Îmbătrînire cerebrală -factori protectori şi de risc

Dr. Marcela Covic I.N.G.”Ana Aslan”-2013

ÎMBĂTRÎNIREA-fenomen fiziologic, universal, caracteristic tuturor organismelor vii

-urmează după cel de creştere şi dezvoltare a organismului uman

-rezulta din modificările morfologice, fiziologice, biochimice suferite de creer ca o consecinţă a :

-acţiunii timpului asupra fiinţei vii -şi a interacţiunii fiinţei vii cu mediul –fizic- social - cultural (Binner si Bourlier)

-cuprinde modificări - morfologice (structurale) - funcţionale

Obişnuit îmbătrînirea se referă la trecerea timpului

Teoriile îmbătrînirii-teoria programării genetice-teoria imunitară-teoria hipoxică-teoria radicalilor liberi-teoria erorilor metabolice-teoria acumulării produşilor de

catabolism

Îmbătrînirea cerebrală -caracteristici-

-globală –afectează toate structurile cerebrale -neuron, nevroglie, sinapsă, vase-continuă - debut insidios după dezvoltare →25 ani -aceeaş celulă -lipofuscina precoce şi tîrzie-manifestată - modificările funcţiilor cognitive

-fenomen complex - endo - exogen

-specificitate -mare individualitate

-cu o importantă autodeterminare

Îmbătrînirea cerebrală -diferenţiată-

–mare varietate de manifestare – grup - individ -diferită şi specifică- marca personală - unică şi nerepetabilă (Naftali Raz-2006) varietate a ritmul de îmbătrînire –individualizat - individ - organ -

funcţie

Influenţat: -de caracteristicile personale - fragilităţilor, vulnerabilităţilor -endogene -genetice -biologice -exogene – mediul ambiant socio-cultural --vulnerabilitatile oscilează în timp datorită condiţiilor intrinseci-extrinseci -apar – perioade cu vulnerabilitate sau

-de posibilităţile personale de influenţare - strict individualizată

Îmbătrînire -cauze●-endogene genetice

●-cauze exogene -somatice -psihice -sociale

Îmbătrînirea cerebrală - cauze genetice -

-zestrea genetică personală teoriile genetice ale îmbătrînirii -cunoaşterea ascendenţilor→ influenţa descendenţilor -sfatul genetic

-longevitatea –mai ales cea activă a ascendenţilor = influenţă benefică asupra descendenţilor

●– cu îmbătrînirea –modulări în expresia genetică datorită ADN oxidativ

-genele ce pierd din expresie: -receptorii Glu R1; -NMDA ; -R2A-(învăţare) ; -GABA-A; -plasticităţii sinaptice, -eliberare şi reciclare a veziculelor sinaptice

-mai bine exprimate : -genele reparatoare ADN; -apărare antioxidantă

Factorii genetici

Apolipoproteina E (APOE) -cromoz.19 -3 alele –APO E2, APO E3, APO E4 Rol -encodare a colesterolului -în mecanismele reparatorii cerebrale ●Factori protectori –longevitatea ascendenţilor

-Genotipul APO E2 -în cantitate mare rol protector -împidică: -atrofia hipocampică -nivelul proteinelor fosfotau din lichidul cerebrorahidian (Caselli RS. 2010; Chiang GC. 2010) ●Factori de risc - Genotipul APO E4 -îmbătrînirea cerebrala -demenţa mai ales la subiecţii mai tineri (Finch CE 2007)

FACTORII EXOGENI somatici fiziologice Fiziologice -menopauza -”marea criză de adaptare” -modificarea structurii somatice -modificarea mişcărilor - oboseala -modific. pulsiunilor sexuale sau , sens diferit faţă de cele anterioare -andropauza -energia libidinală-substituită altor sisteme de valori

Factor de risc importantă rămîne armonia personalităţii =adaptarea la aceste crize existenţiale=

Cauzele exogene somatice patologice -factori de risc îmbătrînire cerebrală

-afecţunile somatice cronice -frecvenţă - peste 65 ani - 86% -boli cronice (Kaplan)

Determină - –modificări în funcţionarea cerebrală prin - O - glucozei- dezechilibre H-E ex. -boli cardio-vasculare, ICC -insuficienţe-cardiace, respiratorii, renale -DZ

- modificarea stilului de viaţă - calitatea vieţii =statutul de bolnav cronic = ex. -boli neurologice, epilepsia -TBC, b. invalidante

Îmbătrinirea -modificări sociale -Evenimente sociale - pensionarea - marginalizarea socială - modificările familiare - factori culturali Consecinţe -modificarea -statului social -rolul familiar -singurătatea - independenţei materiale şi fizice - a stimei faţă de sine -idei de devalorizare şi

inutilitate

-factori de vulnerabilitate psihică = stress cu rol: -accelerare a îmbătrînirii -factori etiopatogenici de boală

psihică

Factorii socio-economicisaracia -da nesiguranţă generală, existenţială -anxietate imp. -sistemul de valori -sistemul de evaluare -stil pozitiv de gîndire -armonia personalităţii -posibilităţile adaptative sau de

luptă

Formarea creerului -4 etape succesive

-nerogeneza proliferarea din celulele stem neuronale –zonele germinale -în zona ventriculară- din săpt. a 4-a -pînă la naştere -în zona subventriculară -din săpt. a 7-a - pînă la naştere -1 trilion –se pierd 90% din neuroni -apoptoza-diferenţierea în neuroni şi celule gliale –săpt. a 8-a pînă la naştere-migrarea neuronală catre locul genetic determinat -săpt. a 8-a - pînă la naştere -maturarea neuronală - integrarea neuronilor în reţele neuronale,

sinaptogeneza - luna 6 pînă la naştere- se continuă şi după naştere (Sthal 2008 ; Liana Dehelean-

2010 Volumul cerebral –de la 19 -33 luni pînă la 6 ani - 9 ani o creştere lineară 13 % -la 5 ani se ajunge la 95 % din volumul cerebral al adultului -maxim la adolescenţă (Eric 2000)

Principalele modificări - îmbătrînirea cerebrală-

-scaderea volumului cerebral -substanţa cenuşie -cortexul -substanţa albă -raportului substanţă cenuşie/substranţă

albă - a volumului lichidului cerebro-rahidian-modificările vaselor cerebrale-afectarea neurogenezei -afectarea sinaptogenezei

Volumul cerebral–scădere lineară -încet -după 16 ani -evident după 55 ani -rapid între 71 -80 ani (Eric Courchesne 2000) -începînd cu 40 ani -5% / decadă (Kemper 1994)

-ratele atrofiei globale la persoanele sănătoase gradat cu vîrsta -între 30-50ani - 0,2%/an -între 70-80 ani - 0.3-0.5%/an

-Greutatea creierului gradat, lent – ~0.1%/an - adultul tînăr- la 60 -70ani -apoi se accelerează

Volumul cerebral –substanta cenusie -

Atrofia corticală –în relaţie directă cu vîrsta -neuniformă în mozaic

- declinul substanţei cenuşii în medie - 1,17 % pe an -pierderea substanţei cenuşii - mai - cortexul frontal -cortexul parietal - faţă de cortexul temporal şi occipital -pierderea neuronilor : -5% -între 30-40 ani -10 % -pînă la 80 ani -20 % -peste 90 aniPrincipalele zone afectate -hipocampul -10% -20 % între 70-80 ani (Thomson 2003) -cortexul: - frontal -1% în fiecare an după 70 ani -vizual -80 % la 80 ani (Delavarrey) -cerebelos -2,5 % /decadă (Hall et al. 1995) -locus caeruleus -40 % după 40 ani -substanţa neagră

Cauzele atrofiei cerebrale

● Fiziologice Apoptoza -“sinucidere neuronală” - moarte celulară programată -proces activ -declanşat genetic -programul autodistugerea celulelor nervoase (John Keer-1972) -răspuns metabolic - atinge -celule îmbătrînite -celulele anormale (lezate, precanceroase) -nu afectează structurile neuronale

●Patologice Necroza neuronală -cauze -injurie cerebrală severă –(traumatică, metabolică, vasculară) -răspuns inflamator cu dezordini grave -afectează structurile cerebrale

FACTORI DE RISC –ATROFIE CORTICALĂ-

●Corelaţie negativă între volumul substanţei cenuşii şi:

-HTA - T sistolică (Taki 2004)-consumul de alcool -în special lobul F (Taki 2006)-obezitatea –BMI -rata substanţei cenuşii (Hiroshi

2012) -DZ- (Taki 2008)-depresie -sindrom depresiv -GDS-15; MMSE 22 în

special afectarea lobului F si girusul precentral drept (Hiroshi 2012)

Substanţa albă-modificări macroscopice de volum

Modificarea volumului substanţei albe datorat:Procesului de mielinizarea - proces continuu ● Volumul substanţei albe creşte -rapid -de la 19-33 luni la - adolescenţă -la 12-15 ani 74% -lent, linear, în platou -pînă la 40-50 ani -la 50 ani mielinizarea încetează ●Volumul substantei albe scade - treptat - 70 -80 ani -scăderea estimată la 13% (Huppi 1998)

Volumul substanţei albe -mai stabilă îşi modifică mai puţin grosimea

-faţă de cea cenuşie

Hiperintensitatea substanţei - modificarile microscopice-

Leucoaraioza →Infarctele lacunare - leziuni ischemice focale traiectul vaselor mici profunde -dupa AVC minore sau AIT de obicei clinic silenţioase-rol reducerea perfuziei cerebrale - vulnerabilitate pentru ischemia subclinică

(Pantoni 1996)-zone afectate -predilecţie regiunea frontală -progresează regiunile posterioare -cu vîrsta „modificări de SA legate de vîrstă” (Artero 2004) -zone mai puţin afectate -lobului parietal -piciorul posterior al capsulei interne -corpul calos (Sulivan 2003; Rovaris 2003)Rol în cogniţie -relaţii directă - integritatea substanţei albe şi cogniţie -faţă de grosimea substanţei cenuşii (Ziegler 2010)

clasificarea Fazekas - leziuni punctiforme /confluente precoce /difuz confluente

Factori de risc afectarea substanţei albe albe Afecţiuni somatice vasculare

Mecanism -afectarea perfuziei corticale - hipoperfuzie cronică şi hipoxie -sindromul dislipidemic -angiopatia amiloidă -ateroscleroza vaselor mari determină: -degenerescenţa capilară - O2 - glucozei -modificări metabolice ale neuronilor -prăbuşirea neuro-sinaptică -depopulare neuronală

Afecţiuni -hipoperfuzie cerebrală -hipotensiunea arterială -tulb. de ritm, FiA, insuficienţa cardiacă -circ. cerebrală deficitară -ASC, AVC, AIT -alcoolism cronic, anemii, hipotiroidii -toxice endogene, exogene

Substanţa albă - integritatea fibrelor-

-vîrsta relaţie directă cu -scăderea integrităţii fibrelor -zone afectate -regiunea pericaloasă parietală -centrul oval -genunchiul corpului calos. (Zhang 2005) Rol –cogniţie -relaţie directă -îmbătrînire reuşită cu cogniţie bună şi integritatea fibrelor substanţei albe

Raportul substanta cenusie/ albă -scade rapid de la 19-33 luni la adulţii de 50-60 ani -mai ales la vîrstele înaintate sau la centenari ( Filipek 1994 ; Narayana 1995)

Vasele cerebrale ●-amiloidoza -capilarelor, precapilarelor -membrana bazală - depozite de amiloid ●-ateroscleroza -leziuni ischemice punctiforme sau confluente precoce -infarcte lacunare şi microsîngerări Zone afectate vasele : -lob T, Oc -cerebelului -nucleilor cenuşii ai trunchiului cerebral -vasele mari de la baza creerului Modificări ale peretelui vascular- metodele de imagistică - -vase- elongare şi tortuozitate (ex. artera bazilară) -îngroşări parietale şi calcificări (ex. sifoanele carotidiene)

IMP -debitul sanguin cerebral –condiţii bazale -neschimbat

Neurogeneza adultului

-toată perioada de adult - ritm foarte lent-scop -optimizarea funcţională a sistemului nervos -creşterea performanţelor cognitive suport -învăţare hipocampică Zonele germinale ale adultului cu celulele stem neuronale nediferenţiate -girusul dentat hipocampic -neuronii precursori ai zonei subgranulare generatoare -astrocite (Miller- 2009) -bulbul olfactiv pentru -neuronii precursori ai zonei subventriculare genereaza -neuroni Gaba-ergici şi a interneuronilor Dopaminergici (Stephen Stal, Gould MS-2007)

Neuromigrarea -neuronii noi formaţi → funcţionali integrati perfect circuitele –determinati geneticPrincipalele zone -prefrontală- parietală -temporală inferioară -cu rol -cogniţie implicate în –învăţare -activităţile complexe -plasticitatea comportamentală -vîrstele diferite ale neuronilor acestor zone →dimensiunea temporală a memoriei (Gould 2002)

Neurogeneza hipocampică

-mai activă de la naştere pînă în adolescenţă (pubertate)-descreşte treptat către senescenţă

●Factorii stimulatori ai neurogenezei hipocampice -învăţarea -exerciţiul fizic (Kuhn 2001) -psihoterapia -agenţi farmacologici (imipramina, serotoninergicele) -factorii de creştere - dubii rolul lor la vîrsta a treia (Pechnick -2009)

●Factori inhibitori ai neurogenezei hipocamopice -stressul -mecanism: -activarea axului hipotalamo-hipofizo-suprarenal cu -eliberarea de hormoni glucocorticoizi → influenţează negativ rata neurogenezei din girusul dinţat (Kuhn 2001) -depresia -vîrsta -fenomenele neurodegenerative

Neuroplasticitatea

-abilitatea creerului de a-şi modifica structura sau funcţionarea (Kolb 1988) -fenomen prezent – neuroni- astrocite -sinapsă -în condiţii favorabile astrocitele -se înmulţesc sau -se transformă în neuroni Virsta- afectează neuroplasticitatea sinaptică Cauza -reglare deficitară a sinapselor datorată alterării abilităţilor în reglarea Ca (Barnes 2006) -rezultate în : -pierderilor neuronale → modifică structura creerului -modificarea abilităţile de propagare a potenţialului de acţiune →modifică funcţionalitatea

Sinaptogeneză =reacţia compensatorie a neuronilor restanţi →creşterea numărului contactelor cu vecinii

rămaşi indemni

Se poate influenta imbatrinirea cerebrala? Argumente-neurogeneza adultului-neuroplasticitatea -apoptoza-rezerva neuronală-sinaptogeneza –remodelarea suprafeţelor sinaptice

Factorii cu rol protector pentru îmbătrînirea cerebrală♦-Zestrea genetică

♦- Nivel ridicat de educaţie

♦- Activitatea psihică

♦- Activitatea fizică

♦-Dieta

♦- Stil de viaţă protector

Nivel ridicat de educaţie -rezerva cognitivă-Alcătuită din : -inteligenţa înăscută -experienţa dobîndită educaţional, ocupaţional, social (Scameas 2003; SternY, 2005) Menţinută -creativitatea, informarea, curiozitatea -evenimentele noi -integrare în actualitatea înconjurătoare (Anderton 2002; Scarmeas 2003)Rol protector -îmbătrînire normală - studiul Nun (Riley 2005)-patologia cerebrală -rezervă prezentă -funcţionare relativ normală -fără o rezervă cognitivă -îmbătrînire patologică

-stil de viaţă cognitiv propriu - protecţia împotriva îmbătrînirii sau la apariţia

demenţei ( Marioni RE 2012; Valenzuela M 2011)

Activitatea psihică →stimularea cognitivă -continuă, variată, interactivă, -hobiurilor vechi şi noi (Hether S -2012) -adaptată la fiecare subiect

Mecanisme folosite - utilizării potenţialului plasticităţii neuronale - optimizării capacităţilor restante - folosirii rezervelor cognitive-suport - cogniţia bună din “ îmbătrînirea reuşită” sau “de succes” - definită de factori ca: -sănătatea fizică, sănătatea cognitivă, satisfacţia generală (a vieţii) şi/sau starea de bine, productivitatea şi/sau activitatea

socială (Deep 2006)

Exerciţiul fizic –neuro-protecţie-

Efecte : -menţinerea cogniţiei (Rolland Y-2010) -cresc nivelul neurotrofinelor şi a rezistenţei la stress -îmbunătăţesc activitatea metabolică şi oxigenarea neuronului -imbunătăţesc eficienţa sistemului capilar şi oxigenarea cerebrală (Perla Kaliman 2011)

Mecanisme-amplifică semnalizarea DA; nivelul presinaptric al DA (Wang 2000)-scade hiperglutamatergia – mec. reglarea receptorilor presinaptici de NMDA- IGF şi BDNF neurogeneza (Van Prag 2009)- IGF şi VEGF angiogeneza (Van Prag 2009)- BNDF plasticitatea sinaptică, densitatea spinelor dendritice(Van Prag 2009)- rezistenţa la insulină plasticitatea sinaptică, energia neuronală- (Biessels 2006)- enzimele antioxidative - radicalii liberi (Radak 2007)- perfuzia cerebrală energia hipocampică (Stranahan 2009)- obezitatea, HTA, colest., rezist. la insulină - ischemia vaselor mici, - - lez.substanţei albe(Aarsland 2010)

EXERCIŢIUL FIZICEerciţiile cardio-respiratorii - pacienţii cu MCI : - volumului hipocampic, lobul T nemodificat -modifacarea relaţiei -atrofie corticală / tullburarea cognitivă

(Honea 2009)

Activitatea fizică benefică -individualizată şi adaptată strict la nivelul

cultural individual -în colectiv, cu menţinerea unor relaţii sociale

vechi sau /şi noi

Dieta -factor protectorDietele indicate -hipocalorice, bogate în fructe, vegetale, peşte, omega 3,

antioxidanţi - (Barberger 2007; Henderson 2009)

Restricţia calorică cu 30% timp de trei luni

-îmbunătăţit scorurilor fluenţei verbale -corelată cu - nivelului plasmatic a insulinei şi a -sensibilităţii proteinei C ractive -scorurile cele mai bune cei cu cea mai mare aderenţa la dietă (Witte AV -2009) Consumul moderat de alcool - efecte benefice faţă de marii bautori sau băutorii cronici de băuturi tari (Anstey 2010; Virtaa JJ

2010)

Stil de viaţă protector

-activ, angajat cu activităţi psihice şi fizice, socio-culturale -numeroase –permanente-menţinerea prieteniilor -cu dezvoltarea unor reţele sociale

- (Hall 2009, Marioni 2012)-relaţionare - împotriva dezaferentării cognitive-lupta cu izolarea socială, singuratatea, cu repliere in sine sfat familiar - centre de zi

“Cognitive lifestyl scor”(CLS) Urmăreşte: -educaţia, complexitatea ocupaţiei, activitatea fizică, activitatea pshică, angajarea

activă socială, afecţiunile somatice -în special cele cu risc vascular - -13 000 vârstnici Anglia-10 aniScorurile înalte - asociate cu - densităţii neuronale şi - îngroşarea ariei 9 Brodman (Venezuela MJ -2012)

Factori de risc ai îmbătrînirii cerebrale●Mecanisme de acţiune -necroza neuronală - depopularea neuronală

●Factori de risc -genetici -afecţiuni somatice –vasculare, -metabolice –diabetul zaharat -sedentarism-obezitate -afecţiuni psihiatrice -depresia, anxietatea -socio-economici -stress

Sedentarismul şi obezitateaMecanism -creşterea acidului glutaminergic din hipocamp cu stresului oxidativ (Radak 2000) Obezitatea risc pentru apariţia -DZ tip II -boli cardio-vasculare

Modificările senzoriale - acuităţii vizuale -hipoacuzia

Factorii socio-economiciFactorii sociali -factori de vulnerabilitate psihică = stress cu rol: -accelerare a îmbătrînirii -factori etiopatogenici de boală

psihică - pensionarea - marginalizarea socială - modificările familiare - singurătatea - factori culturali

Factori economici- saracia -nesiguranţă generală, existenţială -anxietate

IMBATRINIRE- factori Protectori Risc-APOE 2 -APOE 4-nivel educaţie -nivel educaţie-activitate psihică -activitate psihică-activitate fizică -sedentarism-fără injurii cerebrale -cu injurii cerebrale -somato-psiho-soc. -somato-psiho-sociale-fără -alcool, tutun -cu -alcool, tutun-adaptare la stress -dezadaptare la stress-personalitate armonioasă -dizarmonică

CONCLUZII-fenomen fiziologic, universal, complex - endo-exogen-specifică -în mozaic –zone -depopulare + depopulare + indemne-nesemnificativă - doar 20% dupa 90 ani-caracteristici individuale - fc. specifici vulnerabilitate -endo-exogeni -posibilitate de acţionare asupra sa → ritm →consecinţe prin mecanismelor compensatorii -rezerva neuronala -plasticităţii neuronale -neurogeneza-autodeterminare –factorii protectori sau de risc-„îmbătrînire reuşită” sau „ îmbătrînire de succes” -concordanţa -vîrsta cronologică - funcţională - subiectivă (Rowe JW Kahn-1987)