Nefropatiile glomerulare (glomerulopatiile)

Nefropatiile glomerulare (glomerulopatiile)

Definiie :

Nefropatiile glomerulare sunt procese inflamatorii care afecteaz structurile glomerulare.

Ambii rinichi sunt afectai difuz i simetric.

Glomerulopatiile se insoesc constant de proteinurie.

Reprezint o cauz frecvent pentru instalarea de insuficien renal.

Rapel anatomic:

Glomerulii renali sunt ghemuri de capilare situate intre arteriola aferent si eferent, susinute de esut interstiial (mezangiu). Mezangiul este compus din: celule mezangiale i o matrice extracelular, in contact direct cu endoteliul capilar.

Membrana filtrant glomerular este alctuit din 3 straturi:

1. Stratul endotelial (lamina fenestrata):

- formeaz o reea cu ochiuri laxe

- barier eficient numai pentru elementele figurate ale sangelui

2. Membrana bazal (MB):

- este alctuit din 3 straturi: lamina rara intern, lamina densa i lamina rara extern

- are o structur dens de gel hiperhidratat

- barier pentru proteinele cu GM >500.000 D

3. Stratul epitelial alctuit din podocite, celule cu prelungiri cu ajutorul crora se fixeaz pe MB. Intre pedicelele podocitelor se delimiteaza spaii tuneliforme care comunic cu capsula Bowman i care sunt acoperite cu o matrice polianionic (incrcat electric negativ) numit glicocalix.

Glicocalixul este o bariera eficient pentru:

-proteinele cu GM de 150.000 D i albumine (care au GM de cca. 70.000 D, dar la pH-ul sanguin normal sunt disociate ca anioni = respingere electrostatic)

In consecin , la nivelul membranei glomerulare in mod normal, se filtreaz doar proteine cu mas molecular mic (sub 60.000 D i diametrul de sub 4 nm), care apoi sunt reabsorbite in tubul proximal

PROTEINURIA renal este de 2 tipuri:

1. Proteinurie glomerular:

- determinat de creterea permeabilitii membranei glomerulare (glomerulonefrite)

- poate fi:

Selectiv:

Cauza: leziuni glomerulare minime, limitate la glicocalix

Consecin: pierdere exclusivde albumine (albuminurie)

Neselectiv:

Cauza: leziuni glomerulare avansate

Consecinta: pierdere de albumine i globuline

2. Proteinurie tubular:

- determinat de scderea reabsorbiei la nivelul tubului proximal (tubulopatii / nefropatii tubulointerstiiale) < 2,5 g/zi

- se caracterizeaz prin eliminarea de proteine cu mas molecular mic (lizozim,alfa1 si alfa2 globuline)

Patogeneza nefropatiilor glomerulare

In apariia glomerulonefritelor (GN) sunt implicate 2 tipuri de mecanisme:

I. Mecanisme lezionale PRIMARE:

1. Imune (majoritatea cazurilor)

2. Non-imune (HTA i DZ, toxice: medicamente, substane chimice)

II. Mecanisme lezionale SECUNDARE

I. Mecanisme lezionale PRIMARE imune:

Implic imunitile umorale i celulare:

a) Mecanismele umorale determin leziuni prin 2 mecanisme:

formarea de complexe imune circulante (HS tip III) care:

se depoziteaz la nivel subepitelial, subendotelial sau mezangial

conin antigene (Atg) care pot fi:

- exogeni: bacterieni (GN poststreptococica), virali (GN din hepatitiele virale, parotidita epidemic)

- endogeni (proteine eliberate in circulaie): ADN nuclear (GN din lupusul eritematos systemic/LES), tumorali (GN din cancerele de colon, renal, pulmonar)

formarea de anticorpi (Atc) anti MB glomerular (HS tip II) care: reacioneaz cu antigeni(Atg) din MB cu formarea de complexe imune locale (GN din sindromul Goodpasture

Sindromul Goodpasture este o afeciune cu interesare concomitent renal i pulmonar, in care Atc din clasa IgG sunt orienta i impotriva Atg din:

- MB glomerular (impotriva colagenului IV)

- MB a capilarelor pulmonare cu vasculite pulmonare

Observaie:

In GN s-au descris numeroase tipuri de Atc ce produc leziuni glomerulare:

- Atc ANCA (Anti- Neutrophil Cytoplasmic Antibodies) = anticorpi orientai impotriva citoplasmei neutrofilelor care

stimuleaz neutrofilele s genereze specii reactive ale oxigenului cu leziuni endoteliale

- Atc anticelule endoteliale: lezare celulelor endoteliale cu creterea adezivitaii lor pentru leucocite

- factorul nefritic C3: Atc din clasa IgG impotriva C3 convertazei caii alterne a complementului 3b)

b) Mecanismele celulare implic:

activarea limfocitelor T citotoxic-efectoare care au:

- efect citotoxic direct prin eliberarea de perforin (cu aciune similar complexului de atac

membranar al complementului)

- efect indirect, prin eliberarea de limfokine ce amplific recrutarea altor celule i procesul de proliferare local

II. Mecanismele lezionale SECUNDARE

Sunt declanate de mecanismele PRIMARE imune i constau in activarea complementului cu generarea:

-mediatorilor ce au drept efect hiperpermeabilizarea endoteliului capilar (C3a i C5a) ce conduc la proteinurie si hematurie

-mediatorilor cu efect chemotactic (C5,6,7) atragerea fagocitelor (micro- i macrofagelor) cu

formarea infiltratului celular inflamator local

-complexului de atac membranar (C5b-9) i liza celular

activarea fagocitelor cu eliberarea:

-mediatorilor acidului arahidonic (prostaglandine, tromboxani, leucotriene)

-enzimelor lizozomale (colagenza, elastaza)

-radicalilor liberi de oxigen cu efect toxic (anionul superoxid)

activarea celulelor endoteliale i mezangiale cu eliberarea:

-citokinelor cu amplificarea reaciei inflamatorii

-factorilor de cretere responsabili de:

ingrosarea MB (GN membranoase)

proliferarea componentei celulare (GN proliferative)

sinteza de matrice extracelular (GN sclerozante) i depunerea de fibre de colagen

activarea sistemului kininelor cu:

-hiperpermeabilizare capilar: agravarea proteinuriei i hematuriei

activarea coagulrii cu:

-tromboz capilar

-depozitarea de fibrin extracapilar i colonizarea ei cu fibroblati urmat de organizarea lor fibroas

-scleroza i fibroza focal responsabile de compresiunea i obstrucia capilarelor glomerulare cu excluderea lor funcional

Consecinele activrii mecanismelor lezionale secundare:

- apariia leziunilor glomerulare difuze

- scderea progresiv a suprafeei de filtrare a capilarelor

Manifestarile afectiunilor glomerulare includ: sindromul nefrotic si cel nefritic

In sindromul nefrotic, depozitarea/formarea complexelor imune are loc la nivelul celulelor epiteliale sau subepitelial, fr activarea concomitent a rspunsului imun celular. Leziunile glomerulare sunt mai reduse, dar in absena unui rspuns inflamator important care s favorizeze vindecarea, proteinuria va persista luni sau chiar ani de zile.

In sindromul nefritic, depozitarea complexelor imune la nivel subendotelial, al MB sau in mezangiu (structuri uor accesibile celulelor sistemului imun) se asociaz cu o reacie inflamatorie

Afeciunile glomerulare pot fi:

-proliferative: proces inflamator hipercelular, implicand infiltrarea cu leucocite i proliferareacelulelor glomerulare

-membranoase: o ingroare anormal a membranei bazale glomerulare

-sclerotice: creterea componentei extracelulare, la nivel mezangial, subendotelial sau subepitelial

Modificrile glomerulare pot fi:

-difuze: afectand toi glomerulii i toate componentele glomerulare

-focale: afectarea doar a catorva glomeruli

-segmentale: afectarea doar a unui anumit segment a fiecrui glomerul

-mezangiale: afectarea doar a celulelor mezangiale

MANIFESTRILE NEFROPATIILOR GLOMERULARE

1. Proteinurie glomerulare i/sau hematurie asimptomatic

2. Sindrom nefrotic

3. Sindrom nefritic acut

4. Glomerulonefrite rapid progresive

5. Insuficien renal (IR)

SINDROMUL NEFROTIC (SN)

Definiie: complex de simptome, cu apariie progresiv i remisiune lent, determinate de creterea permeabilitiiii capilarelor glomerulare, ce cuprinde:

1. Proteinurie > 3,5 g/zi

2. Hipoalbuminemie < 30 g/l (V.N. = 40 -50 g/l)

3. Edem

4. Hiperlipemie + lipidurie

SN primar (idiopatic, ce apare in absena unei alte afeciuni de baz):

- reprezint 75% din cazuri

- clinic se manifest prin:

a) GN cu leziuni minime (nefroza lipoidic)

- apare la copii

- proteinurie este selectiv

- rspuns bun la corticoterapie

- prognostic favorabil

b) Nefropatiile membranoase

- apar la aduli

- rspuns slab la corticoterapie

- prognostic rezervat (evoluie spre IR)

SN secundar (unei afeciuni subiacente):

- reprezint 25% din cazuri

- apare in contextul unor boli de baz:

1. Afectare glomerular prin mecanism IMUN:

a) GN prin formare de complexe imune circulante: GN acut poststreptococica, din boli autoimune(LES, vasculite necrozante), din afeciuni maligne, induse medicamentos

b) GN prin anticorpi anti-MB: sindromul Goodpasture

2. Afectare glomerular NON-IMUN: DZ i al.

Patogeneza sindromului nefrotic:

1. Proteinuria:

- este proteinurie glomerular > 3,5 g/zi i poate fi:

- selectiv (SN pur, funcional)

- neselectiv (SN impur, organic care asociaz HTA, hematurie microscopic i uneori IR)

Consecinele proteinuriei din SN : pierderea unor proteine transportoare

hipotiroidism determinat de: pierderea urinar a globulinei transportoare a tiroxinei

deficit de vit. D, hipocalcemie i hiperparatiroidism secundar determinat de: pierderea urinara proteinei transportoare a 25 hidroxi-colecalciferolului cu deficien de activare a vitaminei D , stimularea secreiei de hormon paratiroidian cu hiperparatiroidism secundar decalcifierea oaselor prin mobilizarea calciului (osteopatie)

hipercoagulabilitate i accidente trombotice (tromboza venelor renale, tromboza venoas profund, embolia pulmonar) determinat de: pierderea urinar de antitrombin III (AT III)

anemia microcitar hipocrom (rezistent la tratamentul cu fier) determinat de: pierderea de transferin

manifestri toxice medicamentoase determinate de: hipoalbuminemie cu scderea proteinelor transportoare cu creterea fracei plasmatice libere creterea susceptibilitii la infecii determinat de pierderea urinar de Ig, complementului

2. Hipoalbuminemia: are la baz 3 mecanisme

a. Pierderile de proteine

- pe cale renal (proteinurie > 3,5 g/zi)

- pe cale intestinal (prin enteropatia exudativ)

b. Creterea catabolismului renal al proteinelor

- creterea filtrarii glomerulare solicit la maximum reabsorbia tubular a proteinelor filtrate, care este insoit de un catabolism crescut al acestora la nivelul celulelor tubulare

- catabolismul lipoproteinelor in cursul reabsorbtiei lor determin incrcarea gras a celulelor tubulare (cel mai evident in nefroza lipoidic)

c. Scderea sintezei hepatice de albumine determinat de:

- carena de AA (aminoacizi) necesar sintezei hepatice, ce apare prin scderea absorbiei intestinale ca urmare a edemului mucoasei intestinale

- scderea presiunii oncotice plasmatice conduce compensator la sinteza de globuline cu disproteinemia din sindromul nefrotic caracterizat prin:

hipoalbuminemie i creterea alfa 1 i 2-globulinelor, a gama-globulinelor

hipoalbuminemia nu coreleaz cu intensitatea proteinuriei (deoarece ficatul poate sintetiza pan la 50 galbumine/zi, iar prin proteinurie se pierd maximum 15 g/zi)

3. Edemul:

Cauza: factorul determinant este hipoalbuminemia cu scderea presiunii oncotice plasmatice (Pop)

Mecanisme: la baza lui stau 2 procese

a. Trecerea apei din vase in interstiiu

- creterea presiunii de filtrare la capatul arterial al capilarelor

- scderea presiunii de reabsorbie la capatul venos al capilarelor sistemice

b. Scderea volumului arterial efectiv (hipovolemia) ce declaneaz creterea reabsorbiei renale de Na i ap prin:

- activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron care stimuleaz primar reabsorbia tubular distal de Na

- creterea stimulrii simpato-adrenergice cu vasoconstricie renal favorizat i de angiotensina

II) scderea FG + creterea reabsoria tubular proximal de Na

4. Hiperlipemia i lipiduria:

- se manifest prin creterea concentraiei plasmatice a LDL i VLDL

este o consecin a proteinuriei i a hipoalbuminemiei:

Crete nivelul seric al LDL-colesterolului

pierderea de proteine reglatoare: lipoproteinlipaza i heparina (cofactorul ei)

Consecina: risc aterogen crescut i cardiopatie ischemic, dei nivelul HDL este normal

5. Hipercoagulabilitatea:

Cauza: etiologie plurifactoriala, determinat de:

- pierderea urinar de AT III

- hiperfibrinogenemie secundar creterii sintezei hepatice de globuline

- creterea agregrii trombocitare

Consecine: tromboze spontane i risc de embolie pulmonar

Observaie:

- tromboz acut a venelor renale (debut acut cu dureri in flancuri, hematurie macroscopic,

proteinurie masiv, varicocel stang, scderea FG)

- tromboza cronic a venelor renale (asimptomatic)

SINDROMUL NEFRITIC

Definiie: manifestarea clinic a GN acute, caracterizat printr-o inflamaie proliferativ acut, care obstructeaz lumenul capilarelor glomerulare i lezeaz peretele capilar, i in care leziunile glomerulare apar rapid (ore/zile) i conduc la:

1. Proteinurie mai mica 3,5g/24 ore

2. Hematurie macroscopic (tea or cola colored)

3. Edeme (periorbitale)

4. Oligurie

5. HTA

6. Retenie azotat cu uremie.

- mecanismele lezionale PRIMARE imune (depozitarea glomerular de complexe imune sau formarea de Atc anti-MB) cu activarea mecanismelor lezionale SECUNDARE responsabile deapariia unei intense reacii inflamatorii care explic simptomatologia de mai sus

- modificari glomerulare:

1.creterea numrului de celule glomerulare sau inflamatorii (proliferative)

-proliferarea celulelor endoteliale i mezangiale

-infiltrarea leucocitar (neutrofile, monocite, limfocite)

-formarea de depozite semilunare (celule epiteliale, leucocite) in spaiul Bowman

2. ingroarea membranei bazale (membranoase): depunerea de material dens, noncelular pe MB

3. modificri ale componentelor noncelulare

-SCLEROZA: producie excesiv a matricei mezangiale cu creterea materialului extracelular in esutul mezangial, subendotelial sau subepitelial glomerular

-FIBROZA: depunerea de fibre de colagen

- lezarea MB si a glicocalixului cu creterea localizat a permeabilitii MB cu proteinurie glomerular neselectiv cu hipoalbuminemie cu scderea Poc i edem

- lezarea endoteliului cu hematurie

- obstrucia capilarelor glomerulare intrinseci (prin microtrombi trombocitari, scleroza i fibroza focal ) i extrinsec (compresiunea exercitat de infiltratul inflamator) cu scderea fluxului sanguin i FG

Consecinele scderii FG sunt:

- oligurie (diureza sub 500 ml /zi) cu retenie azotat

- hiperhidratare

- activarea sistemului reninangiotensinaldosteron retentie hidrosalin i HTA de volum urmat de acumularea apei in esuturi cu agravarea edemului

-distrugerea celulelor productoare de eritropoietin+ hematurie i anemie

GN acut poststreptococic parcurge urmtoarele etape:

1. Infecie faringian sau cutanat streptococic (tulpini nefritigene de streptococ beta-hemolitic degrup A);

2. Interval liber de cteva sptmani (1-2 pentru infeciile faringiene; 3-6 pentru infeciile cutanate),necesar dezvoltrii anticorpilor

3. Depunerea de complexe imune cu IgG si complement la nivel glomerular

4. Declanarea unui rspuns inflamator local cu formarea inflitratului celular inflamator i proliferare celular

Rezoluia este spontan la copii dup 6-8 sptmani.

Adulii se recupereaz mai lent; la 20% persist proteinria sau scderea FG la 1 an post-GN.

Dg de laborator: ASLO /crescut, scderea componentelor cascadei complementului (C3)

GN rapid progresiv

- este o GN sever, cu evoluie accelerata spre insuficien renal

Patogenie:

-proliferare celular extracapilar (70%), focal sau segmental, cu recrutarea de monocite sau macrofage, cu formarea de semilune care obstrueaz spaiul Bowman

-depozite de Atc anti-MBG si Atc ANCA

Cauze:

- boli infecioase sau sistemice (ex. LES, sindromul Goodpasture)

- medicamente (Penicilina, Hidralazina, Rifampicin)

Majoritatea afectiunilor glomerulare pot produce un sindrom mixt: nefritic i nefrotic, fiind necesar biopsia renal pentru diagnostic.

Glomerulii pot fi afectai i prin alte mecanisme in afara celor inflamatorii:

-creterea presiunii in capilarele glomerulare (hipertensiune arterial, tromboz venoas renal, insuficien cardiac dreapt)

-hiperfiltrare: in nefropatia diabetic, IRC

-scderea perfuziei: ATS

-depunere glomerular de proteine: mielomul multiplu.