Curs 2 diabet - 25 noiembrie 2013

Introducere in diabetologie

Pancreasul este un organ situat in abdomen, retroperitoneal, aplicat pe coloana vertebrala.

Poate fi foarte bine vazut ecografic. Este cea mai mare glanda; format din cap, gat, proces uncinat, coada.

Pancreasul exocrin este format din acini glandulari care secreta sucul pancreatic. 2 canale - Wirsung si accesor Santorini. Secreta enzimele necesare digestiei – tripsina, chemotrispina, carboxipeptidaza pt proteine; amilaza pt glucide; lipaza pt lipide.

Nutrienti absorbabili:- Glucoza- Fructoza- Aminoacizi- Acizi grasi- Glicerol- Colesterol

Pancreasul endocrin:

- Unitatea morfo-functionala = insula Langerhans --- raspandite printre insulele exocrine- Foarte putin din pancreas; adunat ar avea 1-2 grame- 700 000 – 1 000 000 de celule Langerhans- Dimensiune 100-400 microni- Rol in nutritia de la nivelul celulelor

o Cel mai important hormon anabolico Depozitarea si metabolismului nutrientilor depusi in celule – glucoza, aminoacizi, acizi grasi

- Sursa de insulina, glucagon, somatostatin, polipeptidul pancreatic- Celule alfa – glucagon- Celule beta – insulina- Celule delta – somatostatina- Celule F (PP) – secreta polipeptidul pancreatic - Hh actioneaza endocrin , paracrin si autocrin ; exista mare influenta intre insulina si glucagon de ex

Insulina

- Polipeptidic- 51 aminoacizi in 2 lanturi – lantul A (21) + lantul B (30) conectati prin 2 punti disulfidice- Gena insulinei este pe CR 11- Intotdeauna se porneste de la un lant lung – precursorul este preproinsulina, care se transforma in proinsulina, care este

impartita apoi prin niste enzime proteolitice in:o Insulina (51 aa)o Peptidul C (31 aa)o Rest de 4 aa care sunt eliminati

- In celula beta exista granule care contin proinsulina si foarte putine au insulina- Exista o eliberare echivalenta intre peptidul C si insulina- Stimularea sintezei de insulina

o Nutrienti glucoza stimuleaza sinteza, stocarea, eliberarea – tot timpul exista in celule rezerve; in mom in care s-a eliberat

insulina, chiar daca scade glicemia, incepe si sinteza de proinsulina care se va transforma in insulina aminoacizii stimuleaza secretia

o hh GIP GLP-1 = glucagon-like peptide 1

o Medicamente Sulfoniluree (antidiabetice orale ; stim si secretia de insulina) Meglitinide (tot AD orale)

- Inhibitori ai secretiei de insulinao Norepinefrina o Medicamente

Diazoxid

Peptidul C

- Util in evaluarea secretiei exogene de insulina- Sustine structura insulinei, pt a avea o struct biologica normala- Discutie daca are rost dozarea la pac cu DZ – dozare pt chirurgie metabolica – daca mai exista peptid C, acela va face mai

putin complicatii si mai rar glicemie, pt ca exista inca secretie de insulina- Nu exista absenta de peptid C, nici macar la cei cu DZ1; peptidul C poate fi chiar crescut la cei cu DZ2 pt ca ei au

hiperinsulinemie o perioada mare de timp (rezistenta la insulina)

Secretia de insulina:

- Bazala – in absenta unor stimuli exogeni; insulina bazala este secretata 24 ore

*daca o pers e cu DZ si nu are suficienta insulina si noi dam o doza de insulina care este lenta (merge pe 24 ore) si ii asiguram niv de insulina bazala si el nu mananca – nu e problema , are glicemii rezonabile; daca mananca – insulina eliberata nu e intotdeauna eficienta; e o problema pt diabetologi legatul de mese – ma intereseaza ce se intampla inainte si dupa ce mananca pacientul, daca doza a fost suficienta sau nu; secretia de dimineata

- Stimulata – ca raspuns la stimuli exogeni (ex glucoza este cel mai important stimul; ca urmare a alimentatiei)

Timpul de injumatatire al insulinei endogene este de aprox 5 minute.

Este metabolizata in ficat si in rinichi – inseamna ca are receptori si in ficat , si in rinichi.

Daca administram o perfuzie cu glucoza, observam ca secretia insulinei e bifazica – 10-15 minute este f rapida, pt ca imediat a sesizat celula ca a crescut f mult glucoza si a eliberat tot ce era stocat in celula; apoi incepe sa sintetizeze – pana la 20 min incepe sa scada insulina; apoi se sintetizeaza si creste din nou pana la 1 ora secretia de insulina.

Efectele insulinei

- Permite intrarea glucozei in celule - Este f importanta in cel in care intrarea glucozei este insulin-dependenta- Celule insulinoindependente – esentiale pt supravietuire si nu e necesara insulina

o Celula nervoasa o Hematia

- Celulele insulinodependenteo Hepatocito Miocito Adipocit

- La nivelul creierului, va inhiba dorinta de manca (HT)- La niv muschiului, stimuleaza captarea de glucoza- La niv hepatic, stimuleaza productia de glucoza (stimuleaza glicogenogeneza; inhiba glicogenoliza)

o Stimuleaza anabolismul Cresc rezervele de glicogen Stimuleaza sinteza de TG Stimuleaza glicoliza Inhiba gluconeogeneza Inhiba cetogeneza

o Insulina introduce glucoza in celule si o stocheaza in rezerve = glicogen - La niv adipocitelor, determina lipogeneza- La niv tesutului adipos brun (copii), face termogeneza- Tesut gras – cresterea depozitelor de TG

In prezent - insulina umana este sintetizata de E Coli; se folosesc si analogi de insulina care au o struct usor diferita fata de insulina umana:

- Analogi lenti- Analogi rapizi

Receptorul pentru insulina- Are o structura oarecum asemanatoare cu cea a IGF- Lanturi alfa si lanturi beta- 2 tipuri de actiuni

o Crestere si diferentiere celularao Actiuni metabolice – pe metab glucidic, lipidic, proteic

- Fac parte din receptorii care folosesc tirozinkinaze- Lanturile beta sunt intracelulare - Exista substrate ale receptorului insulinic – IRS - Fie apare diferentiere celulara; fie apare efectul metabolic

Homeostazia glucozei - Aport de alimente -> stocare energie, sub forma de glucoza, proteine si lipide – ciclul Krebs:

o In mom in care se arde 1 g de glucoza = 4kcalo 1 g proteine = 4 kcalo 1 g lipide = 9 kcal

- Post alimentaro Utilizare energie din depozite

TG Glicogen ficat Glicogen muschi

Energia pentru creier in absenta aportului alimentar :- Glucoza este principala sursa- In primele 2 zile de post exista inca glucoza in organism - Zilele 2-24 – glucoza si corpii cetonici- Zilele 24-40 – corpi cetonici (in principal) si glucoza- Creierul nu poate utiliza acizii grasi (nu trec BHE)- GLUT 1 si GLUT 3 sunt folositi la transportul de glu si nu nec insulina

*GLUT 4 necesita insulina

DZ2 – modif cel Langerhans – apar placi de amiloid.

DZ1 – infiltratie limfocitara si scade nr de celule alfa si beta.

Reglarea nivelului glicemiei- Daca scade glicemia, la niv pancreasului se secreta glucagon:

o De la niv tes adipos scoate trigliceridele (breaks down fat)o De la niv ficatului transforma glicogenul in glucoza (glicogenoliza) – glucoza intra in sangeo Glucagonul inhiba secretia de insulina

- In ac timp se secreta catecolamine – acelasi efect- Cortizolul si GH la niv hepatic duc la gluconeogeneza

- Cand glicemia e mai mare, imediat dupa ce mancamo Pancreasul incepe sa secrete insulinao Insulina la niv hepatic, din glicemia crescuta va sintetiza glicogen si astfel depune in ficat glucoza si cand va fi nevoie,

din glicogen se va face glucoza – glicogenogenezao Mm – depune glucoza sub forma de glicogen ; anabolizant proteic : aa ii depune in miocito Tes adipos – fol glucoza din sange si impreuna cu lipidele din sange formeaza TG , pe care le depune in tes adipos, sa

le fol ca rezerva

Nivelul N de glicemie – intre 60 si 100.

Peste 100 – prediabet: IFG.

DZ , tratament – 72 = alerta; sub 70 = hipoglicemie.

Hipoglicemia pt persoana N = in jur de 40.

Rata de utilizare a glucozei este de 7 g/ora si predominant la nivel cerebral.

Productia endogena de glucoza, in lipsa aportului alimentar:- In primele 12 ore ia glucoza din ficat – stimuleaza glicogenoliza - 12-48 h – gluconeogoenza la niv hepatic (lactat, glicerol, aa)- Guconeogeneza rinichi (glutamina) – peste 48 ore

Alimentele cresc glicemia si in acelasi timp stimuleaza niste celule enterale, care elibereaza GLP-1 si GIP. Glicemia stimuleaza insulina si inhiba glucagonul (la fel si GLP-1 si GIP).

Homeostazia glucozei in starea postprandiala:- Clearance-ul glucozei

o Se suprima productia hepatica de glucoza + lipolizao Creste preluarea glucozei in muschi + ficat

Masurarea glicemiei :- Plasma venoaa- Sange capilar – glucometru – pt monitorizarea tratamentului- mg/dl = 18 x mmol/l - In sangele capilar s-ar putea sa fie o val mai mica decat este in sangele venos – glicemia luata de la acest nivel are mai mult

valoare orientativa- Unele device-uri pot inregistra glicemia din lichidul intracelular

Hemoglobina glicata:- Reflecta glicemia pe o perioada de 120 de zile – viata hematiei este de 120 de zile- => Nu se repeta HbA1c decat la 3 luni- Trebuie sa atinga niste tinte- Foarte utila pt evaluarea controlului glicemic in DZ- Din 2010 a devenit utila pt dg – peste 6,5- Cand valoarea este sub 7,3 – glicemia care imi exprima pe cele 3 luni Hb glicata este legata de glicemia postprandiala ; in

conditiile unei Hb glicate peste 10, maj imi exprima cum este glicemia de dimineata (fasting) – daca am Hb mare, nici doza bazala de insulina nu e suficienta o Glicemie sub 7,3 – asociez cu glicemia postprandialao Peste 10,2 – asociez cu glicemia a jeun dinainte de adm insulinei

Complicatii

- Macrovasculare – creier (toate modif pana la AVC), cord (patologie coronariana) , extremitati (picior diabetic)

- Microvasculare – ochi, rinichi, nervi (retinopatie, nefropatie, neuropatie)

Etiopatogenia diabetului zaharat

DZ1 – prin distrugere de celule beta autoimuna sau idiopatica.

DZ2 – exista grade variate de insulinorezistenta + disfunctie beta celulara.

Sub 5% din cazurile de DZ1 sunt de tip idiopatic.

Etiopatogenia DZ1 autoimun

- Factorii etiopatogenici implicati o Genetici – exista un fond genetic predispuso De mediuo Imunologici

- Nu s-a reusit nici preventia, nici vindecarea- S-a observat ca exista o agregare intrafamiliala si ca rudele pacientilor cu DZ1 au risc mai mare de a face diabet autoimun,

decat populatia generalao Risc mai mare daca are tatal DZ1, decat daca are mamao Concordanta la gemenii monozigoti de pana la 70% - unul poate face si altul nu

- Factori genetici - DZ1 este o boala poligenica – sunt implicate mai multe gene in patogenieo Gene predispozanteo Gene protectoare o Ponderea cea mai mare o are regiunea HLA = regiunea responsabila de recunoasterea celulelor respective ca

self/non-self – moleculele complexului major de histocompatibilitate (MHC) – riscul aparitiei DZ1 : Genotipul HLA DR3 , DR4, DQ2, DQ8 = riscul cel mai mare de aparitie a DZ1, la cei cu astfel de asociere de

genotip (nu inseamna ca toti cu aceasta asociere fac DZ1) Genele DR2 , DR5 confera protectie

o Alta regiune implicata – regiunea genei insulinei – mutatiio Ponderea cea mai importanta o are regiunea HLA

- Factorii de mediu o Pe un fond genetic predispozant actioneaza un factor de mediuo Creste incidenta acestei boli mult prea rapid intr-un secol – acest lucru nu poate fi legat de predispozitia genetica –

daca ar fi o boala exclusiv genetica, incidenta sa s-ar modifica numai cand apare o modificare majora in zestrea genetica a populatiei si s-ar intampla in sute de ani – e clar ca ceva s-a modificat in mediul in care populatia respectiva traieste

o Teoria mimetismului molecular – similitudini intre diverse structuri virale si bacteriene si structuri proprii ale organismului - daca patrunde un virus care o secventa proteica identica cu o secv proteica din structurile proprii organismului (epitopi), odata cu distrugerea lui, vor fi distruse si propriile structuri

o Teoria alterarii structurii beta celulare – tot un virus/bacterie cu tropism la niv pancreasului face distrugeri de celule, sunt expusi epitopi/Ag care in mod normal nu ar tb sa fie expusi raspunsului imun si declanseaza autoimunitatea

o Factori de mediu Virusuri Alergeni alimentari Factori nutritionali

o Virusurile: S-a observat ca exista asociere intre debutul diabetului si un episod infectios – la scurt timp sau chiar in cadrul

episodului infectios se declanseaza la copil DZ1 Mai ales infectii de tip gastroenterologic , cai respiratorii superioare (otite, sinuzite, rinite) Cresterea incidentei bolii in anotimpul rece Enterovirusuri : Coxsackie B4 – distruge celulele beta --- in favoarea mimetismului molecular – are struct

identica cu GAD65 din celula beta Virusul rubeolic – infectia rubeolica in cursul sarcinii duce la 1/5 cazuri la DZ1 la copil CMV

Epstein Barr Virusul urlian Se incearca preventia sau incetinirea progresiei DZ1 si atunci s-a incercat dezvoltarea unor vaccinuri pt copiii cu

risc genetic crescut si prevenirea DZ1 --- in practica , imposibil de realizato Factori nutritionali

Laptele de vaca in primele 3 luni de viata – tb alaptati sau hraniti cu formule de lapte , care au la baza proteine din lapte, insa sunt modificate

Carenta de vit D creste riscul aparitiei DZ1 Compusii N-nitrozo – streptotozocin – produce insulita – fol in lab pt inducere diabet experimental la soareci si

sobolani --- deci consumul de alimente contaminate cu nitriti creste riscul de aparitie DZ1 Nivelul scazut de zinc creste riscul de DZ1 – autoanticorpi antitransportori de zinc

o Stres – hormoni de contrareglareo Nastere prin cezariana o Mediu cu o incarcare bacteriana mai redusa – imunizarea copiilor tb sa fie facuta la varste mai mici

- Factori imunologicio Insulita limfocitara – infiltrat limfocitar, cu monocite, macrofage in pancreaso Asociere cu boli autoimuneo Asociere cu gene HLA implicate in raspunsul imun – gene care codifica HLA de clasa 1, HLA de clasa a 2a o Prezenta autoanticorpilor

Anti celula insulara (ICA) – indreptati impotriva unor Ag din citoplasma; au diverse particularitati Prezenti la 70-80% la debut in DZ1

Ac anti insulina (IAA) Ac anti GAD (GADA) – indreptati catre GAD65 – persista cel mai mult in ser Ac impotriva tirozin fosfataza – IA-2A ; IA-2beta Ac anti transportori de zinc – ZnT8

*Acesti Ac scad in timp si se poate intampla, la 10 ani de DZ1, sa se negativeze – ideal ar fi in momentul dg sa dovedim autoimunitatea daca e posibil inca de la debut – s-ar putea ca la 10 ani de la debut ca acest lucru sa nu poate fi dovedit

o Tratament imunosupresor (remisie temporara) - Ac = martor al autoimunitatii; Ac nu sunt de tip citotoxic – nu distrug ei celula beta, ci distrugerea e de tip celular :

raspunsul imun de tip celular – macrofage, LTH1, LT citotoxice CD8 , NK natural killer

Evolutia stadiala a DZ1 – dupa Eisenbarth

- Care este debutul si progresia DZ1- Exista predispozitie genetica, risc genetic , care poate dura toata viata si sa ramana asa; la persoana la care intervine un

factor de mediu (virus, bacterie, alergen alimentar etc), se declanseaza procesul autoimun – apar autoanticorpi, apare raspuns imun celular si se produce procesul de insulita

- Pana in acest moment, masa beta celulara era intacta- In momentul in care apare autoimunitatea cu distrugerea celulelor beta, masa beta celulara incepe sa scada- Glicemia e normala inca in acest stadiu, nu exista diabet – masa celulara incearca sa mentina glicemia in limite N- Pe masura ce se distrug celulele beta, apare faza de prediabet, cu modificarile glicemiei postprandiale – am putea pune in

evidenta un diabet prin TTGO- In momentul in care este clinic manifest (poliurie, polidipsie, scadere ponderala, chiar cetoacidoza), sub 20% din masa

celulara mai este viabila, 80% este distrusa- Continua progresiv sa se distruga celulele beta, pana nu mai exista deloc

*in tarile nordice – prevalenta si incidenta f mare a DZ1.

*GAD = Glutamic acid decarboxilase

DZ1 – util sa facem screening pt alte boli autoimune

- Tiroidita autoimuna – 1 din 4 pacienti cu hipofunctie , dar si hiperfunctie- Addison- Boala celiaca- Anemie pernicioasa

Etiopatogenia DZ2

Etiologia DZ2 este multifactoriala:

- Factori genetici (mecanisme mult mai putin clare) – agregare familiala de foarte multe ori, cel putin o ruda are DZ2; s-au descris pana acum 27 de gene asociate cu riscul de DZ2

- Factori de mediuo Obezitate, consum de alimente hipercalorice, sedentarism, urbanizare o Exista un paralelism intre incidenta si prevalenta obezitatii si incidenta si prevalenta DZ2

Factori fiziopatologici implicati in DZ2:

- 2 componente majore

o Insulinorezistenta in grade variabileo Disfunctie beta celulara

- Insulinorezistenta, in principal, este la niv ficatului, mm, tes adipos- Defectul beta celular – disfunctia/alterarea secretiei de insulina – hiperglicemie- Nu exista DZ2 daca nu exista disfunctie celulara; nu e suficienta doar insulinorezistenta - Compensarea secretiei din pancreas, reuseste o perioada de timp sa tina pasul cu insulinorezistenta , nu apare diabet - Momentul aparitiei DZ2 este legat de disfunctia beta celulara- Pionii principali in etiopatogenia DZ2

o Celula betao Ficato Muschio Tesut adipos

- Insulinorezistenta creste si ramane undeva in platou (atinge un prag maxim)- Ca sa compenseze insulinorezistenta si sa aibe val glicemice normale, secretia de insulina creste progresiv, atinge maxim,

apoi incepe sa scada, sa se epuizeze – cand incepe sa scada incepe disfunctia beta celulara si in acel moment glicemia creste

- DZ2 este o boala progresiva - Disfunctia beta celulara se agraveaza in timp, multi pac ajung la necesar de insulina si sunt tratati cu insulina- Dieta – 1 medicam – 2 medicam – 3 medicam – intr-un final introducem si insulina- Criteriile de dg actuale pt IGT si DZ sunt arbitrare – glicemie peste 100 a jeun incep si apar complicatii; cele mai multe apar

peste 126; glicemie a jeun intre 90-100 sunt considerati normali, dar au risc mai mare decat cei cu 70-80; cut-off-urile alese in momentul de fata sunt alese arbitrar

- Cea mai importanta componenta a patogeniei DZ2 este celula beta – sunt cateva anomalii care apar pt aparitia DZo Se modifica raspunsul pulsatil – exista pulsatii mici si pulsatii mari la mese (N) – acest lucru dispare in DZ2; dispare

faza precoce din secretia de insulina; creste raportul proinsulina-insulina (se secreta mai multa proinsulina); scade nr granulelor de insulina, scade secr de insulina

o La declinul cel beta contribuie varsta – imbatranirea scade secretia fiziologica de insulina din pancreas – creste prevalenta DZ2 la varstnici

o Genetica – exista agregare familiala a distructiei beta celulareo Insulinorezistenta – pana la un moment dat, pancreasul contracareaza si creste secretia, apoi se epuizeaza o Lipotoxicitatea – acizii grasi in exces contracareaza efectele insulinei si secretia de insulina (AG liberi)

o Glucotoxicitatea – tocmai glucoza; glicemiile mari pe termen lung inhiba secretia de insulina; acest lucru il intalnim la un diabet nou descoperit, sau cand DZ e dezechilibrat pe termen mai lung; stau 2-3 luni pe glicemii de 300 – o perioada le adm insulina si se normalizeaza glicemiile; apoi putem reintroduce medicatia lor antidiabetica si le va merge foarte bine ---- revigorarea secretiei de insulina din pancreas

Leziunile histologice specifice din DZ2 – depunerea de amiloid. Amiloidul deriva dintr-un peptid care este cosecretat cu insulina. Cei la care mult timp au secretat in exces insulina, se secreta si o proteina care se transforma in amiloid si contribuie la alterarea celulelor beta.

Sediile insulinorezistentei

- Ficatul – produce glucoza prin neoglucogeneza (sinteza de glucoza din precursori neglucidici) – insulinorezistenta – ficatul produce in exces glucoza; insulina ar tb sa inhibe productia hepatica de glucoza, dar nu reuseste;

- Muschiul – scaderea preluarii de glucoza din circulatie – defect la niv transportori, defect la niv fosforilarii glucozei – muschiul contribuie si el major la insulinorezistenta; in DZ2 exista o capacitate redusa a preluarii glucozei in muschi

- Tesutul gras contribuie la insulinorezistenta prin producere de acizi grasi liberi – adipocitul situat la nivel abdominal , care este metabolic activ (secreta interleukine, citokine care contribuie la insulinorezistenta), acizii grasi liberi contribuie la insulinorezistenta din muschi, la prod excesiva de glucoza din ficat (substrat pt GNG) si la lipotoxicitate

Tubul digestiv

- Incretinele si functia beta celulara- Studii – adm orala de glucoza stim mai mult secretia de insulina, decat adm de glucoza iv = efect de incretina (?)- La acesti pacienti, secretia de insulina e mai mica la adm orala de glucoza- Transpunere in medicatie – efect incretinic datorat GLP1 - glucagonlike peptide 1 ; GIP- polipeptid inhibitor gastric; exista

medicamente ce se bazeaza pe adm de GLP-1 adm inj ca si insulina, dar nu e insulinao Acesti hh cresc secretia de insulina glucozo-dependenta, la mese mai aleso Intarzie evacuarea gastrica o In practica, GLP-1 si GIP sunt rapid inactivate de dipeptidil peptinaza 4

Rolul celulei alfa in DZ2

- De cele mai multe ori, DZ este vazut ca o boala exclusiv a celulei beta- Este o imbalanta intre celulele alfa si celulele beta – prea putina insulina si prea mult glucagon- Glucagonul in exces – productie de glucoza in exces

Rolul rinichiului in etipatogenia DZ2 a fost ignorat mult timp – este studiat in momentul de fata – apar noi medicamente care incearca sa contracareze fiziopatologia de la nivelul rinichiului.

- Rinichiul reabsoabe glucoza, nu lasa sa se elimine glucoza in urina in mod N- Pragul de eliminare 180 mg/dl- Reabsorbtia glucozei integral , se realizeaza in TCP prin transportor comun cu sodiu – Na-Glu-transportor 2 – reabs

intreaga cantitate de glucoza - In DZ2 avem exces de glucoza in sange –> medicamente care elibereaza o parte din glucoza prin urina ; - Reactii adv: infectia urinara , din cauza glucozei in urina

Creierul este implicat si el – nu s-au elucidat exact mecanismele. Insulina moduleaza activitatea si metabolismu creierului; exista receptori pt insulina in creier, atat in celulele gliale, cat si in neuroni. Medicamente derivate – bromocriptina (aprobat doar in SUA).

Toate aceste sedii implicate in fiziopatologia DZ2 sunt in momentul de fata dezvoltate in clase de medicamente.

DZ2:

- Disfunctia beta celulara

- Implicare ficat, mm, tes adipos, tub digestiv, rinichi, creier

Complicatiile acute ale diabetului zaharat