conducerea procesului de sterilizare la temperatura mai ridicate la un timp mai scurt. Pentru aceasta se recomanda utilizarea unor instalatii care sa lucreze la temperaturi de 140-145C si care necesita un timp de sterilizare de cateva secunde. Pentru a evita supraincalzirile si degradarea mediului, procesul de sterilizare este condus cu calculator analogic.

Conditiile de sterilizare impun urmatoarele masuri : sterilizarea aparaturii in zona de fermentatie cu abur de 5 atm la 125-1300C timp de o ora, sterilizarea mediului nutritiv, realizareainsamantarii in conditii de sterilitate, etansarea aparaturii in scopul izolarii zonei de fermentatie.

nsmnarea culturii microorganismului util se face sub protecia flcrii, dintr-un flacon (Erlenmeyer) n inoculator, dup sterilizarea aparaturii, aerului i mediului de cultur. Materialul de nsmnat const n spori de Penicillium notatum sau Penicillium chrysogenum.2. Fermentatia biochimica

Procesul de fermentatie biochimica poate fi realizat la suprafata, in care microorganismul creste intr-un singur strat de 1-2 cm la suprafata mediului nutritiv sau in profunzime, unde cresterea microorganismului are loc in intreaga masa a mediului de cultura.

Fermentatia este faza fundamentala a procesului de biosinteza si se realizeaza in trei trepte: inoculator, intermediar si reactorul principal, care corespund anumitor studii de dezvoltare a microorganismelor.

Astfel, in inoculator se realizeaza aclimatizarea microorganismelor producatoare de antibiotic la noile conditii de dezvoltare, in intermediar are loc acumularea de masa celulara, iar in reactorul principal se desavarseste procesul de crestere a masei celulare si de elaborare a penicilinei. Aceasta etapa este putin ideala deoarece elaborarea de penicilina incepe din intermediar, ca rezultat al distributiei varstelor microorganismelor.

Cum viteza de utilizare a hidratilor de carbon se inscrie in ordinea glucoza~acid lactic~lactoza, rezulta ca in faza de crestere a masei celulare se consuma glucoza, iar in perioada de formare a penicilinei se consuma lactoza.

Sursele de azot sunt necesare pentru formarea grupelor aminice si obtinerea acizilor aminici. Se utilizeaza azot mineral din saruri de amoniu si azot organic furnizat de aminoacizii si peptidele din extractul de porumb.

Prezenta substantelor minerale este vitala in procesul de crestere a masei celulare, deoarece ele efectueaza direct permeabilitatea membranei celulare si echilibrul ionic si activeaza sisteme enzimatice.

Procesul de biosinteza a penicilinei fiind aerob, alimentarea cu oxigen este unul din factorii decisive, iar dizolvarea acestuia trebuie realizata cu o astfel de viteza, incat sa asigure necesarul de oxigen pentru viteza maxima de crestere a masei celulare. Aerul utilizat in procesele de biosinteza trebuie sa fie perfect steril, iar sterilizarea lui se face prin filtrare de pe material fibros in filtru general si filtru individual montat la intrarea in fermentator, filtrare completat cu nclzirea la 150-160C ntr-un schimbtor de cldur. Sterilizarea lichidului antispumant se face prin nclzire, timp de 3-4 ore.

Precursorii sunt substante ce constituie catena laterala a penicilinelor si care ajuta la dirijarea procesului de biosinteza. Pentru Penicilina G se utilizeaza fenilacetamida sau acidul fenaldic. Acestia se aduga in portiuni pentru a nu fi in concentratii toxice pentru microorganismul producator de penicilina.

Eficacitatea procesului este determinata de urmatorii factori:

Aeraia majoritatea medicamentelor de biosintez se obin cu ajutorul microorganismelor aerobe, de aceea un rol deosebit de important n proces l constituie asigurarea cantitii de oxigen necesar care se asigur prin alimentarea instalaiei de fermentaie cu aer steril. De preferat 0,5 1 litru aer steril/ litru mediu si minut.

Temperatura fiecare microorganism are o temperatur optim de dezvoltare, care trebuie meninut cu strictee. Orice abatere de la aceast temperatur duce la scderea productivitii microorganismului respectiv. Valoarea temperaturii se menine cu ajutorul aparatelor de nregistrat in jur de 24-260C.

pH-ul mediului influeneaz procesele biochimice, variaia valorii lui dnd indicaii asupra proceselor de fermentaie, de regula 6,6 6,8 initial si 7,2-7,5 la finalul biosintezei.

Agitarea trebuie sa fie continua si este necesar att pentru asigurarea unei distribuii uniforme a substantelor nutritive, temperaturii aerului, pH-ului ct i pentru evacuarea unor produse gazoase de dezasimilaie i respiraie, ca de exemplu : CO2, amoniac, etc.

Durata procesului este de 2 zile in inoculator, 20 ore in fermentatorul intermediar si 6-7 zile in fermentatorul principal. Fermentatia se considera terminata atunci cand continutul de zahar scade la 0.2-0.6 %, iar concentratia penicilinelor in solutia nativa este de 1-1.8 %. Controlul fermentatiei se face la 8 ore apoi la 4 ore, referinduse la dezvoltarea microorganismului, pH-ul, continutul de zahar, etc, aducandu-se unele corecturi procesului.

Sinteza penicilinei incepe cand azotul din amoniac devine factor limitativ. Dupa ce cea mai mare cantitate de lactoza este degradata, se adauga glucoza cu o cantitate mica de azot. Acest lucru stimuleaza transformarea maxima a sursei de carbon in penicilina.3. Filtrarea solutiilor native

Lichidul de cultura obtinut la fermentatie se separa de miceliu pe filtru tambur cu vid. Soluia filtrat se raceste la 3-5C, dupa care se depoziteaza in rezervorul de asteptare, de unde este trimisa la extractii. Racirea este absout necesara pentru a reduce viteza reactiilor de degradare a penicilinelor.

4. Separarea si purificarea penicilinelor

Datorita dilutiei foarte mari, separarea penicilinelor se poate face, rentabil, numai prin extractii repetate cu solventi conform schemei:Fig.8 Schema de principiu a procesului de extractie a penicilinei

Dupa cum observam in figura de mai sus separarea penicilinei din solutia nativa necesita concentrarea solutiei prin trecere repetata din faza apoasa in solvent (extractie) si din solvent in faza apoasa (reextractie).

Pentru separarea penicilinei prin extractie lichid-lichid au fost studiati multi solventi, cel mai economic solvent s-a dovedit a fi acetatul de butil. In aceste conditii echilibrul de baza la extractia penicilinei cu acetat de butil depinde numai de temperatura si de pH.

Tab.4 Avantaje si dezavantaje ale unor tipuri de extractoare

Tipul de extractorInvestitiiCheltuieli de intretinereEficacitateCapacitate volumetricaFlexibilitateUtilizarea pt sisteme emulsionabile

Extractor cu pulverizare 551223

Coloana cu

talere 452423

Coloana cu umplutura452223

Coloana cu talere pulsatorii334341

Amestecator separator223430

Extractor centrifugal125355

Obs : 0-nepotrivit, 1-slab, 2-satisfacator, 3-adecvat, 4-bun, 5-f. bun.Penicilina G se separa din solutia nativa, prin extractie cu acetat de butil in trei stadii, dupa care se purifica prin decolorare si cristalizare.

In stadiul I de extractie are loc trecerea penicilinei din solutia nativa in acetat de butil la un pH de 2-2,2. Acidularea solutiei native se face cu acid sulfuric de 6-10% iar raportul intre acetat de butil si solutia nativa este de 1:3. In stadiul II de extractie are loc trecerea penicilinei din acetat de butil in solutie apoasa de fosfat disodic si carbonat de sodiu la pH 7-7,2, raportul intre solutia apoasa si acetat fiind de 1:1.25-1:3. In acest stadiu penicilina, sub forma de sare de sodiu, trece cantitativ in solutie apoasa.

In stadiul III de extractie, solutia apoasa este tratata cu acid sulfuric de 6-10% pana la pH 2-2.2, dupa care se amesteca cu acetat de butil in raport de 1:1.3-1:1.5. Dupa separare se obtine o solutie de penicilina in acetat de butil care se supune procesului de uscare in vederea cristalizarii penicilinelor.

In urma unor calcule a rezultat ca viteza procesului de extractie este de 1000 de ori mai mare fata de reextractie. Pentru a mari viteza procesului de reextractie (treapta a II-a din Fig.8) se transforma penicilina acid in sare de sodiu sau potasiu, prin tratare cu fosfat de sodiu sau potasiu, iar sub forma de sare penicilina trece total in solutie apoasa.5. Cristalizarea

Pentru indepartarea apei, solutia de acetat de butil se trece intr-un vas cu serpentina unde se raceste pana la -10, -120C, cand apa ingheata, formand cristale fine care, se filtreaza pe druck-filtru. Solutia filtrata se trece peste sulfat de sodiu anhidru pentru desavarsirea uscarii, dupa care, prin tratare cu solutia alcoolica de acetat de potasiu 30%, cristalizeaza penicilina potasica. Penicilina cristalizata se filtreaza si se spala pe filtru cu butanol pentru indepartarea acetatului de butil si apoi cu cloroform sau eter pentru indepartarea butanolului. Uscarea benzilpenicilinei potasice se face sub un usor vid la 50-600C timp de 4-5 ore. Penicilina G se separa sub forma de sare, deoarece sub aceasta forma este mult mai stabila decat acidul liber. 6. Recuperarea dizolvantilor

In urma procesului rezulta cantitati mari de butanol impurificate in principal cu acetat de butil si apa. Regenerarea butanolului se face prin distilare si rectificare in regim discontinuu, semicontinuu sau continuu. Instalatia de regenerare continua a butanolului va fi prezentata in Fig.13. Se recomanda instalatii de regenerare in flux continuu, deoarece capacitatile mari de productie de penicilina genereaza debite mari de solventi care trebuie regenerati si recirculati. In prima faza se realizeaza o distilare la 92-940C pentru indepartarea impuritatilor cu puncte de fierbere ridicate, se decanteaza o parte din apa, dupa care amestecul se preincalzeste si se trimite in coloana de rectificare, de unde rezulta butanol regenerat, care se recircula in tehnologie.7. Conditionarea produsului finit

Produsul finit prezinta urmatoarele caracteristici : pulbere amorfa, cristale de o anumita forma, culoare, miros specific si gust amar. Puritatea acestuia este exprimata in procente substanta sau prin activitatea microbiologica. Este un produs foarte sensibil la umditate, temperatura, lumina.

In general produsul de biosinteza se obtine sub forma de pulbere microcristalina si este conditionat in diferite forme: Fiole cu produs solid, tablete, draheuri, solutii injectabile.

Produsul este cernut prin site de oel inoxidabil (200-400 ochiuri / cm).

Ambalarea se face n saci de hrtie, obinndu-se astfel penicilina G potasic, vrac. Aceasta se condiioneaz n flacoane de 200.000-5.000.000 UI sub form de pulbere pentru prepararea soluiilor injectabile. Ambalarea se face semisteril cu ajutorul dozatoarelor automate care introduc penicilina n flacoane, n dozele prevzute. Se capteaz automat, se sterilizeaz termic flacoanele, se controleaz, se eticheteaz i se ambaleaz.

Pulberile sunt forme medicamentoase de consisten solid cu grad de diviziune determinat ; ele pot conine una sau mai multe substane medicamentoase active, ele vor fi cu att mai omogene cu ct componentele sunt mai fin divizate.

Tabletele sau comprimatele sunt preparate farmaceutice solide, de forma de obicei cilindrica plata si se obtin prin presarea substantei medicamentoase.

Drajeurile sunt produse farmaceutice care se obin prin acoperirea comprimatelor cu un strat protector. La fabricarea tabletelor i drajeurilor, alturi de substana activ se utilizeaz o serie de substane ajuttoare numite excipieni.

Medicamentele injectabile sunt soluii sterile de substan activ n ap, ulei sau ali dizolvani, sau suspensii sterile n uleiuri i sunt destinate administrrii parenterale. Ele se fabric n recipiente de sticl sau fiole. Soluiile medicamentoase sunt preparate constituite din mai multe componente dintre care unul este n concentraie mai mare i constituie dizolvantul.

2.2. Descrierea instalatiei/echipamente/infrastructura

Principalele utilajele care fac parte din instalatia de fabricare a penicilinei sunt: Reactoarele in care are loc fermentatia;

Extractoarele centrifugale;

Si altele mai putin importante (filtre, uscator, pompe, vase de depozitare, schimbatoare de caldura, etc.).

Procesul de fermentatie se realizeaza in fermentatoare cilindrice verticale construite din otel inoxidabil, echipate cu agitator elice sau turbina, serpentina pentru racire, conducta pentru aerare, dispozitive sparge-val, teaca termocuplu, filtru individual de aer, rezervor cu antispumant precum si racorduri de admisie pentru prelevare probe. Fundurile fermentatoarelor sunt sudate pentru a asigura un grad sporit de securitate impotriva infectiilor iar stuturile au garnitura metalica pe toata suprafata flanselor de legatura. Cele 3 reactoare au capacitati crescande 1:10:100, crestere a volumului determinata de acumularea unor cantitati mari de masa celulara.

Fig. 9 Imagine a unui bioreactor destinat obtinerii de penicilina

Extractia se realizeaza in extractoare centrifugale orizontale in contracurent, tip Luwesta sau Podbielniak pentru a reduce la minim posibil procentul de degradare a penicilinei, capabile sa realizeze amestecarea fazelor, transferul de masa si separarea fazelor in cateva secunde. Timpul de contact scurt si o temperatura redusa asigura obtinerea unor randamente de 70-75% in faza de extractie. Cel din urma extractor consta dintr-un rotor fixat rigid pe un ax orizontal care are o turatie de 2000 5000 rot/min. Rotorul are forma unei spirale cu un numar variabil de spire a caror sectiune formeaza canale paralele. Lichidele, prin intermediul pompelor centrifuge, patrund in rotorul extractorului prin ax, fiind dirijate unul la periferia spiralei si anume lichidul usor, iar cel greu in centru spiralei, dupa care datorita fortei centrifuge produsa de rotor in miscare, se deplaseaza in contracurent prin spirala perforata si sunt evacuate tot prin ax.

Fig. 10 Imaginea unui extractor de tip Podbielniak

Dintre elementele specifice utilajelor poate fi mentionat faptul ca reactoarele detin filtru individual de aer, rezervor cu antispumant, dimensiuni ce cresc in raport zecimal, procesul de fermentatie se realizeaza in doua etape in regim diferit (continuu pentru cresterea masei celulare si discontinuu pentru producerea penicilinei), in conditii de temperatura de 24 - 260C si pH 6.6 7.5. In cazul extractoarelor este specific faptul ca extractia se realizeaza cu acetata de butilin 3 stadii fiecare la pH diferit si rapoarte ale solutiilor diferite.2.3. Schema bloc a procesului

Fig. 11 Schema bloc a procesului de fabricare a Penicilinei G2.4. Schema tehnologica a procesului

Fig. 12 Schema instalatiei de biosinteza a penicilinei G

1,3-vas depozitare extract de porumb;2- pompe cu roti dintate;4cada pentru cantarire;5-vas pregatire mediu pentru inoculator;6-vas solutie NaOH;7-vas de masura NaOH;8-vas pregatire mediu pentru intermediar;9-vas pentru zahar;10-vas pregatire mediu pentru regim;11,20,23-pompa centrifuga;12a,12b-coloane de sterilizare mediu pentru rector principal si respectiv intermediar;13,13a-mentinator;14,14a-racitor;15-inoculator;16,16a,16b-filtru pentru aer;17,18-fermentator intermediar,principal;19-vas cu lichid antispumant;21-filtru tambur cu vid;22-vas pentru lichid filtrant;24-racitor tubular;25,27-vas colector solutie nativa;28-vas retinator de picaturi;29-vas tampon vid;30-pompa de vid;32,40-vas masura H2SO4;33,37,41-vas acetat de butil;34-vas masura cetazol;35a,35b,35c-extractor Podbielniak;36-vas neutralizare ape;38-vas cu solutie fosfat carbonat;39-vas cu solutie fosfat monopotasic;42-vas acetat de butil concentrat;43-vas inghetare decolorare;44-filtru;45-vas colector cooncentrat;46-druk filtru;47-filtru Seitz;48-vas de precipitare;49-vas solutie alcoolica CH3COOK;50,55-filtru nuce;51-vas culegere solventi reziduali;52,53-vas masura butanol,cloroform;54-vas de spalare penicilina;56-vas culegere butanol;57-vas culegere cloroform;58-uscator cu pat fluidizat.

Fig,13 Schema instalatiei de regenerare continua a butanolului din amestecul de solventi rezultat de la extractia penicilinei

1-rezervor solventi;2-blaz de distilare cu separator;3,7a,10-preincalzitor;4,7,8-condensator;5-decantor;6,13-pompe;9-coloana rectificare continua;11-racitor;12-rezervor butanol regenerat;14-rezervor rezidii de la distilare(impuritati cu p.f. ridicate);15-racitor pentru recuperarea solventilor.3. Materii prime, emisii si deseuri

3.1. Materii prime folosite in industrie

In tehnologia produselor de biosinteza din industria farmaceutica si anume in cadrul proceselor de fermentatie sunt necesare multe materii prime care se ncadreaz n urmtoarele clase de compui chimici: glucide, carbonai, compui cu azot i fosfor, ageni antispumani i diversi acizi i baze. Aceste substane chimice sunt utilizate ca surse de carbon si substane nutritive, ca aditivi de control al spumei, precum i pentru ajustarea pH-ului n procesele de fermentaie. Diveri solveni, acizi i baze sunt de asemenea necesari pentru procesele de extracie i purificare.

In procesul de fermentatie a Penicilinei G materiile prime intrate in sistem sunt: extract de porumb, hidrati de carbon, substante minerale, solutia de NaOH pentru reglarea pH-ului, apa, precursor (fenilacetamida), inoculul de spori uscati de Penicillium crysogenum sau penicillium notatum. Pentru a prepara 1 kg de Penicilina G se consuma urmatoarele cantitati de materii prime :

1,2 t hidrati de carbon;

60 kg grasime;

770 kg extract de porumb;

220 kg compusi anorganici;

1,852 kg lactoza;

0,617 kg glucoza;

100 kg precursor;

0.5-1 laer /l mediu;

Solutie de NaOH;

Substante minerale;

Spori de Penicillium notatum sau crysogenum.

Mai sunt adaugate o serie de materii prime intermediare precum acetat de butil, solutia diluata de H2SO4, solutie diluata de KH2PO4 (cca 246kg), solutia alcoolica de CH3COOK(Na), butanol si cloroform pentru spalarea penicilinei, cetazol, fosfat carbonat si fosfat monopotasic.

Pe parcursul procesului se consuma hidratii de carbon prin oxidarea acestora generand astfel energia necesara procesului, glucoza in timpul cresterii masei celulare si lactoza in timpul producerii penicilinei, extractul de porumb si anume aminoacizii si peptidele din compozitia caruia sunt principala sursa generatoare de N organic.

Dintre utilitati pot fi enumerate: aburul tehnologic, aerul sterilizat, energia electrica si apa de racire in urmatoarele cantitati: 10,8 GJ energie electrica;

41 m3 abur tehnologic pentru sterilizare;

50.000 m3 aer pentru fermentatie;

900 m3 apa de racire.

Produsul finit este Penicilina G sub forma de sare potasica sau sodica si de asemenea mai rezulta si solventi uzati (acetatul de butil, butanolul), cel din urma fiind regenerat, iar ca produsi intermediari rezultati pot fi enumerati: miceliile, solutiile apoase si cristale fine de apa inghetata.

3.2. Emisii rezultate din proces

Diversele procese din industria farmaceutic utilizeaz numeroase materii prime i genereaz emisii i deeuri. n general emisiile i deeurile generate depind de materiile prime i echipamentele utilizate, precum i de procesul de fabricaie adoptat.

Fig. 14 Intrarile si iesirile pe etape de procesTab. 5 Intrarile si iesirile pe etape de procesProcesIntrariIesiri

Sinteza chimicaAerApe uzateDeseuri solide

Fermentatiecatalizatori,reactivi,, extract de porumb, hidrati de carbon, substante minerale, solutia de NaOH, apa,precursor (fenilacetamida),spori de Penicillium crysogenum sau penicillium notatum,abur,ulei,antispumant,oxigen.

vapori de COV de la (gurile de aerisire, vizitare,incarcare si descarcare material),emisii fugitive de la (pompe,supape si rezervor), miros.Solventi uzati, catalizatori,reactivi, apa de la spalarea echipamentului,apa de racire,apa incarcate cu CBO5,CCOCr si solide in suspensie.micelii, reziduuri de reactie eliminate pe la partea inferioara a reactorului cum ar fi namolul ce contine zaharuri,amidon,extracte din porumb.

Separarea (extractie,decantare,centrifugare,filtrare).Solventi de separare si extractie (H2SO4,NaH2PO4,acetat de butil,cetazol,fosfat carbonat,fosfat monopotasic).emisii de COV de la manipularea substantelor pulverulente sau cu volatilitate diferita, incarcare descarcare rezervoase substante chimice, transporturi,vapori de fenoli.Solventi uzati merg spre decantare, apa de spalare a echipamentelor,emisii fugitive de la supape, rezervoare si centrifugare,apa sub forma de gheata.Plante, radacini expirate.

CristalizareAcetat de potasiu.emisii COV de la manipularea solutiei.Solventi uzati de la filtrarea penicilinei cristalizate.

Purificarea (recristalizare,filtrare)Solventi de purificare precum butanol si cloroform.vapori de solventi de la rezervoarele de purificare si emisii fugitive.Solventi uzati de butanol si acetat de butil.

UscareBenzilpenicilina potasica, abur, micelii, turte de filtrare.Emisii COV (cloroform), vapori de solventi de la incarcarea si descarcarea uscatoarelor,mirosuri.Ape de la spalarea echipamentelor.

ConditionarePenicilina G sub forma de sarePulberi de sitari,impachetari, transport.Pulberi

Zgomot/vibratii

In general pentru a evita o astfel de poluare instalatiile industriale sunt plasate la periferia oraselor insa aceasta nu impiedica ca zgomotele din interiorul instalatiei sa se rasfranga asupra personalului creand disconfort. Activitatile producatoare de zgomot pot fi :- activitatea tehnologica din instalatiile de productie;

- circulatia auto din incinta prin rularea mijloacelor auto pe caile de acces;

- activitatile colaterale pentru producerea utilitatilor in centrala termica, compresoare, pompe, ventilatoare.

3.3. Deseuri/pierderi : caracteristici

Printre pierderi se pot enumera acetatul de potasiu in urma filtrarii penicilinei cristalizata, butanol si acetat de butil de la spalarea penicilinei, apa sub forma de cristale in procesul de racire de dupa extractie, biomasa in procesul de filtrare pe fltru tambur sub un usor vid si diversi solventi prin evaporarea acestora in procesele de uscare cum ar fi vapori de cloroform. Nu pot fi estimate cantitatile acestora deoarece depind de etansietatea instalatiei, de timpul de realizare a biosintezei si de tehnologia utilizata.

3.4. Inventarul substantelor toxice

In urma desfasurarii procesului de biosinteza a penicilinei G pot fi mentionati cativa compusi cu un nivel de toxicitate mai ridicat cum ar fi clorurile si fenolii.4. Posibilitati de prevenire si control al poluarii

4.1. Posibilitati de prevenire a poluarii

Cel mai bun mod de a reduce poluarea este prevenirea ei in primul rand. Pentru aceasta este nevoie de implementarea unor tehnici de prevenire a poluarii care imbunatatesc eficienta si cresc profiturile, reduc pierderile in acelasi timp minimizand impactul asupra mediului. Tehnicile respective pot fi implementate in mai multe moduri cum ar fi : reducerea consumului de materii prime si auxiliare, inlocuirea sau imbunatatirea tehnologiilor de proces pentru a reutiliza produsele secundare, imbunatatirea practicilor manageriale si angajamentul de a inlocui produsele chimice toxice.

Legea prevenirii poluarii din 1990 a stabilit o politica nationala de gestionare a deseurilor prin reducerea lor la sursa, ceea ce inseamna prevenirea generarii de deseuri. Actul de prevenire a poluarii de asemenea a mai stabilit prin politica nationala o ierarhie a optiunilor de gestionare a deseurilor in situatiile in care reducerea la sursa nu poate fi implementata practic. In ierarhia de gestionare a deseurilor daca reducerea la sursa nu este posibila, urmatoarea alternativa este reciclarea deseurilor, urmata de recuperarea de energie si tratarea deseurilor ca o ultima alternativa.

Reducerea la sursa este o metoda prin care industria farmaceutica urmareste sa reduca cantitatile de deseuri reziduale generate in procesele de fermentatie si extractie, deseuri ce contin solventi si reactanti uzati combinate cu reziduuri de reactie, deseurile cu continut de produse chimice periculoase generate de echipamentele de epurare a apei. Schimbari ale materiilor prime si auxiliare

Sinteza unui compus chimic incepe in mod obisnuit cu alegerea materiilor prime, etapa care are un rol determinant in impactul pe care procesele chimice il vor avea asupra mediului. Inlocuind materiile prime sau utilizarea lor in cantitati strict necesare pentru a reduce volumul si/sau toxicitatea deseurilor generate este o metoda de reducere la sursa. La selectia materiilor prime se tine seama de ciclul de viata al fiecarei materii prime adica de impactul pe care aceasta il genereaza in mediu de la extractie pana la disparitie. Pe langa materiile prime, produsele chimice auxiliare folosesc intr-un proces chimic (catalizatori, adjuvanti, solventi) ce pot ridica probleme pemtru mediul inconjurator fie direct din cauza profilului lor periculos, fie indirect, prin procesarea pe care o necesita. Insa procesul de modificare sau substitutie de material nu poate fi usor pus in aplicare in industria farmaceutica precum in alte sectoare de productie deoarece orice modificare semnificativa a procesului de productie a unui produs existent, poate avea nevoie de aprobarea din partea FDA (Administratia Alimentatiei si Medicamentelor) dovedind ca noul medicament este la fel de calitativ sau mai bun decat cel vechi si ca reformularea data nu va afecta in mod negativ identitatea, puterea, calitatea, puritatea sau biodisponibilitatea medicamentui. Procesul de colectare de informatii de catre FDA pentru a aproba schimbarea poate fi lung, consumator de timp si costisitor. O alt preocupare este efectul acestei tehnici asupra calitilor estetice deoarece modificri ale caracteristicilor precum gust, culoare poate duce la respingerea prodului de ctre client.

Procesul de acoperire a comprimatelor este una din posibilitatile de inlocuire a meteriei prime din industria farmaceutica. Pana de curand multe operatiuni de acoperire a comprimatelor implicau utilizarea clorurii de metilen si alti solventi clorurati. Prin trecerea la filme de acoperire pe baza de apa, se obtine reducerea continutului de deseuri periculoase in aer si in efluentii lichizi precum si costul de achizitie de produse chimice. Aceste solutii apoase de curatare sunt de asemenea frecvent folosite pentru curatarea echipamentele in locul solutiilor pe baza de solventi.Substitutia produselor

Daca un produs chimic fabricat la un moment dat are un impact semnificativ asupra mediului, operatorii si autoritatile trebuie sa ia in considerare necesitatea fabricarii acelui produs si viabilitatea unor alternative de productie. Este recomandat sa se fabrice un produs mai putin toxic pentru mediu, care sa serveasca acelui scop, cu aceleasi specificatii si costuri de productie. Pentru luarea unei astfel de decizii se impune consultarea clientilor. Astfel produsul trebuie reformulat pentru a reduce cantitatea de deseuri ce ar putea rezulta la producerea si utilizarea acestuia.

Modificari ale tehnologiei

Acestea implica in cazul cel mai simplu modificarea unuia sau a mai multor procese, echipamente existente pentru a obtine acelasi produs (tehnologii curate), sau a unei instalatii si chiar a amplasamentului.

Schimbarile proceselor constau in schimbarea sau modernizarea proceselor existente pentru a reduce producerea de deseuri. Modificarile de proces pot implica reproiectarea sistemelor de transfer de produse chimice pentru a reduce scurgerile si pierderi de alte materiale. De exemplu in cazul operatiunilor discontinue, fiecare incarcare si descarcare a reactoarelor si a altor echipamente creste riscul deversarii de substante chimice si vapori de solventi. Operatiunile discontinui necesita frecvent reactoare curate folosind volume semnificative de solutie de curatare cu solventi. In timp ce la operatiunile continui reactorul este incarcat numai odata si solventii si reactantii sunt introduse in reactor continuu reducand astfel riscul eliberarii de poluanti. Astfel trecerea de la operatiunile discontinui la cele continui pentru anumite produse pot reduce potential volume semnificative de deseuri.

Modificarile de proces care optimizeaza reactiile si utilizarea de materii prime pot reduce deseurile si emisiile in mediu. Modificari cat mai simple precum monitorizarea atenta a parametrilor de reactie (temperatura, pH, etc.) poate imbunatati dramatic eficienta productiei. Productia in multe din marile companii farmaceutice este computerizata si automatizata. Computerele echipate cu proiectare asistata de calculator (CAD), programe vizuale simuleaza procesul de productie pe ecran. Sistemul automat permite managerilor de productie sa porneasca procesul si controlul temperaturii, presiunii si altor parametri de proces de la tastatura. O astfel de monitorizare poate impiedica formarea deeurilor n partea de jos a reactorului, reducnd nevoia currii suplimentare, precum i diminuarea riscului de deteriorare a lotului de produs, care trebuie s fie eliminat.

In cazul schimbarilor de echipamente, instalatii sau amplasament, reducerea ineficientei unor echipamente pentru evitarea pierderii prin scapari, scurgeri, contribuie la diminuarea cantitatii de poluanti deversati in apele uzate sau emise in atmosfera.

Bune practici de operare

Una din cele mai usoare si economice modalitati de a realiza reducerea la surs este aplicarea bunelor practici de operare. Implementarea acestor practici va reduce consumul de materii prime si generarea de deseuri. Angajamentul managementului

Practicile de bun funcionare ncep cu angajamentul la faa locului i nelegerea cu privire la necesitatea i metodele de prevenire a polurii, de la nivelele nalte ale managerilor la nivelele joase ale muncitorilor. Instruirea angajatilor

Un program de pregtire a angajailor este esenial pentru succesul unui program de reducere la surs. Angajaii trebuie s fie instruii cu privire la manipulare in siguranta a echipamentelor, produselor chimice i a deeurilor. Ei ar trebui de asemenea s fie informai cu privire la orice efecte potential duntoare asupra sntii a produselor chimice periculoase pe care le manipuleaz. Angajaii trebuie s fie instruii i cu privire la detectarea emisiilor.Programe de intretinere

Acestea ar trebui s cuprind att ntreinerea preventiv a echipamentelor ct si de rectificare a acestora. Aceasta nseamn c echipamnetele trebuie s fie verificate i curate regulat pentru a asigura buna funcionare a lor, iar echipamentele deteriorate ar trebui s fie reparate rapid. Curarea de rutin, ajustrile minore, testarea i nlocuirea unor piese ar trebui s fie o parte din programul de ntreinere.

Inventarul produselor

Gama larg de substane chimice folosite n industria farmaceutic face acest lucru esenial pentru a introduce un sistem de control eficient cum ar fi primele intrri, primele ieiri i substanele chimice trebuie s fie etichetate cu numele lor, data de cumprare, precum i data de expirare. Acest lucru ajut pentru a se asigura ca substanele chimice mai vechi, nefolosite s nu fie aruncate inutil. n plus, existena unei persoane responsabile pentru distribuia de substane chimice i materiale asigur un sistem de control mai eficient. Inventarul substanelor este o metod valoroas i uoar de reducere a deeurilor.

Prevenirea scurgerilor si depozitarea

Prevenirea scurgerilor i deversrilor este critic pentru prevenirea polurii. Etanarea rezervoarelor de stocare este un element cheie pentru a evita scurgerile. Rezervoarele trebuie s aib supape bune cu dispozitive de oprire strnse pentru a evita scurgerile de produse chimice periculoase. Recipientele de depozitare ar trebui s aib semne clare care indic coninutul recipientului, avertismente precum i procedurile de curare n caz de urgen. Rezervoarele mari pot fi ridicate deasupra solului pentru a evita coroziunea. O buna organizare a ariei de depozitare faciliteaza indepartarea rapida si usoara de substante chimice precum si reducerea si curatarea scurgerilor.Reciclarea, recuperarea si reutilizarea

Recuperarea i reciclarea includ reutilizarea directa a deeurilor, recupernd materialele utilizate pentru o utilizare diferit i, eliminarea impuritilor deeurilor pentru a obine substane relativ pure. Dei, cerinele stricte de control al calitii din industria farmaceutic de multe ori limiteaz oportunitile de refolosire, unele exist i sunt considerate valoroase de ctre industrie, deoarece acestea ar reduce volumul de materii prime folosite i cantitile de deeuri generate i eliminate.

Recuperarea i reciclarea ofer industriei farmaceutice o mare oportunitate de a reduce volumul i toxicitatea solvenilor epuizai. Solvenii sunt folosii pentru o gam larg de aplicaii, de la sinteza, extracia i purificarea ingredienilor activi pn la curarea echipamentelor. Recuperarea solventilor poate fi realizata prin distilare, evaporare, decantare, centrifugare si filtrare.

Pe lng solveni mai pot fi recuperate i refolosite i unele deeuri reziduale cum ar fi turtele de filtrare de la procesele de fermentatie. O alternativa de utilizare a acestora in instalatii este colectarea deseurilor de pe turte, recuperarea oricarui produs valoros si apoi comercializarea fie pentru ingrasamant (continutul de N, P, K trebuie sa fie mai mare de 5%) sau aditivi de sol.Minimizarea solventilor

Un domeniu potential de cercetare il reprezinta solventii supercritici. Fluidele supercritice sunt cunoscute a fi solventi foarte eficienti si care pot functiona ca o alternativa a soventilor clorinati traditionali si a altor solventi toxici utilizati in separari farmaceutice. Sunt solventi supercritici in sens ca functioneala la o temperatura foarte ridicata si/sau presiune. O schimbare relativ mica a unuia din cei doi parametri in stare supercritica poate duce la mari schimbari in solubilitatea substantelor chimice in solvent. Aceasta crestere a solubilitatii este ideala pentru separare deoarece volumul total de solvent necesar este redus.Imbunatatirea procesului de separare

Separarea substantelor active din solventi este unul dintre cele mai importante procese in industria farmaceutica. S-a efectuat o cercetare pentru a gasi metode de separare care genereaza mai putine produse secundare si mai putine deseuri. O tehnologie cu un astfel de potential sunt reactoarele cu membrane anorganice care permit o continua indepartare de produse si controlul alimentarii cu reactant. Acest lucru creste potentialul pentru randamente mai mari si o mai mare selectivitate de substante chimice, reducand astfel volumul de solventi necesar, costurile si deseurile. De asemenea deoarece reactia si separarea sunt combinate intr-un singur pas, emisiile asociate pasului de transfer traditional dintre reactie si separare sunt eliminate.

4.2. Posibilitati de control a poluarii

Cele mai mari surse generatoare de emisii COV ce fac parte din procesul de fabricatie a produselor farmaceutice in vrac, in ordinea descrescatoare a magnitudinii au fost clasificare de catre APM astfel:

Uscarea benzilpenicilinei;

Reactiile de fermentare ;

Distilare ;

Stocarea si transferul de materiale;

Filtrare;

Extractie cu solventi;

Centrifugare;

Cristalizarea penicilinei potasice.

Controlul tipic al acestor surse de emisie, excluzand stocarea si transferul de materiale, includ utilizarea de condensatoare, scrubere, amortizoare de carbon si ocazional incineratoare. Emisiile rezultate din stocare si transfer de materiale pot fi controlate prin conducte de recirculare a vaporilor, aerisirea condensatoarelor, conservarea la gurile de aerisire, aerisire scrubere, rezervoare sub presiune si adsorbtia pe carbune.

Atat particule cat si COV pot fi generati in timpul amestecarii, formularii si ambalarii. Deoarece acesti compusi pot prezenta un pericol pentru lucratori, prin inhalare directa, aceste sunt o preocupare majora. In functie de proces si alti factori particulele de praf de exemplu, pot fi recirculati inapoi in proces. Cu toate acestea, uneori, particulele sunt colectate pentru eliminare.

Tehnologii de control pt emisii in aer:

Eliminarea particulelor de praf se face prin retinerea acestora pe filtre de saci sau filtre HEPA iar eliminarea COV se poate face cu ajutorul mai multor tehnologii precum :

Condensatoarele sunt utilizate pe scara larga in industria farmaceutica pentru a recupera solventii din proces dar si ca dispozitiv de control a poluarii pentru a elimina COV din gazele degajate in aer. Cele doua tipuri de condensatoare difera intre ele, cele de proces are drept scop recuperarea materialului ca parte integranta a procesului, fiind situat imediat dupa echipamentul de proces si presupune schimbarea vaporilor rezultati din proces in faza lichida. Exemple de condensatoare de proces : condensatoare de distilare, de reflux, condensare in linie inainte de sursa de vid si cele utilizate in procesul de decolorare sau in operatii discontinue. Cel de-al doilea tip de condensatoare au drept scop principal eliminarea COV inainte de gurile de ventilare. Fluxurile gazoase de la orificiile de ventilare care contin COV sunt racite inferior temperaturii lor de saturatie, convertind gazul intr-un lichid COV. Astfel unii COV sunt eliminati din fluxul gazos iar altii raman. Cantitatea ramasa de COV depinde de echilibrul de temperatura si de vapori-lichid. Scaderea temperaturii condensatorului, in general, duce la scaderea continutului de COV in fluxul gazos. Lichidele folosite de obicei pentru racire sunt apa, apa racita, saramura si glicol.Scruberele sunt utilizate pentru a elimina unul sau mai multe componente dintr-un flux gazos prin tratare cu lichid. Absorbtia fiind importanta in industria farmaceutica deoarece COV si multe alte substante chimice folosite sunt solubile in apa sau in solutii apoase. Pentru a folosi un astfel de scruber trebuie sa fie determinata solubilitatea componentelor din fluxul gazos in lichid. Fiecare scruber este proiectat pentru a asigura un contact cat mai bun intre lichidul de spalare si constituientii gazosi. Gradul de control realizat depinde de timpul de contact dintre gaz si lichid, de interfata si de proprietatile fizice si termodinamice ale speciilor de COV implicate.Incinerarea o alta metoda folosita pentru controlul emisiilor COV. Factorii care influenteaza eficienta de ardere sunt: temperatura, gradul de amestecare, timpul de stationare in camera de ardere si tipul de COV arsi. Desi aceasta metoda poate atinge o eficienta mare presupune costuri de instalare, operare si mentinere generand emisii secundare, pentru controlul acestora fiind necesar un scruber. Echipamentul utilizat in industria farmaceutica pentru a controla gazele reziduale prin ardere sunt oxidarea termica si oxidarea catalitica, fiind foarte asemanatoare. Principala diferenta este ca dupa trecerea prin flacara, gazele trec peste un pat de catalizator care catalizeaza eficient la temperaturi scazute (250-5500C) in cazul oxidarii catalitice iar oxidarea termica are loc la temperaturi mult mai mari (700-10000C) iar oxidantii termici nu sunt simpli arzatori sau flacari ci sisteme sofisticate, ce pot fi folosii pentru emisii COV cu ppms cuprins ntre 100 i 2000. Exist dou categorii mari de catalizatori folosii n procesul de oxidare: catalizatori pe baz de metale nobile (Pt si Pd) depuse pe suport de -Al2O3, fiind foarte foarte activi i lucrand eficient la temperaturi sczute iar cea de a doua categorie o reprezinta catalizatorii pe baz de materiale ceramice (oxizi ai metalelor tranziionale): MnO2, V2O5, FeO4, fiind mult mai ieftini dar prezint o activitate catalitic inferioar metalelor nobile.

Adsorbtia este o alta metoda pentru eliminarea COV din fluxurile gazoase. Are loc filtrarea volatililor trecandu-i printr-o coloana cu umplutura cu carbune activ, silicati, aluminosilicati sau orice suprafata care este poroasa si are o structura cristalina. In timpul trecerii fluxului gazos prin coloana, COV sunt adsorbiti pe suprafata. In cele din urma materialul este adsorbit pana coloana devine saturata urmand ca materialul adsorbit sa fie regenerat sau eliminat. Eficienta acestei metode poate ajunge la 98% .Striparea este o metoda de separare a COV nebiodegradabili prin antrenarea lor cu vapori de apa. Striparea cu vapori de apa realizeaza eliminarea COV nebiodegradabili din fluxurile gazoase folosind sisteme de contact gaz-lichid pentru a favoriza transferul compusului organic volatil din faca gazoasa in faza lichida. Electrofiltrele sunt echipamente ce functioneaza pe baza de incarcare electrica. Particulele cu care vin in contact sunt incarcate electric de semn contrar filtrelor astfel incat se produce retinerea acestor particule, care, sunt reprezentate in special de poluantii particulanti pe suprafata filtrelor. Dintre procesele biologice de control a emisiilor in aer fac parte biofiltrele. In interiorul acestora se gaseste un material suport pe care este asezat mediul de cultura, acesta reprezentand sursa de hrana a microorganismelor care constituie biofilmul participant la eliminarea poluarii aerului cu COV. Biofiltrele functioneaza in diverse conditii si anume: poluantii pe care ii retin trebuie sa fie biodegradabili adica organici si sa aiba concetratii relativ scazute care sunt obtinute prin aplicarea ulterioara a unor procese de reducere a concentratiei. Sunt necesare concentratii scazute pentru ca poluantii sa nu prezinte posibili inhibitori pentru microorganisme.Tab. 6 Tehnologii de control pentru emisii atmosfericeMetodaTipul emisieiEficiena

Vapori organiciVapori anorganiciParticule

CicloniX98

FiltreX80-99

Scrubere umedeXXX80

Precipitator electrostaticX99.5-99.9

AdsorbieXX50-99

AbsorbieX90-99

CondensareXX50-95

Incinerare termicX>99

Incinerare cataliticX95-99

Tehnologii de control pentru emisii in apa:

Apele uzate pot fi de proces sau de racire, cele doua tipuri de ape avand circuit diferit.

Apa de proces include orice apa care, in timpul de fabricare sau prelucrare, vine in contact direct cu sau rezulta din utilizarea oricarei materii prime sau productia de un intermediar, produse finite, secundare sau deseuri. Apele uzate de proces includ apa care a fost utilizata sau formata in timpul reactiilor, apa folosita in spalarea echipamentelor de proces si pardoseli precum si apa de la sigiliu pompei. Pentru majoritatea apelor de proces se aplica un tratament, fie in instalatie la unitatea de proces inainte de a se combina cu alte ape uzate rezultate de la alte sectii de pe aceeasi platforma sau inaintea deversarii la o gura de evacuare permisa.

Desi industria farmaceutica a utilizat de obicei sisteme de recuperare pentru a recupera si reutiliza solventii, doar patru instalatii au fost identificate de catre EPA folosind striparea produselor chimice organice din fluxuri de ape uzate. Saizeci si una de instalatii au fost identificate utilizand distilarea fie pentru a recupera solventi specifici din fluxul din procese sau pentru a trata unul sau mai multe procese cu flux de deseuri.

Apele de racire sunt ape non-contact cum ar fi apele din schimbatoarele de caldura, apele necontactate auxiliare (boilere), apele uzate sanitare si apele uzate de la alte surse cum sunt fluxurile de scurgere a apei. Aceste ape trebuie sa aiba o anumita temperatura. Ele fie sunt epurate fiind racite intr-un turn de racire unde sunt lasate pana ajung la temperatura dorita si apoi se purcede la recircularea lor adaugand si o fractie de apa proaspata in proces deoarece procesele de sinteza necesita o apa de calitate inalta, fie este recuperata caldura din ele cu ajutorul unor schimbatoare de caldura. De asemenea acestea mai pot fi reutilizate in calitate de agent de incalzire.

Deoarece fabricarea de produse farmaceutice genereaza ape uzate ce contin o varietate de parametri conventionali (CBO5, CCO, MSS si pH-ul) si alti constituenti chimici, EPA a constatat ca ar fi bine venite masurile de conservare a apei, acestea presupunand monitorizarea atenta a utilizarii apei, instalarea de monitorizari automate si sisteme de alarma la detectarea de evacuari in instalatie, implementarea proceselor de productie alternative, reutilizarea apei de proces necontactata ca apa naturala si tratarea apei de racire pentru a permite reutilizarea.

Separatorul de grasimi este constituit dintr-un rezervor rectangular sau rotund din poliester armat cu fibra de sticla, format din doua zone. In prima zona sau sedimentatorul primeste apa cu grasime. Iar partea cu densitate mai mica se ridica la suprafata. In cea de a doua zona numit si separatorul are loc separarea apei de substantele uleioase si grasimile usoare si se recupereaza grasimile prin deversare. Se aplica in cazul apelor rezultate de la fermentatie.

Deoarece in procesul de extractie se folosesc ca si solventii acizi precum H2SO4 si KH2PO4 rezulta efluenti lichizi cu o aciditate crescuta. Pentru a neutraliza fluxurile acide se aplica o neutralizare a pH-ului.

Procesele de coagulare - floculare sunt metode de tratare a apelor, care faciliteaza eliminarea particulelor coloidale din apele brute, prin adaugarea de agenti chimici, aglomerarea particulelor coloidale si, respectiv, separarea lor ulterioara prin sedimentare, flotatie cu aer dizolvat, filtrare. Sub denumirea generica de coloizi sunt definite o serie de impuritati cu dimensiuni foarte mici, de provenienta diferita, cu comportare hidrofila sau hidrofoba cum ar fi molecule de detergenti rezultate de la spalarea echipamentelor.

Distilarea este procesul de trecere a unui amestec lichid in stare de vapori prin fierbere urmata de condensarea vaporilor obtinuti. In cazul nostru folosim distilarea pentru a separa un component lichid (solventii uzati de la filtrare) dintr-un amestec de lichide cu puncte de fierbere diferite.

Biofiltrele sunt metode de epurare biologica si sunt folosite in special pentru eliminarea fenolilor rezultati in procesele de extractie. Acestia sunt biodegradati de catre biofilmul de microorganismele prezent la nivelul biofiltrelor.

Striparea este folosita pentru epurarea avansata a apelor uzate ce contin compusi organici nebiodegrdabili volatili precum compusii organici halogenati (cloroform) care sunt practic nemiscibili cu apa. Acest proces este preferat din punct de vedere economic procesului de distilare conventionala deoarece se poate lucra si cu concentratii mari de compusi organici in influent.

In epurarea apelor uzate este folosita doar adsorbtia lichid-solid, adsorbentul fiind reprezentat de carbune activ, rasini sintetice, etc., iar adsorbitul fiind compusul sau grupul de compusi organici nebiodegrdabili (refractari) din apele uzate supuse epurarii. Compusii adsorbiti la suprafata adsorbentului sunt indepartati apoi prin incalzire sau extractie astfel incat adsorbentul sa poata fi regenerat.

Tab. 7 Tehnologii de control pentru emisii in apa

Tehnici de

control

Tipuri

de efluenti lichiziSeparare de grasimiNeutralizare a pH-uluicoagulare

flocularedistilareprecipitareBiofiltre, namol activAdsorbtia pe carbune activstripareaDepozitare turnuriProcesul din care rezulta

Ape cu grasimi, cu amidonxFermentatie

detergentixSpalare echipamente

Solventi uzatixxFiltrare

Solutii acide, CBO,CCO,MSS, fenolixxxxExtractie

Cloroform, acetat de butilxxspalare

Ape non-contactx

Tehnologii de control a desurilor solide:

Atat deseurile nepericuloase cat si cele periculoase sunt generate pe parcursul etapelor procesului de fabricatie de produse farmaceutice. Aceste deseuri pot include materii prime sau produse expirate, solventi uzati, reziduuri de la reactii, distilat, reactivi chimici uzati, pulberi de filtrare sau echipamente de control a poluarii aerului, deseuri de la ambalajul materiilor prime, deseuri de laborator, scurgeri precum si deseuri generate in timpul conditionarii produselor. Turtele de filtrare si materiile prime expirate (plante, radacini, tesuturi animale) de la fermentatie si extractia produselor naturale sunt doua dintre cele mai mari surse de deseuri reziduale in industria farmaceutica. Alte deseuri includ reziduuri de reactii si filtratele de la procesele de sinteza chimica. Aceste reziduuri pot fi eliberate de orice solventi pe care ii contin si apoi eliminate fie ca deseuri periculoase fie nepericuloase. De obicei deseurile solide sunt transportate inafara instalatiei pentru a fi eliminate si incinerate.

Un numar de practici sunt puse in aplicare de catre industrie pentru a reduce cantitate de deseuri si pierderi de materiale. Aceste practici includ procesele de optimizare, programarea productiei, monitorizarea materiei si controlul inventarului, manipularea speciala a materiilor si proceduri de depozitare, programe preventive de intretinere si separarea fluxurilor de deseuri.Tab.8 Tehnologii de control a deseurilor

Tehnici de

control

Tipuri

deseurielectrofiltrarereciclareneutralizaredepozitareincinerareProcesul din care rezulta

PulberixDozari, conditionare produs, ambalare materii prime, incarcare descarcare utilaje.

MaterialexAmbalarea produselor.

Scurgeri xDozari, echipamente.

Plante, radacinixExtractia de produse naturale si fermentatie.

Turte de filtrare, filtratele.xxxFiltrare.

5. Cele mai bune tehnici disponibile (BAT) pentru industria farmaceuticaBAT-urile sunt documente de referinta care nu stabilesc standarde obligatorii, scopul lor este de a ne oferi informatii despre indrumarea industriei, statelor membre si publicului asupra posibililor emisii si niveluri de consum atunci cand se utilizeaza tehnici specifice. Valorile limita adecvate pentru orice caz specific vor trebui determinate luand in considerare obiectivele Directivei IPPC si consideratiile locale.Prevenirea si minimizarea impactului asupra mediului

Prevenirea impactului asupra mediului

BAT se folosesc pentru a dezvolta noi procese, dupa cum urmeaza:

imbunatatirea proiectarii procesului pentru a minimiza cantitatea materialelor si materiilor prime utilizate in obtinerea produsului final; utilizarea substantelor care poseda toxicitate mai putina sau deloc, pentru sanatatea umana si mediu. Substantele ar trebui sa fie alese in scopul de a minimiza potentialul de accidente, explozii si incendii (ex:selectie solvent); evitarea utilizarii substantelor auxiliare (ex: solventi, agenti de separare); reducerea la minimum a necesarului de energie asociat recunoasterii impactului asupra mediului si economic. Reactii la temperatura mediului ambiant si presiunile ar trebui sa fie preferate; folosirea de materii prime regenerabile, in locul celor epuizabile, ori de cate ori este posibil din punct de vedere tehnic si economic; aplicarea de reactivi catalitici, care sunt, de obicei superiori reactivilor stoechiometrici.

Prevenirea accidentelor cu potential semnificativ asupra mediuluiBAT tine seama de efectele datorate abaterilor de proces chimic si abateri in functionarea instalatiei. Pentru a se asigura ca un proces poate fi controlat in mod adecvat, BAT are rolul de a aplica o tehnica sau o combinatie a urmatoarelor tehnici:

masuri organizatorice; concepte care implica tehnici de control de inginerie; dopuri de reactie (neutralizare, stingere); racire de urgenta; constructii rezistente la presiune; tehnici de reducere a presiunii.

Manipularea si depozitarea substantelor periculoase

Pentru ca aceste substante sa fie manipulate corespunzator operatorii au nevoie de cunostinte suficiente si adecvate pentru munca in conditii de siguranta in functionare normala si, de a reactiona in mod adecvat atunci cand apar abaterile de exploatare normala. In acest caz BAT are rol de a stabili si a pune in aplicare procedurile si masurile tehnice pentru a limita riscurile legate de manipularea si depozitarea substantelor periculoase. Tot BAT ofera o instruire suficienta si adecvata pentru operatorii care manipuleaza substante priculoase.

Minimizarea impactului asupra mediului

Proiectarea unei instalatii nu este usor de schimbat, pentru instalatiile deja existente. BAT este de a proiecta instalatii noi in asa fel incat emisiile sunt reduse a minimum prin tehnici aplicate precum: folosind echipament inchis si sigilat; inchiderea cladirii de productie si de ventilatie; utilizarea de gaz inert pentru echipamente de proces in cazul in care sunt manipulati COV; conectarea reactoarelor la unul sau mai multe condensatoare de recuperare a solventilor; folosind transportul fluxului gravitational in loc de pompe care pot fi o sursa importanta de emisii fugitive; sa permita separarea si tratarea selectiva a fluxurilor de apa uzata; sa permita un grad ridicat de automatizare prin aplicarea unui procedeu modern de sistem de control in scopul de a asiura o functionare stabila si eficienta.

Minimizarea emisiilor COV

Un exemplu in acest sens este separarea de produse solide sau intermediari de la solventi in sisteme inchise cum este cazul aplicarii de uscatoare de filtru sau prin mentinerea acelui sistem inchis. In special uscarea prin utilizarea de circuite inchise se aplica la condensatoare pentru recuperarea solventilor.

O alta idee este curatarea de echipamente cu ajutorul solventilor. Echipamentul este inchis in timpul spalarii iar apoi solventul uzat este eliminat prin vid sau printr-o usoara incalzire si eliminare a vaporilor. BAT-ul prevede pastrarea echipamentului inchis pentru clatire si pentru curatarea cu solventi.

BAT are rol in folosirea procesului de recirculare a vaporilor in cazul in care cerintele de puritate permit acest lucru.

BAT are rol de a asigura etansietatea echipamentului tehnologic prin inchiderea si sigilarea tuturor deschiderilor pana la echipamente ce detin vid sau presiune.

Minimizarea fluxurilor volumului de gaze evacuate din distilari se poate realiza pana aproape de zero in cazul in care structura condensatorului permite indepartarea suficienta a caldurii. Pentru aceasta se folosesc BAT.

Reducerea volumului si incarcarii fluxurilor de apa uzata

Separarea produselor sau intermediarilor din solutiile apoase frecvent genereaza solutiiapoase mama foarte incarcate. BAT evita acet lucru prin aplicarea unor tehnici alternative de separare precum:

procese de membrana;

procese pe baza de solvent; extractia reactiva;

sau pentru a omite izolarea intermediarilor.

Racirea indirecta nu este aplicabila pentru procesele care necesita adaugarea de apa sau gheata pentru a permite controlul temperaturii, salturi si socuri de temperatura in conditii de siguranta. Racirea directa poate fi folosita in cazul in care exista preocupari legate de blocarea schimbatorului de caldura. BAT are rolul de a aplica o prespalare inaintea spalarii/curatarii propriu zise a echipamentelor pentru minimizarea incarcarii organice in apele de spalare. In cazul in care diferite materiale sunt transportate frecvent in conducte, utilizarea tehnologiei cu raclete reprezinta o alta optiune pentru a reduce pierderile de produs in cadrul procedurilor de spalare.

Reducerea consumului de energie

O mare varietate de procese/operatiuni implica racire, incalzire, schimnb de caldura sau utilizarea de profile de temperatura.Un exemplu evident pentru a optimiza consumul de energie termica este utilizarea caldurii uzate ca energie de intrare la un alt proces cum ar fi in cazul cuplarii energetice a distilarilor.

Managementul si tratarea fuxurilor de deseuri

Gestionarea si tratarea unei game largi de fluxuri de deseuri inevitabile sunt sarcini cruciale intr-o instalatie multifunctionala. Cu toate acestea, ca o alternativa la investitia in tehnici de recuperare/reducere, o modernizare a procesului ar trebui sa fie intotdeauna evaluata ca optiune pentru prevenirea sau minimizarea volumului fluxului de deseuri sau minimizarea sarcinilor, ciclu inchis care sa pemita reutilizarea on-site sau off-site. Modul si frecventa schimbarii de produs intr-un site multifunctional favorizeaza in mod natural solutiile flexibile de recuperare/reducere, precum tehnicile care indeplinesc mai multe sarcini simultan si eficient. In plus tratamentul extern trebuie sa fie considerat mereu ca o optiune, inclusiv solutiile comune precum pre-