Hepatitele cronice

Hepatitele cronice Boal inflamatorie cronic a ficatului caracterizat prin necroz hepatocitar i inflamaie de intensitate variabil urmate, neobligatoriu, de fibroz i care dureaz peste 6 luni de la expunerea iniial i/sau o decelare iniial a bolii hepatice Etiologia :

Viral (majoritatea)

Autoimun

Medicamentoas

Alcoolic

Af. Congenitale (B. Wilson, alfa 1 AT)

Necunoscut I. H.C. Virale Virusurile hepatice :

H.C.V. = B, C, D

nu cronicizeaz: A, E, F, GB, TTv

tropism hepatic : VCM, V E-B, febrei galbene (nu sunt cauz semnificativ de H.C.V)1. VHB :

hepatnavirus

Ser :

particule Dane 42mm

spirale, filamente (Ag HBs fr potenial infectat)

Structura VHB :

a) nveli extern = Ag HBs :

mare

mediu

mic

b) Nucleocapsida :

exterior Ag HBc; Ag HBe

genomul : ADN VHB dublu helix

ADN - pilomeraza Genomul : 4 gene :

S = proteina de S2 (/pre S1/pre S2/S)

C = Ag HBc i Ag HBe

P = ADN polimeraza

X = 2 proteine translitivatoare

4 genotipuri : A, B, C, D

distribuie geografic diferit

seroconversie spontan HBe diferit

necroinflamaie/evol. CH (C mai mare B)

rspuns diferit la IFN (A, B mai mare ca CD) Infecia VHB =

25% = HAcB (1% deces, restul vindecare)

65% = infecie subclinic/tranzitorie autolimitat

10% = HCB =

70% ( 10% Ag HBs+ fr afectare hepatic)

10% - 30% = CH

5% = CHC Ag. HBs :

apariie precoce n se infecie VHB

legare protein seric- invadare hepatocit = replicare viral : formare Ag HBs/Ag HBe/Ag HBc / ADN VHB/ ADN polimeraz integrarea n genomul gazdei =

secreie Ag HBs

mutaii = CHC

Ag HBe :

forma secretorie/solubil Ag HBc

asociat n ser cu Ag HBs

prezena = infectivitate max, - perpetuare infecie

absena = sistarea replicrii VHB

Ag HBc :

numai n hepatocit

infectivitate max./replocare max. Ac anti-HBs:

imunitate (Ag HBs-)

20% - 40% sunt Ag HBs+:

Ac heterotipici

formare CIC (GND sau PAN)

fr semnificaie clinic

Ac anti- HBc :

IgM titru =

infecie acut VHB

HCB activ ( citoliz)

IgG = infecie cronic VHB (totali)

Ac anti HBe:

seroconversia Ag HBe/anti HBe

replicare VHB n HCB

ADN VHB : - replicare VHB /risc de progresie HCB Variante VHB prin mutaii genetice

a) Mutaii pre-core :

Ag HBe-, anti HBe+, ADN VHB+ boal progresiv, N-I sever, fibroz progresiv, CH = 40%, replicare persistent rspuns alterat la IFN

b) Mutaii gena S :

nu se formeaz Ag HBs

absena formrii Ac anti-HBs

eec vaccinare anti VHB

c) Mutaii gena P:

tratament cu analogi nucleozidici 2. V.H. Delta (D)

Dimensiuni mici :

nveli Ag HBs

nucleocapsida ( ARN VHD + Ag HD)

Multiplicarea Ag HBs dependent

3 genotipuri (cel mai frecvent 1)

Infecteaz numai hepatocitele (citopatogen) Co-infecia : VHB + VHD (2% cronicizare)

Ag HBs +

Ac anti HBc/IgM+

Ac anti HD/IgM+

Suprainfecia : VHD la purttor VHB

agravare HCB = CH

Ag HBs +

75% cronicizare

Ac anti HBc/totali +

evoluie rapid CH (2-15a)Ag HD +

15% deces la 1-2a

Ac anti HD/totali +V.H.C.

V. ARN = Flaviviride/ Pestiviride

Structura :

anvelop lipidic

nucleocapsida (ARN VHC)

6 genotipuri (variabilitate genetic)

1b = virulen maxim

Particulariti infecie VHC :

Episodul acut = evoluie subclinic (10% icter)

Cronicizare I (80%) i CH (20%)

Risc de CHC (3% - 7%)

Evoluie lent, necunoscut frecvent

Fibroz :

10+% sub 10a

rapid = sub 20a

intermediar

lent = fr CH Factori prognostici de evoluie rapid :

genotip 1 b

viremie

diversitate genetic

transmitere transfuzional VHC

imunodeficien

VHB + VHC/ HIV + VHC

alcool

II. HC medicamentoas ATB = izoniazid, rifampicin, tetraciclin

C V = alfa-metildopa, amiodaron

G I = sulfasalazin, steroizi anabolizani, oxifenisatina III. H.C. congenitale Boala Wilson :

alterare metabolism Cu ++/ a- ac

5% din H.C.

afectarea hepatic poate precede af. neuro/ocular

Deficit de alfa 1 AT = evoluie la CHExplorarea pacientului cu H.CA. Testele funcionale hepatice

a) Citoliza :

AST (GOT)

ALT (GPT)

LDH

b) Colestaza :

B.T peste 1mg%

urobilinogenului

FAS = m. Pasmatic hepatocit

Intestinal

Osoas

G GT

5` - nucleotidazac) Capacitate de sintez :

albuminemie

colestarol esterificat

factori ai coagulrii fibrinogen, protrombin V, VII, IX, X

d) Modificri imunologice :

gamaglobuline

IgG/IgA/IgMe) Teste specifice dgs. etiologic :

markeri infeciei viral

auto Ac ( AMN, AN, ATy etc.)

determinri speciale : alfa AT, ceruloplasmina, HLA

B. Bilan hematologic :

Hemogram complet :

Anemie (feripriv/macro/hemol)

Hipersplenism/CID

hemostaza

C. P.B.H. :

singura care permite aprecierea severitii leziunilor hepatice

stabilete dgs+/alte leziuni

rspunsul la tratament

oarb/ghidat imagistic/transvenoas/laparoscopic Aspecte histologice1.H.C. periportal :

piecemal necrosis ( leziuni de interfa)

II cu L, Pl hepatocite edemaiate, necroz focal apoptoz, corpi Mallory

spaiu port lrgit

anomalii ale epiteliului d. biliare/foliculi limfoiz

necroz n puni/multilobular2. H.C. portal :

II cu L, P1 preponderent portal

arhitectonica lobular pstrat

absena proliferrii biliductelor

3. H.C. lobular :

afectare hepatocitar parcelar

predominena lobular

II redus n spaiul port Indexul de activitate histologic (HAI)

Gradingul : severitatea/activitatea necroinflamatorie (minim-sever)

Stagingul : fibroz (absen CH)

Scor Knodell/Ishak/MetavirTipurile etiologice de H.C.A. HCB Incidena: peste 350mil. infectai cronic (55% din HCV) prevalen Romnia 2%-7%

Transmisia infeciei de la om-om :

a) Orizontal :

Parenterala/percutan

Sexual

Nonsexual (colectiviti/familie)

b) Verical :

perinatal Cronicizarea infeciei VHB:

absena seroconversiei Ag HBe/Ac anti + HBe

peste 90% infecie perinatal

30% - 50% la cei peste 5 ani

1% - 2% la aduli tineri

peste 50% la imunodeficieni

Localizarea VHB : ficat, limfocite, splin, ggl. limfatici reinfecie posttransplant Simptomatologia

a) frecvent asimptomatic la debut

rar aspect de HAcB

a) Manifestri nespecifice apar n timp

astenie accentuat de efort

grea, anorexie

stadiu avansat :

Icter/urini hipercrome

G/sindrom dispeptic

hepatalgii/epigastralgii

CH = ascit, edeme Examen fizic :

hepatomegalie moderat (sub 2-4cm) elastic-renitent

icter fluctuant

spenomegalie moderat (50%)

tardiv : eritroz palmar, HTpc) Form sever de HCB (10% - 20%)

artralgii/artrit

mialgii

erupii cutanate/urticariene/rash/eritem nodos) femei

G, grea, anorexie, dureri abdominale, pancreatit cronic

Vasculit :

S. Raynaud ( crioglobulinemie mixt esenial)

GN (Ag HBs+anti-HBs) copii predomin zone tropical b. Hepatic mai uoar 30% - 60% remisie spontan

Neuropatie periferic

Poliartrit nodoas

Poliserozit

Amenoree/anemie hemolitic

Acrodermatit palpuloas (sub 4 ani)

Complicaii : - CH, CHC

Diagnosticul pozitivA. Markerii serologici

Ag HBs+ : persisten peste 6 luni infecie cronic seroconversie Ag/anti-HBs

Ac anti HBc :

IgM = infecie acut/replicare viral

IgG = infecie cronic (Ag HBs+)

Ag HBs- :

infecie cronic

nivel al infecie

reacie fals +

Ag HBe : 25% - 50% din HCB evoluie agresiv a bolii

Ac anti-HBe : apar n seroconversia Ag/anti-HBe replicare viral I = prognostic bun mutant preC (Ag HBe-/anti-HBe+/ADN-VHB+)

ADN VHB : cantitativ peste 100.000 copii/mlB. T.F.H.

ALT/AST : = persisten/intensitate 5 8 xN (Ag HBe+) = replicare viral

uoar G-GT, LDH, FAS (exacerbare)

disfuncie hepatic = CH

C. Histologia (PBH) :

anterior tratamentului antiviral

specificitate maxim severitate HCB

superioar ALT/AST

Leziuni HAI peste 4 :

localizare portal/periportal/lobular

necroinflamaie/fibroz

hepatocite n sticl mat

displazie

imunohistochimie (Ag HBc+/Ag HBs+)

D. Forme HCB :

a) Ag HBe+: AST (VHB slbatic)

b) Ag HBe- :

AST , ADN VHB+ (mutant)

AST , ADN- VHB- :

VHC/VHD+

alcool/droguri/parazii

CHC, alte complicaii

c) Ag HBe- :

AST = N, anti-HBe+, ADN-VHb sub 105 purttor inactiv de Ag HBs (infecie VHB persistent fr boal necroinflamatorie hepatic)B. H.C.D Suprainfecie VHD : episod acut icteric pe fond de HCB brusc evoluie sever din acel moment

Ser : VHB + VHD

PBH :

necroze n puni, multifocale

afectare multilobular

Ag HD, ARN VHD n hepatociteC. H.C.C. Simptomatologie

frecvent asimptomatic

6% nespecific (severitate):

fatigabilitate, inapeten

hepatalgii, mialgii

grea, anorexie, disconfort abdominal

capacitatea de concentrare

Stadiul avansat : icter, H-S megalie (79% v. 34%)

Manifestri extrahepatice (mai ales n CH)

crioglobulinemie mixt esenial (peste 65 ani, F, CH)

vasculit sistemic necrotizant

neuropatie

porfirie cutanat tarda

purpur trombocitopenic

GN membranoas

S. Sjgren, Ty. Autoimun

ulceraii corneene

artrit/artralgii

limfom nonhodgkinian

fibroz pulmonar/afectare cardiac

Asocierii : CHC 50% - 75% VCH+, peste 28 ani Dgs +

Anti VHC+ : ELISA gen 3/confirmare RIBA 3

ARN VHC cantitativ = terapie/imunodeprimai

TFH :

ALT/AST :

N 30% - 50%

25% (factori de risc)

ondulante/constant

alte teste modificate n stadiul avansat PBH :

foliculi limfoizi cu centrii germinativi sp. port

afectarea biliductelor ( 10% - 15%)

steatoz (50%, genotip 3)

necroinflamaie , fibroz

ECO : adenopatie hil II. Hepatita autoimun Caracteristici generale:

preponderen feminin

hipergamaglobulinemie

auto _ Ac

fenotip HLA DR3/DR4

rspuns bun la imunosupresive

incidena : 170/l mil F/B = 4/1 Simptomatologie:

Debut :

insidios :

nespecificat/luni

fatigabilitate, anorexie

stare general alterat

icter fluctuant

artralgii, fenomene cushingoide

frecvent fr afectare hepatic

acut :

ocazional

asemntor hepatitei acute fulminante APP/AHC + : DZ, Ty, vitiligo, sinovit

anemie hemolitic

poate apare la orice vrst :

pubertate/decadele 4-6

Etiologia : necunoscut

factori declanatori :

mesalazin

IFN (agravant)

chimical, nutrimente

NU virusuri hepatitice Patogeneza : autoimun/LT autorective/fond genetic

Laborator :

hipergamaglobulinemie

IgG 1,5 x N

AST/ALT = 50 x N

BT

FAS = N, moderat I

FAS/AST =

cel. LE = 10% - 50%

Ac anti VHC fals +

Histologia : PHB obligator

necroinflamaie portal/septal II cu L, Pl dens necroze n punte/panlobular/multilobular

rozete hepatocitare/regenerare nodular

NU leziuni : biliducte/granuloame/alte etiologii Autoanticorpii : subtipuri de HA

Tip I :

Anti MN (100%)

- Anti SLP/LP (30%)

Anti N pete 1/80 (70% - 80%)

ANCAp (9 %)

asociere : Ty, PR, an. Biermer, SS, vasculit

predomin la adult Tipul II :

Anti LKM -1 (CYP4502D6) (95% - 100%)

Anti LKM 3

Anti LC 1

prepoderen la copil, F, evoluie CH (50%)

Ac anti rceptor asialoglicoptrotein hepatic (88%)

Dgs + :

inflamaie heptocelular imunoimediat

absena :

Ac anti M

markeri VHB/C/D

medicamente/alcool Formele variant :

asociere HA + CBP :

histologie CBP+

AAN i/sau AAM

hepatit de interfa

HA colestatic : CSP + BIIIII. H.C. medicamentoas1. Toxicitate direct (intrinsec) :

previzibil

dependent de doz

apariie la scurt timp (paracetamol, iproniazid)

2. Toxicitate indirect (idiosincrazie) :

metabolic/imunoalergic

imprevizibil

Nu depinde de doz

apariie la expuneri repetate (halotan, alfa metildopa) Leziuni induse medicamentos:

a) acute : necroz, steatoz, colestaz

b) cronice : hep. cr., CH, B. venoocluziv

Cauze de H.C. medicamentoas:

izoniazida, alfa metoldopa

nizrofurantoin

cetaminofen (Alc)

MTX (PBH peste 1,5 2g Simptomatologia : asemntoare H. Vcr.

apariie la continuarea administrrii dup primele semne de hepatotoxicitate

remisiunea fenomenelor la sistarea produsului

teren favorizant : F peste 40 aniTratamentul hepatitelor croniceI. HCB

a) Profixalia infeciei VHB :

vaccin specific recombinat anti-hepatit B

globulin imun hepatit B = 0.06mg/Kc + vaccin dup expunere acut

b) Terapia antiviral :

imunomodulatoare

analogi nucleozidici

Obiective :

sistarea replicrii virale/eliminarea VHB

reducerea/stoparea necroinflamaiei

pe termen lung prevenirea recidivelor

- oprirea evoluie la CH/CHC Indicaii/parametrii :

a) virusologici :

ser = Ag HBe +/anti HBe +

ADN VHB+ peste 100 000 copii/ml

hepatocit : Ag HBc +

b) biologici : ALT/AST 2 x N, peste 6 luni

c) histologici HAI 6 i fibroz 2

d) vrsta sub 65 ani

1. IFN alfa 2a/2b recombinat

IFN = glicoprotein specific secretat v. Stimuli virali/bacterieni/macromolecule nonself

legare de receptor specific

Forme :

IFN : Mcf, PMN

IFN : fibroblati

IFN : LThl ( imun ) Posologie :

10 MU x 3/spt. Sc. X 12 luni

Peg IFN 2a : 180, ug/spt x 12 luni

seroconversie Ag HBe/anti HBe

seroconversie Ag HBs/anti HBs 15% - 20%

normalizarea AST/ALT

HAI 2 pct Valoare predictiv pentru rspuns + (pretratement )

nivel ALT/AST

replicare viral

HAI > 6 (Kondell )

contact infectant la vrst adult

HIV - R.A.

a) constituionale :

pseudogripale

G, grea, diaree

paracetamol/algocalmin

b) hematologie : NL, NTr

c) autoimune : DZ, Ty, H autoimun

AH, auto - AC

a) neuropsihice 2. Lamivudina : analog nucleozidic al citozinei

100 mg/zi x 24 luni

YMDD =

Indicaie : AST/ALT > 5 x N/absena rspunsului IFN/CH compensat

3. Adefovir dipivoxil : 10 mg/zi la YMDD nefrotoxicitate

4. Famciclovir : 500mg/zi/THO

5. Altele : Timozina, Etanercept, Telbivadin (400/800mg/zi)II. HCD IFN 9 MU x3/spt x 12 luniIII. HCCa) Peg IFN 2a (Pegasys) 180g/spt x 12 luni

Peg IFN 2b (Pegintron) 0,5 1 g/spt

RVS = ALT N

negativare ARN VHC

mbuntire histologicb) Terapie combinat : IFN + ribavirin

Peg IFN + Ribavirin 0,8 1,2 g/zi p. o. X 12 luni

Factori predictivi n pretratament:

vrsta sub 40 ani

absena CH/fibroz redus

genotip 2/3

replicare viral I

sex feminin

R.A. Riba : anemie Tratament paliativ :

silimarin/lagosa

liv 52

essenialeIV. H. autoimuna) Imunosupresoare forme severe

P 30mg/s I, scdere treptat la 10-15mg/zi x 6-12 luni

P +Aza ( 20mg) ( 50-100)

74% recderte la sistarea terapiei

30% rspuns incomplet la 3 ani de tratament Alte imunosupresive :

Ciclosporina A

Tacrolimun 3 mg x2/zi x 3 luni

Butesonid

Ciclofosfamid + P

Mycofenolat mofetil

b) Transplant hepatic ortotopic (recdere 80%) la cei cu CH, fr rspuns terapeuticV. Hepatita medicamentoas sistarea medicamentului incriminat

corticoterapie dac persist fenomenele peste 15 zile