forme farmaceutice in oftalmologie

7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie

1/48

I.1. ISTORIC

Medicamentele pentru ochi sunt folosite din timpuri strvechi. Se cunosc formule de

colire din antichitate, n papirusul lui EBERS i mai apoi din lucrrile lui HIPOCRATE si

GALENUS.

La romni, cele mai frecvente colire erau sub forma unor turte mici, formate din finuri,

care se aplicau calde, pe globul ocular. Altele se prezentau sub forma unor soluii: macerate,

ceaiuri, decocturi i infuzii din plante (petale de trandafir, rdcin de revent, coaj de stejar) sau

ca unguente, pe baz de grsimi animale.

Vechea denumire de colir, care este frecvent folosit i astzi poate avea urmtoarele

origini: - limba greac veche: kollao = aglutinare, ntruct n antichitate preparatele oftalmice

aveau consistena unei paste sau a unui unguent;

- cuvntul grec kollirion, care provine de la kolla = clei, tot datorit formei de paste

turtite, umectate cu ap i aplicate pe globul ocular;

- limba arab kohl = stibin, minereu numit i khol el Hhagar , utilizat pentru colorareagenelor n negru i pentru a da ochilor strlucire mai mare, cuvntul lund apoi sensul general, de

preparate pentru ochi.

La prepararea medicamentelor oftalmice, nc din vechime se pstra o deosebit grij, n

ceea ce privete acurateea cu care se lucra.

Ca form farmaceutic distinct, Collyria apare prima dat n Farmacopea Romn, ediia

a III- a (1892), dar n partea a treia, la Farmacia veterinar, care nscrie trei exemple de colire: cu

atropin, nitrat de argint i opiaceu.

Medicamentele oculare locale au fost administrate numai sub dou forme galenice: soluii

si unguente, ambele multidoze, pn n anul 1950, cnd apar colirele prezentate sub form

liofilizat.


2/48

Colirele in doz unitar au fost dezvoltate abia n 1976, sub numele de oftadoze,

prezentate n recipiente de plastomeri (polietilen).

I.2. DEFINIII I GENERALITI

Medicamentele oftalmice sunt forme farmaceutice sterile folosite n tratamentul i pentru

diagnosticarea ochiului bolnav sau lezat.

FarmacopeaRomn X prevede ca monografii de generaliti:

-Oculoguttae (picturi pentru ochi, colire): preparate farmaceutice sterile, sub form de

soluii sau suspensii folosite n tratamentul sau diagnosticarea bolilor de ochi. Se pot prezenta i

sub form de pulberi sterile care se dizolv sau se suspend nainte de folosire ntr-un vehicul

steril. Aceast monografie include i bile oftalmice: condiii asemntoare de preparare,conservare i control, se aplic i pentru bile oculare, care se prescriu n cantiti de cel puin 50

de grame;

-Unguenta ophtalmica (unguente oftalmice, oculente): preparate farmaceutice semisolide,

care se aplic pe mucoasa conjunctival.

Denumirea de preparate oftalmice, provine de la cuvntul grecesc ophaltomos = ochi

sau medicamente oculare (lat. oculus, i = ochi ), de asemenea, mult folosit este i vechea

denumire de colir.

Preparatele oftalmice se utilizeaz, n general, pentru aciune local i se aplic pe

mucoasa conjunctival ocular, cornee sau pleoape, gene dar si sub form de injecii oculare

locale, ct i pentru aciune general.


3/48

Din definiie reiese o difereniere a formelor oftalmice n dou mari grupe:

1. -preparate oftalmice destinate tratamentului afeciunilor oculare, din care cea mai mare

categorie o constituie formele lichide, numite i colire;

2. -preparate pentru oftalmodiagnostic (gr. ohtalmos=ochi+dia+gr. gnosis=cunoatere);

diagnostic bazat pe reacia ocular produs prin instilarea n ochi a unei soluii cu substane

specifice; ele sunt utilizate numai de personal specializat, pentru a facilita un examen medical.

De ex. :mresc sau micoreaz pupila, sensibilizeaz ochiul la atingere etc.;

-la acestea se mai adaug o a treia categorie soluiile care permit aplicarea, ntreinerea,

umectarea sau lubrifierea lentilelor de contact.

Se cunosc urmtoarele forme farmaceutice:

picturi pentru ochi, colire (oculoguttae, Farmacopea Romn X.).Ele conin concentraii relativ

mari de substana medicamentoas, dar se aplic n cantiti mici, prin instilare (instiller= a

picura) n sacul conjunctival sau pe cornee;

bai oculare, ape de ochi, loiuni oculare (Oculobalnea): soluii apoase diluate, pentru splarea

mucoasei oculare (a globului ocular i a conjunctivei); ele se aplic cu ajutorul unor pahare

oculare speciale, cu marginea uor adncit. Au efect calmant, astringent sau decongestionant;

unguente oftalmice ( unguenta ophtalmica,Farmacopea Romn X), numite i colire moi, sunt

unguente sterile pentru aplicarea pe ochi, pleoape, gene;

spray-uri oftalmice, aerosoli dozai, care se administreaz pe ochi;

injecii intraoculare : soluii injectabile care se administreaz subconjunctival sau retrobulbar,

prin injectare;

pulberi oftalmice: preparate solide sub form de pudre sterile care se aplic prin insuflare n ochi,

cu tuburi speciale; se utilizeaz mai mult n medicina veterinar;

creioane oftalmice: preparate solide sub forma de mici cilindri, care se utilizeaz pentru

cauterizare (pe baz de azotat de argint);


4/48

comprimate oftalmice: preparate solide sub form de mici discuri, subiri, care se aplic pe

mucoasa ocular;

soluii pentru lentile de contact: soluii de ntreinere, umectare i aplicare, care previn

complicaiile folosirii lentilelor de contact (nlocuitoare de ochelari);

unguente pentru gene: se aplic pe marginea pleoapelor (n blefarite);

inserte oftalmice(denumirea provine de la cuvntul francez inser = a introduce): sunt preparate

solide sub form de lamele ovale, subiri, transparente, discuri sau cilindri, dar pot fi i

semisolide, gel, film.

Primele lamele oftalmice au fost preparate pe baz de gelatin, alcool polivinilic, n care

era dizolvat sau dispersat substana medicamentoas. Se pot folosi i alte materiale plastice

poroase, impregnate cu substane active. Ele sunt destinate a fi inserate n sacul conjunctival, n

scopul unei aciuni locale sau generale.

Medicamentele oftalmice ofer urmtoarele avantaje:

permit s localizeze efectele substanelor medicamentoase n ochi, evitndu-se astfel efectele

sistemice nedorite. Tratamentul se adreseaz n special aparatului lacrimal, conjunctival i tunicii

externe a globului ocular, care pot fi sediul unor infecii sau pot suferi lezri, n care aplicarealocal a diferitelor substane active este obligatorie.

terapia local a zonei oculare are avantajul unei aciuni rapide i directe, cu concentraii mici de

medicamente .

Marele avantaj al cii de administrare local, ocular, n comparaie cu administrarea

sistemic, const n realizarea unor concentraii terapeutice mult mai ridicate n esuturile

respective, mai ales n umoarea apoas. Prin snge (administrarea pe cale general) acestea nusunt posibile datorit existenei general hemato-oculare, care se opune n mare msur

absorbiei medicamentului, ceea ce justific preferena medicilor pentru tratamentul local n

oftalmologie. Terapia local este favorizat de sistemul larg de spaii limfatice, care comunic

ntre ele i permit o absorbie rapid a substanelor medicamentoase.


5/48

n terapia local oftalmic se utilizeaz o gam larg de forme farmaceutice: soluii,

suspensii, emulsii, soluii vscoase, unguente, pulberi, comprimate, aerosoli, inserte, sisteme

terapeutice.

Calea oftalmic permite o aplicare uoar, rapid, nedureroas netraumatizant, cuajutorul pictorului, direct sacul conjunctival, n locul inflamat, traumatizat sau infectat. Prin

micrile pleoapelor, medicamentul lichid se rspndeste pe toat suprafaa ochiului. Aceast

administrare garanteaz consinmntul pacientului, n particular, n timpul tratamentului cronic.

Dei picturile pentru ochi sunt destul de uor de administrat, pacienii tind nc s le

evite. Ca urmare, cercetrile actuale studiaz dezvoltarea unui sistem de eliberare

medicamentoas ndelungat prin utilizarea de diferite procedee care s creasc permeabilitatea

ocular i s prelungeasc durata de aciune.

6. Mult folosit, n mod curent, este i terapia local cu unguente oftalmice, datorit

aplicrii simple i menajate, n special a unguentelor cu antibiotice.

7. De asemenea, prin aplicarea de bi oculare, care se practic uor, se realizeaz rapid

efecte antiinflamatoare, astringente, antiseptice, calmante.

8. Un colir acioneaz, n general, asupra corneei, conjunctivei i n profunzime n esutul

ocular, dar poate avea i un efect sistemic.

Dintre dezavantaje enumerm :

1. Specificul strict local al leziunilor oculare, sensibilitatea deosebit a mucoasei oculare,

care se accentueaz n perioada de tratament (cnd aceasta este inflamat), ct i importana

organului vzului impun o serie de exigene specifice, privind prepararea, condiionarea ct i

administrarea colirelor, ca i pentru medicamentele injectabile.

2. Administrarea la nivelul zonei oculare a unor medicamente care au aciune general nu

d rezultate, deoarece corneea este puin vascularizat i majoritatea substanelor

medicamentoase folosite n terapia oftalmic nu acioneaz dect dac sunt absorbite la nivelul

camerei anterioare a ochiului.


6/48

3. Soluiile oftalmice, n special, sunt medii prielnice pentru dezvoltarea

microorganismelor i pot produce suprainfecii.

4. Administrarea unei soluii oftalmice cauzeaz uneori microtraumatisme i declaneaz

mecanismul de aprare a ochiului. Datorit bogatei inervaii a corneei, apar reflexul de lcrimare,senzaia de durere i fotofobie, iritaie local, uneori hiperemie, edem al conjunctivitei i

hipersecreie lacrimal. O dat cu lacrimile, se elimin i soluia oftalmic, deci substana activ

se pierde i respectiv efectul terapeutic este diminuat.

5. Durata staionrii soluiilor oftalmice n ochi este scurt: de 4-5 minu-te (dup ali

autori 5-6 minute).

6.Un alt dezavantaj este determinat de intolerana local a unor colire care produc iritaii;

aceasta are ca urmare eliminarea mai rapid a colirului, deci i a substanei active de ctre

lichidul lacrimal, prin septul nazal.

I.3. CLASIFICARE

Avnd n vedere gama variat de medicamente oftalmice, clasificarea acestora se poate

prezenta n funcie de :

I. Natura solventului:

- colire apoase ;

- colire uleioase ;

- colire cu vehicul vscozifiant.

II. Gradul de dispersie:

Forme lichide:


7/48

- soluii ;

- suspensii ;

- emulsii ;

- latexuri .

Forme semisolide :

-unguente oftalmice .

Forme gazoase :

- aerosoli ;

- spray-uri .

Forme solide :

- pulberi liofilizate, pudr ;

- creioane ;

- comprimate ;

- inserte ;

- sisteme terapeutice .

III. Modul de administrare

1. Colire care se administreaz local, fr suport intermediar:

Colire multidoze : soluii sau suspensii (administrate n picturi) al cror volum unitar afost de 15 ml pn n 1950 i a sczut pn la 5 ml, ca o consecin a regulii de utilizare a unui

colir n termen de 15 zile dup ce s-a deschis flaconul (Directiva M.S. , Frana , 1975).

n prezent 60% din colirele industriale sunt condiionate n recipiente din plastomeri i

40% n recipiente de sticla (mai ales sub form de pulbere liofilizat) ;


8/48

Colire unitare (colir unidoz), numite i oftadoze conin formule clasice, simple, de

colire, condiionate n recipiente din polietilen, ambalate n cutii a 50 sau 100 uniti de 0,4 ml,

pe pachete de 10 uniti .Se utilizeaz o singur dat. Ele ofer n primul rnd avantaje de ordin

bacteriologic : bolnavul primete, la fiecare instilaie, o soluie necontaminat ; posibilitatea de

trasmitere a unor germeni microbieni la bolnav, n mediul spitalicesc, este teoretic nul. Se

fabric numai industrial.

Preparate pentru splarea extern a ochiului : bi oculare multidoze, livrate mpreun cu

un pahar ocular, pentru o aplicare ; conin mai ales extracte de plante i ape de flori.

Soluii chirurgicale apoase, unitare, sterile :

- pe baz de formule simple : lacrimi artificiale, injecii oculare (volum de 5-15 ml), ele

sunt rezervate irigaiei sau injeciilor intraoculare, n cursul interveniilor chirurgicale, de tipul

soluiilor de clorur de sodiu 0,9 % sau al soluiilor saline echilibrate ;

- fie pe baz de macromolecule (metilceluloza, gelatina, acidul hialuronic) utilizate

pentru a facilita aplicarea implantelor oculare, sau mai general, a facilita chirurgia n umoarea

vitroasa. Aceasta grup este n plina dezvoltare i la ea se adaug soluiile destinate conservrii

grefoanelor corneene (Banca de ochi) ;

Injecii locale de tip subconjunctival de 1 sau 2 ml, care permit o concentraie superioara substanei active, fa de cea obinut prin instilare, mai ales cnd substana traverseaz greu

corneea, cum este cazul multor antibiotice.

Soluii pentru lentile de contact : sunt de dou tipuri :

- soluii pentru ntreinere, care nu vin n contact cu ochiul, acestea sunt produse de

decontaminare i de curire ;

- soluii pentru aplicarea lentilelor de contact, ele vin n contact direct cu mucoasa

ocular, sunt fabricate n doze unitare de10 ml ;

Unguente oftalmice : sunt din 1988 prezentate sub dou tipuri : unguente multidoze, n

tuburi de 3-10g i al cror excipient este cel mai frecvent vaso-lanolina i unguente unitare,

prezentate n capsule gelatinoase moi, sterile(aprute din 1976) ;


9/48

Pompe portabile pentru administrarea local a medicamentelor oculare, cu mecanism

electronic, care permit irigarea ochilor cu o soluie de clorur de sodiu 0,9%.

2. Colire care se administreaz local, utiliznd un suport intermediar :

Hrtiile pentru diagnostic, utilizat zilnic n slile de examen oftalmologic ;

Se prezint ca fii de 5,5 cm lungime, fie neimpregnate i gradate simplu, fie impregnate

cu fluoresceina, pentru depistarea leziunilor corneene ;

Forme farmaceutice care opun rezisten la drenajul lacrimal :

- inserte extraoculare insolubile, de tip OCCUSERT, aprute n 1973 n S.U.A., de forma

unui rezervor, care elimina, lent, n cteva zile substana activ, la nivelul fundului de sac

conjunctival. Dup epuizare, insertul este scos i eventual nlocuit (utilizat n glaucom-

pilocarpin), cu aciune retard ;

- Inserte extraoculare solubile ; acestea sunt preparate sterile, solide, care se introduc n

sacul conjunctival, n vederea unei aciuni locale sau generale ; ele elibereaz substana, n

timpul unei perioade determinate, dintr-un suport polimeric biodegradabil. Ele sunt condiionate

individual, n recipiente sterile ; un insert cntrete 5 mg i dureaz 24 ore, el se dizolva n

lichidul lacrimal ;

Lentile terapeutice : lentile de contact suple i hidrofile, dezvoltate din anul 1970,

aplicate n serviciu spitaliere specializate. Ele au rol cicatrizant. Pot fi lentile-pansamente sau

lentile-rezervoare (cu medicamente) ;

O clas aparte o constituie produsele para farmaceutice sub form de :

Proteze intraoculare, care au ca scop nlocuirea funcional a cristalului ;

Proteze oculare care caut s restabileasc estetica globului ocular. Ele se mpart n dou

grupe :

- proteze oculare interne care au scopul de a menine forma globului ocular (primul

implant intern - 1884 - MULER) ;


10/48

- proteze oculare externe, cu rol n meninerea fundului de sac conjunctival i de a

restabili estetica (1949 - RIDLEI a implantat primul cristal artificial)

IV. Tipul de condiionare.

- colire multidoze ;

- colire unitare.

V. Scopul urmrit:

- preparate pentru tratamentul afeciunilor oculare ;

- preparate pentru oftalmodiagnostic ;

- soluii pentru lentile de contact ;

- nlocuitor de lacrimi ;

VI. Durata efectului terapeutic :

- aciune imediat : colire apoase ;

- aciune prelungit : suspensii apoase, uleioase, soluii vscoase, unguente oftalmice,

inserte etc.

VII. Viteza de eliberare convenional (clasic) :

- colire apoase ;

- bi oftalmice ;

- pulberi i comprimate pentru colire apoase :

Forme oftalmice cu eliberare modificat :

- forme oftalmice cu eliberare prelungit :

- colire apoase vscoase ;

- colire uleioase ;


11/48

- suspensii apoase i uleioase ;

- spray-uri oftalmice ;

- unguente oftalmice ;

Forme oftalmice cu eliberare controlat :

- inserte insolubile ;

- inserte solubile ;

- mini pompe oftalmice ;

Forme oftalmice de transport i eliberare la int :

- lipozomi ;

- latexuri ;

-sisteme ncapsulate : - microsfere, microcapsule ;

- nanosfere, nanocapsule ;

VIII. Aciunea terapeutic : antiinfecioase, antiinflamatoare, cicatrizante, anestezice

locale, midriatice, miotice i antiglaucomatoase, tratamentul cataractei sedative, de diagnostic,

adjuvante n chirurgia ocular etc.

II. CALEA DE ADMINISTRARE

Forma farmaceutic de colir este indicat a fi aplicat a fi aplicat local, pe mucoasa

conjunctival ocular, cornee, pleoape, gene, fiind esenial destinat a realiza o concentraie


12/48

tisular crescut. Efectul terapeutic urmrit este n general localizat la teritoriul mucoasei

oftalmice, dar se poate vorbi i de o aciune sistemic.

Dac aceste preparate sunt considerate ca destinate uzului extern, ele pot da local o

absorbie suficient, pentru a produce uneori i o aciune general. Pe de alt parte este importantde cunoscut c eventualele leziuni locale, strile inflamatorii permit o absorbie general, rapid.

Intensitatea i durata aciunii unui medicament aplicat la nivelul zonei oculare depinde,

pe lng ali factori, de exigenele ci oftalmice: caracteristicile organului vzului.

II.1. ANATOMIA OCHIULUI

Ochiul este un organ preios i delicat, ceea ce impune ca preparatele aplicate n contact

direct cu acesta, s se prepare dup aceleai reguli i exigene ca i preparatele parenterale.

Plasat n partea anterioar a caviti osoase craniene (orbit), ochiul este protejat prindou pliuri ale pielii : pleoapele, mrginite de cili.

Dou dintre ele ne intereseaz n mod deosebit, deoarece vin n contact cu colirele :

conjunctiva i corneea. n seciune, globul ocular prezint succesiv :

Pleoapele, tapisate n interior de o mucoas dubl : conjunctiva, aceasta formeaz

jonciunea ntre pleoape i cornee. Ea comport dou pri : una acoper faa intern a ploapelor

i alta, corespunde suprafeei numit albul ochiului. Zona de jonciune a celor dou zone

constitue fundul de sac conjunctival. Conjunctiva este bogat vascularizat. Infeciile microbiene

sau corpurile strine care ptrund n ochi produc iritaie sau inflamaie, ceea ce conduce la o

dilataie a vaselor sanguine i are loc o nroire a conjunctivei.


13/48

Inflamaiile esutului conjunctival sunt denumite conjunctivite. Zona conjuctivei este

locul principal unde are loc absorbia medicamentelor.

Corneea este un esut fin, transparent i nevascularizat, dar bogat n terminaii nervoase,

ceea ce face s fie esutul cel mai sensibil din tot organismul. Ea este format din cinci formaii

tisulare: la exterior se afl filmul precorneean, epiteliul anterior lipofil, foarte fragil, care permite

penetrarea substanelor lipofile; o lam elastic numit membrana lui Bowmann, care leag

epiteliul de esutul cornean propriu-zis; stroma cornean, ce reprezint aproape 90 % din

grosimea total a corneei i este format din fibre de colagen, fr capilare sanguine (ceea ce o
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/ro/e/ec/Ochiul_uman.jpg


14/48

face perfect transperent) fiind permeabil numai pentru substanele hidrofile i electrolii i nu

permite trecerea produselor lipofile: urmeaz membrana bazal Descement i ultimul strat,

endoteliul, foarte bogat n fosfolipide, care permite trecerea numai a substanelor lipofile. Deci

pentru a traversa corneea, un medicament trebuie s prezinte proprieti amfifile. Afeciunile

corneei se numesc keratite.

fig. 2 structura corneei (http://www.4shared.com/photo/TiMyf1CM/Shema_-_Structura_corneei.html

Sclerotica, o membran fibroas, opac, vascularizat, are i terminaii nervoase; ea este

plasat sub conjunctiv, iar n partea anterioar este ntrerupt i continuat de cornee;

Coroida racordat, n partea sensibil, constituit din terminaiile nervului optic.

Cristalinul este fixat prin ligamente suspensoare, ataate la muchi ciliari. Din corpul ciliar se

detaeaz o membran, irisul, care joac rolul unei diafragme, determinnd deschiderea circular

a pupilei.

Irisul separ globul ocular n dou camere: partea anterioar nchide umoarea apoas, secretat

prin procesul ciliar, care este o soluie foarte puin vscoas sau corpul sticlos, mas de

consisten vscoas, semilichid.
http://dc615.4shared.com/img/TiMyf1CM/s7/Shema_-_Structura_corneei.JPG


15/48

Fig. 3 coroida, irisul, sclerotica (www.optica-vista.ro)

II.2. LICHIDUL LACRIMAL

Suprafaa globului ocular este permanent acoperit de lichidul lacrimal (secretat de

glanda lacrimal), pe care pleoapele l etaleaz continuu, mpiedicnd uscarea poriuni expuse la

aer i facilitnd nchiderea pleoapelor. Lichidul lacrimal este recoltat prin intermediul canalelorlacrimale n sacul lacrimal, de unde este apoi evacuat prin canalul nazal, n fosele nazale.

Filmul subire de lichid etalat pe suprafaa globului ocular ce acoper cornea ct i

conjunctiva, la nivelul fantei palpebrale, are rolul de a asigura condiiile optime de viziune i

funcionare normal a ochiului. El nu are numai un rol optic, dioptrie -aer -cornee, ci i
http://www.google.ro/url?sa=i&rct=j&q=structura+corneei&source=images&cd=&cad=rja&docid=Cv4ahGRpPZpIiM&tbnid=cA-EQcF7U39nSM:&ved=0CAUQjRw&url=http%3A%2F%2Fwww.optica-vista.ro%2Fafectiunile-ochiului%2F&ei=8J5cUejuBcSG4gS-joHQAw&bvm=bv.44697112,d.ZWU&psig=AFQjCNG62_PWGs3OsHgOjEjY5B5n6KuNHQ&ust=1365110880055023


16/48

metabolic, nutriia esutului cornean, dar asigu-r totodat i aprarea imunologic, protecia

barier fiziologic i curirea mecanic a suprafeei corneene, prin eliminarea corpilor strini.

Filmul lacrimal se compune din trei straturi principale suprapuse :

- stratul interior cu celulele epiteliale ale stratului cornean, n stare de repaus cu grosimeade 0,02-0,05 micrometrii i format n special din mucin, un mucopolizaharid, care prin grupele

sale hidrofile se leag de celelalte straturi ;

- stratul intermediar, de circa 7 micrometrii, o soluie mucinic, care conine 98-99% ap,

albumine i globuline, care asigur lichidului lacrimal o anumit capacitate de tamponare, ct i

sruri minerale, o enzim numit lizozim, cu proprieti de liz a macromoleculelor

lipoproteice microbiene. Aceast enzim asigur aciunea antimicrobian a lichidului lacrimal.

Mai conine mici cantiti de sruri organice.

-deasupra se afl un strat lipidic de 0,1 micrometri,cu rol de protecie. Volumul mediu al

lichidului lacrimal este la adult ntre 7-10 microlitri ; el poate s ajung n stare de repaus la 30

microlitri. Deci ntre pleoape i globule ocular se afl echivalentul a 1-2 picturi de film lichid.

Caracteristicile fizico-chimice ale lacrimilor sunt : marea diversitate a valorilor pH-ului

lacrimilor, care se ntinde pe o scar de la 5,2-6,8 ; amplitudinea i frecvena fluctuaiilor sunt

zilnice ; ele depind de fiecare individ. Dac ochii sunt deschii, se stabilete un echilibru cu CO2

din aer i pH-ul urc la 9 ntr-un minut. nchiderea pleoapelor produce o acidifiere rapid. pH-ul

normal are valorile cuprinse ntre 7,1-7,6 , apropiat de acela al sngelui ; temperatura lichidului

lacrimal este de 30-35 grade C, cnd ochii sunt nchii ; ea crete cu 0,5 grade C dac ochii sunt

deschii. n absena clipirii, temperatura scade cu 1 grad C. De asemenea suprafaa globului

ocular are o temperatur variabil, n funcie de locul de msurare corneea este mai rece,

lacrimile mai calde; capacitatea tampon a lacrimilor este mic : tamponul carbonat este

principalul sistem de reglare a pH-lui lacrimal, dar la acest echilibru mai particip unele proteine

ca lizozimul (protein bazic) sau albumina (protein acid) i chiar mucina (alcalin);vscozitatea lacrimilor se situeaz n domeniul de 1,3-5,9 m.Pa.s i scade n momentul nchiderii

pleoapelor ; ea provine mai ales datorit prezenei lipidelor i formrii unui film rigid prin

agregarea proteinelor ; osmolalitatea lichidului lacrimal este legat de ionii dizolvai i mai puin

de proteine ; are valoarea medie de : 318 m. moli/kg. n cursul zilei se observ o hipertonicitate,


17/48

cu un nivel de concentraie de 1,43 m. moli/kg/h. Tensiunea superficial a stratului lipidic pre-

cornean are valorile cuprinse ntre 46-71 dyn/cm.

n mare, lichidul lacrimal conine cantiti mici de proteine, clorur de sodiu circa 0,78%

i bicarbonat de sodiu, circa 0.2%. El conine i acid carbonic i este tamponat la pH n jur de 7,asemntor cu cel al plasmei sanguine.

II.3. CIRCULAIA SANGUIN OCULAR

Ochiul este hrnit cu snge care vine de la dou artere majore : vasele retinale i vasele

ciliare (sau uveale). Arterele retinale intr n globul ocular mpreun cu nervul optic i apoi se

ramific n discul optic i hrnesc prile interioare ale retinei. Vena retinal dreneaz sngele i

prsete globul ocular prin acelai loc prin care intr artera retinal, apoi se scurge prin sinusul

cavernos sau n vasele orbitale. Arterele ciliare intr n globul ocular prin mai multe locuri.

Aceste artere includ dou artere ciliare posterioare lungi, cteva artere ciliare anterioare i unnumr variabil de artere ciliare posterioare scurte.

n corpul ciliar, la baza irisului, artera ciliar posterioar lung i artera ciliar anterioar

se unesc, pentru a forma cercul arterial al irisului. Sngele din coroid i din zona anterioar este

drenat prin venele vortex n vena orbital. Sngele din sclerotica posterioar este drenat n venele

ciliare posterioare. Exist plexuri venoase n epliscler i intrascler, care comunic cu venele

subconjunctivale i conjunctivale i primesc umoare apoas drenat de ctre canalele colectoare

de la canalul SCHLEMN.

Medicamentul administrat n partea anterioar a ochiului este nlturat eficient prin

difuzia n circulaie i/sau curgerea prin canalul Schlemn.Prin urmare, medicamentul instilat

topic nu atinge concentraii eficiente n partea posterioar a ochiului. n alte cazuri, singura


18/48

metod utilizat o constituie injeciile : subconjunctivale, retrobulbare, intraoculare, intravitrale

.a

III. FORMULAREA COLIRELOR

Cele mai multe preparate oftalmice sunt formulate sub form de soluii sterile, izotonice

i tamponate, deoarece majoritatea substanelor active sunt solubile n ap. Forma farmaceuticde soluie este preferat, deoarece se administreaz mai uor, sub form de picturi. Cu toate

acestea, n situaiile n care exist o solubilitate limitatsau cnd este necesar o prelungire a

aciunii terapeutice, sunt indicate sistemele disperse ca suspensii, geluri, unguente, inserte,

sisteme terapeutice.

Colirele, ca forme farmaceutice sterile trebuie s rspund la aceleai condiii cerute

pentru soluiile injectabile. La aplicarea unui colir n ochi, acesta se comport ca un corp strin,

putnd declana, dup caz : nchiderea pleoapelor, lacrimare, o reacie dureroas, o nroire aconjunctivei. De aceea, pentru ca aceste dou reacii s fie minime sau s nu aib loc, ct i

pentru a se opune tendinei de eliminare a colirului din ochi, n formularea preparatelor oftalmice

se va ine seama de urmtorii factorii : sterilitate, izotonie, izohidrie, stabilitate, toleran, lipsa

particulelor insolubile (pentru soluii), toxicitate, timpul de contact cu mucoasa ocular i

penetraie.

Aceste condiii specifice implic alegerea substanei medicamentoase, selectarea de

solveni, vehicule, excipieni i adjuvani, stabilirea metodei de preparare, alegerea recipientelor

de condiionare primar i ambalajul, ct i a condiiilor optime de depozitare. De asemenea, n

alegerea formei farmaceutice, se va avea n vedere locul de aciune a colirului, dac se urmrete

o terapie local sau sistemic, n fiecare caz intervin o serie de factori, ce influeneaz efectul

terapeutic.


19/48

III.1. STERILITATE

Prin definiie, colirele sunt forme sterile, pe toat durata de valabilitate i administrare.

Ochiul sntos prezint o mare capacitate de aprare fa de aciunea microorganismelor,

epiteliul cornean constituind o barier fa de infecii. Cnd corneea este lezat, ea este mai

sensibil dect alte esuturi la infecii, datorit absenei vascularizaiei. n cazul distrugerii

corneei, bacteriile pot ptrunde pn n stroma i, prin dezvoltarea lor, provoac ulceraii grave

putnd duce la pirderea ochiului.

Germenul cel mai periculos, la acest nivel, este Pseudomonos aeruginosa,care secret o

enzim ce lezeaz colagenul i deci fibrele esutului cornean. O ran superficial (care nu

totdeauna este uor vizibil, nici dureroas), poate fi periculoas pentru penetraia bacterian, pe

care o permite. O uoar eroziune poate aprea accidental din cauza unei utilizri

necorespunztoare a lentilelor de contact. Dac epiteliul cornean este intact, riscurile sunt mai

mici, deoarece eventualele bacterii prezente sunt rapid antrenate i eliminate prin lichidul

lacrimal, care de altfel conine lizozim, enzim cu aciune antibacterian. Ali contaminani ai

soluiilor oftalmice sunt : Ps. fluorescens, Ps. pyoceanea, Staphilococcus aureus Escherichia coli,

Proteus vugaris, Bacillus subtilis.

Sterilitatea colirelor este asigurat prin urmtoarele procedee :

- sterilizare ;

- preparare pe cale aseptic ;

- filtrare sterilizant ;

- adugare de substane conservante antimicrobiene ;


20/48

- combinarea procedeelor menionate, inndu-se seama de proprietile fizico-chimice

ale substanelor medicamentoase.

Pentru majoritatea soluiilor oftalmice se prevd procedeele de sterilizare n recipientul

de condiionare definitiv :

- autoclavarea (cu vapori sub presiune, la autoclav)la 121 grade C, timp de 15-20 minute

sau la 115 grade C, timp de 25-30minute (n industria de medicamente

- sterilizarea la 98-100 grade C, timp de 30 minute (n farmacie).

Sterilizarea prin vapori sub presiune n autoclav se aplic la soluiile sau suspensiile

apoase de medicamente termostabile. Ustensilele i recipientele din sticl i porelan se

sterilizeaz prin nclzire cu aer cald, n etuve la 180 grade C, 60 minute, iar vehiculele uleioasela 140 grade C, 3 ore sau la 160 grade C, 2 ore.

n industrie, pentru recipiente, dopuri, pictoare din polietilen sau din alte materiale

plastice se recomand sterilizarea cu oxid de etilen.

Operaia de sterilizare este obligatorie pentru colirele unidoze care sunt destinate ochiului

traumatizat sau folosirii n urma unei intervenii chirurgicale ; la aceste colire adugarea de

conservani nu este permis, preparatele putnd devenii iritante.

Sterilizarea soluiei oftalmice se realizeaz dup divizarea n recipiente sterile, respectnd

condiiile de prelucrare aseptic. Procesul de baz pentru realizarea de medicamente oftalmice

sterile l prezint prepararea pe cale aseptic.

Filtrarea sterilizant se aplic soluiilor oftalmice cu substane termolabile ; se utilizeaz

filtre speciale, bacteriologice, din materiale poroase sau membrane filtrante care rein

microorganismele i sporii, toate operaiile efectundu-se pe cale aseptic, cu ustensile,

recipiente i vehicule sterilizate n prealabil.

n farmacie, pentru cantiti mici de soluie, se utilizeaz filtre care se pot adapta la o

sering hipodermic. Cele mai moderne sunt filtrele Millipore, Sartorius, membrane filtrante,

constituite din esteri de celuloz, cu dimensiuni i porozitate variabile, fixate pe un suport poros,


21/48

rigid, care se adapteaz la sering. Filtrele sunt splate, sterilizate i pstrate n condiii aseptice.

Este de preferat ca aceste filtre (condiionate n ambalaj steril) s se utilizeze o singur dat.

Eficacitatea filtrului depinde i de ali factori ca : pH-ul soluiei, absorbia de substan

medicamentoas pe filtru, sarcinile electrice ale filtrului i bacteriilor, de tipul de filtrare,presiunea folosit (pozitiv sau negativ-vid). Splarea i sterilizarea filtrelor sunt dificile ; exist

riscul de a se dezvolta bacterii n interiorul filtrului ; de asemenea, unele substane reinute pe

filtru pot impurifica soluia care se va filtra ulterior prin acesta.

Adugarea de ageni antimicrobieni este indicat pentru soluiile apoase oftal-

mice multidoze. n formularea colrelor se vor evita eventualele interaciuni ntre

substana medicamentoas i conservant i se va realiza totodat o corelaie cu pH-ul optim de

activitate a conservanilor.

O problem particular a colirelor este aceea a meninerii sterilitii n cursul utilizrii lor.

Pentru colirele administrate n picturi, n cursul fiecrei prelevri preparatul poate fi contaminat,

cu consecine posibile ca : dezvoltarea de culturi microbiene, modificarea pH-lui, degradarea

substanelor active i infecia ulterioar a ochiului.

Posibilitatea de a evita aceast contaminare o constituie adugarea de conservani

antimicrobieni, dar i realizarea de recipiente de condiionare adecvate. Conservanii utilizaitrebuie s fie bacteriologic activi n concentraii compatibile, cu o bun toleran local. Ei vor fi

selecionai innd seama de compatibilitatea cu componentele asociate n formula de colir. n

unele cazuri, nsi substana activ este antiseptic.

Asigurarea sterilitii, factor obligatoriu pentru preparatele oftalmice, n cazul colirelor

multidoze, se realizeaz prin adugarea de borat fenilmercuric, clorur de benzalconiu, diacetat

de clorhexidin (F.R. X), n concentraia care s confere autosterilitatea produsului ncepnd din

prima or dup preparare.

Utilizarea conservanilor este interzis pentru un grup de produse oftalmice cum sunt :

mioticele, soluiile irigatoare din chirurgia ocular i produsele enzimatice care se folosesc

intraocular, n timpul operiilor pe ochi. n acest caz, exist un risc de toxicitate cnd colirele

conin conservani. Aceste produse vor fi condiionate n recipiente uni-doz, sterile.


22/48

La colirele fabricate industrial, sterilizarea soluiei se poate realiza fie nainte de divizarea

ei n recipiente sterile n condiii aseptice, fie n final, dup condiionarea primar.

n nici un caz, un colir nu se va utiliza mult timp dup prima deschidere a recipientului

(maximum 15 zile). Pentru studiile de sterilitate sunt precizate condiiile de prelevare a soluiiloroftalmice, n F.R.

III.2. IZOTONIE

Lacrimile lubrifiaz continuu suprafaa ochiului, datorit micrii ploapelor. Ele sunt

izotonice i meninute la un pH vecin cu 7,4. n mod ideal soluiile oftalmice trebuie s fie

izotone cu lichidul lacrimal, dar tonicitatea soluiilor are importan numai n momentul

administrrii. Dup instilare n ochi colirele sunt imediat diluate n filmul lacrimal care

impregneaz suprafaa corneei i este de dorit ca, n msura posibilitilor s nu se modifice acest

echilibru.

Presiunea osmotic nu influeneaz pasajul medicamentelor, dect n msura n care

hipotonicitatea sau hipertonicitatea altereaz sau deterioreaz stratul epitelial provocnd iritaii.

Distincia ntre izotonicitate i izoosmoz nu are ns o valoare practic semnificativ la soluiile

oftalmice.

Dac se administreaz cantiti mici de lichid (1-2 picturi), instilarea nu are nici o

influen. Din punct de vedere osmotic, soluiile a cror concentraie corespund la o soluie 0,6-

2% clorur de sodiu nu par a provoca intoleran. Din contr n cazul aplicrii de volume mari

(bi oftalmice), izotonia trebuie s fie riguroas.


23/48

Un colir hipertonic provoac imediat o secreie de lacrimi, care dilueaz lichidul instilat.

Aceasta se explic prin faptul c de ambele pri ale epiteliului corneean se exercit o presiune

osmotic. Dac pictura oftalmic are o presiune os-

motic diferit de cea a lichidului lacrimal, se produce transportul prin membran

ctre concentraia mai mare. La variaii mai mari de concentraii pot apare dureri i

iritaie. De aceea este necesar ca soluiile oftalmice s prezinte o presiune osmotic n limitele

fiziologice. n mod ideal, ele trebuie s aib aceeai presiune osmotic cu lichidul lacrimal, care

este aceeai cu a sngelui.

n mod corect nu este vorba de izotonia soluiilor oftalmice ci de izoosmoz, deoarece

lichidul transportor nu este intravazal. n domeniul clinic, s-a obinuit s se foloseasc termenul

de izotonie dei nu este sinonim. Domeniul de tonicitate, care nu d dureri, se incadreaz ntre

slab hipotonic i puternic hipertonic, co-respunztor unei concetraii de clorur de sodiu cuprins

ntre 0,7-1,4%.

Tonicitatea picturilor pentru ochi este cuprins ntre 250-300 mosmoli/kg-1. Soluiile

hipertonice sunt mai bine tolerate dect cele hipotonice ; aceasta are o mare importan, deoarece

concentraiile eficiente ale unor substane (sulfamidele), conduc la soluii hipertonice.

Soluiile hipotonice pot cauza temporar edem al corneei, care are ca rezultat o micorarea vederii, iar soluiile hipertonice pot produce un disconfort, datorit inabilitii rapide a

lacrimilor de a dilua soluia. De aici apare necesitatea de a ajusta tonicitatea colirelor hipotone cu

clorur de sodiu.

n caz de deficien a filmului lacrimal, pacientul nu tolerez soluii neizotonice; astfel,

lacrimile artificiale care se utilizeaz trebuie s fie izotonice. Izoosmoza colirelor este necesar

atunci cnd ele se aplic pe ochiul operat, n cazul bilor oftalmice ct i n cazul colirelor

indicate pentru tratamente de lung durat.

F.R. X prevede ca soluiile hipotonice s se izotonizeze ; cnd masa substanei active este

sub 1 % (m./m.), calculul se va efectua conform formulei de la Injetabilia.


24/48

Soluiile oftalmice coloidale nu se izotonizeaz. Datorit naturii complexe a preparatelor

oftalmice, este mult mai uor s se prepare la nceput colire fr ageni de ajustare a

osmolaritii, dup care se crete osmolaritatea pn la valoarea izoosmotic, prin adugarea

unor cantiti necesare de ageni izotonizani. Cteodat, colirele pot fi hipertonice, chiar fr a

aduga nici un agent de ajustare a osmolaritii, fapt datorat concentraiei mari de substan

activ, din raiuni terapeutice. n acest caz, pentru s micora posibilitatea apariiei de iritaii

oculare i disconfort, se utilizeaz cantiti minime din alte componente, asociate n formul.

Ca soluii izotonice se utilizeaz : clorura de sodiu 0,9 % ; azotat de sodiu (potasiu) 1.45

% (concentraia izotonic 1,62 %) pentru sruri de argint i soluia deacid boric 1,8 % pentru

sruri de alcaloizi (concentraia izotonic 1,9 %).

Pentru calculul izotoniei se pot utiliza, de asemenea, tabele cu scderea puncte- lor decongelare, cu echivaleni n clorur n clorur de sodiu sau diferite monograme.

III.3. IZOHIDRIE

Un rol important n asigurarea stabilitii fizico-chimice a substanelor medicamentoase,

a toleranei, penetraiei prin cornee, deci a eficacitii terapeutice, l are realizarea unui pH

adecvat. Capacitatea tampon a lichidului lacrimal este mai slab dect cea a sistemului

hemoglobin/peroxihemoglobin din snge. PH-ul lichidului lacrimal este de 7,4 (7,35-7,95),

deci uor alcalin prin pierderea dioxidului de carbon, valori la care multe substane utilizate n

colire sunt instabile, deci realizarea unui pH apropiat de cel fiziologic, izohidria, nu este

ntotdeauna posibil.

S-a determinat experimental c valorile pH-ului tolerate de ochi variaz ntre 7,5-9,5 ;

soluiile uor alcaline fiind mai bine tolerate de ochi dect cele acide. De aceea se caut un pH

optim, ca rezultat al unui compromis, innd seama n primul rnd de stabilitatea chimic,


25/48

solubilitate, de permeabilitatea celular a medicamentului (cazul alcaloizilor, n general mai

difuzibili n starea de baz neionizat) ct i de tolerana oftalmic.

Valoarea de pH la care stabilitatea substanei este optim este denumit valoarea

euhidric a pH-lui. Alegerea valorii pH-lui colirului este n funcie de asigurarea stabilitiisubstanei i n al doilea rnd de asigurarea toleranei la nivelul zonei oculare. Farmacistul

trebuie s realizeze colire cu un pH ct mai apropiat de cel fiziologic, numai dac substanele

medicamentoase sunt stabile la acest pH, deci se acord prioritate pH-ului de stabilitate fizico-

chimic a substanelor active = pH euhidric. La valori mici de pH (exemplu : picturile pentru

ochi cu sulfat de atropin pH=4-5,5, tetracain pH =4-6), sensibilitatea ochiului este

considerabil. Un domeniu de pH cuprins ntre 7-9 nu este dureros ; valori de pH sub 3,5 i peste

10,5 dau durere dup aplicarea unui colir. Problema solubilitii se pune pentru sulfamide, mai

uor solubile n mediu alcalin, ct i pentru alcaloizi, mai solubili n mediu uor acid.

Permeabilitatea celular are de asemenea importan,. Se tie c membrana celular este

n general mai permeabil pentru o molecul neionizat, bariera lipofil celular fiind mai

accesibil pentru acestea. Acest concept este aplicabil i n cazul epiteliului corneean, la nivelul

cruia resorbia are loc printr-un mecanism de difuziune pasiv. Astfel, o soluie de pilocarpin,

va fi mai puin rapid activ la pH 4 dect la pH 7. Aceeai remarc se impune pentru un anestezic

local : cocaina.

Experimentarea clinic arat, cteodat, c exist n unele cazuri un pH optimal pentru

buna toleran oftalmic. Astfel, un colir pe baz de bromhidrat de scopolamin este bine tolerat

la pH 6,5 dar devine dureros la pH 7,5. Un colir cu cocain va fi bine acceptat la pH = 6,1, dar

devine dureros la pH = 6,8.

Studiile de toleran pot fi utilizate pentru a aprecia pH-ul optimal al unui colir. Ele

trebuie s in seama de reaciile subiective : lcrimare, fotofobie, senzaie dureroas dar, i de

date obiective, ca hipertermia conjunctivei. n studiul unei noi formulri de colir, este util s

testm soluiile la pH-uri diferite, pentru a gsi zona de pH optimal.

Lichidul lacrimal are o anumit capacitate tampon asupra colirului ; imediat dup aplicare

are loc o intensificare a secreiei lacrimale i prin tamponare se nltur declanarea durerii,

datorit apropierii de pH-ul fiziologic.


26/48

Datorit administrrii sub form de picturi a soluiilor oftalmice, lichidul lacrimal prin

sistemele tampon (hidrogenocarbonat de sodiu, proteine) are capacitatea de tamponare a colirelor

cu pH diferite de al lichidului lacrimal, prin intensificarea secreiei de lacrimi . Soluia izotonic

de acid boric (1,9%) cu pH = 4,5-5 nu produce senzaii de durere la administrare.

Valoarea de pH convenabil difer de la o substan la alta . n general, se vor utiliza,

pentru tamponare, soluii cu capacitate tampon slab.

Se indic o tamponarea a colirelor numai pentru abateri mari de pH, deoarece n celelalte

cazuri intervine capacitatea de tamponare a lichidului lacrimal (exemplu : tartratul de adrenalin,

colhidratul de pilocarpin) , dar pentru bile oculare izohidria este obligatorie. n acest caz,

capacitatea de tamponare a lacrimilor nu poate avea efect, deoarece volumul soluiei cu care

ochiul vine n contact este mare ; de aceea bile oculare trebuie s fie izotone i euhidrice.

Pentru ajustarea pH-ului se utilizeaz acidul boric sau bicarbonatul de sodiu. Se mai pot

utiliza soluii tampon diferite ca :

- tampon borat (acid boric/borax) cu pH = 6,8-9,1 ;

- tampon fosfat (fosfat monosodic/fosfat disodic) cu pH = 4,5-8,5 ;

-tampon citrat (acid citric/citrat de sodiu) cu pH = 2,5-6,5.

Componentele sistemelor tampon trebuie s fie stabile la autoclavare, netoxice pentru

ochi n concentraiile utilizate. Soluiile tampon borat i fosfat sunt incompatibile cu unele sruri

de alcaloizi icompui anorganici, incluznd srurile de zinc. Tamponul borat formeaz chelai

cu poliolii (glicerol), alcool polivinilic. Tamponul borat are o bun toleran dar i o uoar

putere bacteriostatic, asigurnd o mai bun protecie ca tamponul fosfat, la o contaminare

microbiologic.

Sistemul tampon selectat va trebui s aib capacitatea de a menine pH-ul colirului, fr a

specifica limitele din timpul pstrrii, dar trebuie s permit lichidului lacrimal s ajusteze pH-ul

preparatului la valoarea psihologic, dup instilarea n ochi.


27/48

n general, valoarea concentraiilor sistemelor tampon este cuprins ntre 500-200

milimoli, dar cel mai frecvent sub 100 milimoli. n cazul substanelor slab acide sau slab bazice,

capacitatea intrinsec a tamponului este adecvat, fr adugarea de alte sisteme tampon.

III.4. STABILITATE

n general, stabilitatea unui medicament oftalmic difer de la o form farmaceutic la

alta. Cele mai puin stabile sunt formele lichide soluiile apoase, care sunt expuse alterrilor.

Factorii care influeneaz reaciile de degradare sunt grupai n :

factori externi : aerul lumina, temperatura ; ei pot fi mai uor controlai printr-o

condiionare i o depozitare adecvate ale colirelor. Stabilitatea substanelor

medicamentoase din soluiile oftalmice este asigurat prin utilizarea de ap fiart,

pentru dezaerare, nainte de preparare sau prin nlocuirea aerului din flacon cu un

gaz inert, azot n cazul fabricrii n industrie. De asemenea , se indic repartizarea

n recipiente de condiionare primar, de culoare brun (pentru foto-protecie) i

depozitarea colirelor la loc rcoros, ferit de lumin.

factori interni : natura substanelor active i auxiliare (solveni, adjuvani), pH-ulsoluiei. Multe substane utilizate n colire sunt oxidate la aer i-i scad activitatea.

Apa, solventul larg folosit la prepararea colirelor, favorizeaz cele mai multe

reacii de descompunere, din care, degradarea hidrolitic este cea mai frecvent.

Mai pot avea loc reacii de oxidare, reducere, decarboxilare, apariia de precipitate sau

colorarea soluiei. Pentru a evita alterrile, se adaug adjuvani ca : antioxidani, chelatani i

fotoprotectori. nlocuirea apei cu un solvent anhidru, hidromiscibil, de tipul propilenglicolului

sau polietilenglicolilor lichizi nu este posibil deoarece aceti solveni sunt iritani pentru ochi. n

locul apei se poate folosi uleiul de floarea soarelui neutralizat i sterilizat. Dac nu se poate

realiza stabilitatea substanelor n soluie apoas, atunci se prepar soluii cu ageni vscozifiani,

care ncetinesc viteza de hidroliz, sau se recurge la forma de suspensie. O alt posibilitate

const n liofilizarea substanelor i dizolvarea ex tempore n solventul adecvat, pentru a obine

un colir lichid.


28/48

Unele substane auxiliare, ca polisorbatul 80, clorura de benzalconiu i altele, pot

favoriza reacii de oxido-reducere, grbind colorarea soluiei oftalmice n timp (colirele cu

cloramfenicol, sulfacetamid).

PH-ul este factorul primcipal care asigur stabilitatea substanelor n soluie ; acest pH

este dat de solvent (apa distilat), de substanele care se dizolv n ap, ct i de recipientul de

condiionare primar sticla, care poate ceda din alcalinitate soluiei oftalmice, cu care vine

direct n contact.

Cea mai mare parte a alcaloizilor i anestezicelor locale utilizate n terapia oftalmic sunt

esteri i sruri care hidrolizeaz n soluie apoas i la care viteza de hidroliz este dependent de

pH. Pe baza studiilor de stabilitate n timp, la diferite valori de pH, s-a stabilit cinetica de

hidroliz pentru fiecare substan n parte. De aceste studii se ine seama n formularea unui colir

industrial. S-a constatat c soluiile oftalmice care prezint un pH ce asigur o stabilitatendelungat nu sunt bine tolerate. Astfel, la formularea colirului este necesar s se fac, dup

cum s-a prezentat, un compromis ntre valoarea de pH, toleran i efectul terapeutic, dar n

primul rnd se ine seama de asigurarea stabilitii substanei i n al doilea rnd de toleran.

Medicamentele oftalmice preparate n farmacie se pstreaz timp scurt, maximum 2 luni

(dac conin conservant) i 15 zile dup deschiderea flaconului, pentru utilizare. Formele

industriale au un termen de valabilitate ntre 1-5 ani. La aceste preparate, concentraia n

substan nu trebuie s scad sub 90% ca de altfel la toate specialitile farmaceutice, pentrutimpul prevzut pe recipient i ambalaj.

III.5. TOLERANA, LIPSA DE TOXICITATE

O importan deosebit o are modul de formulare a preparatelor oftalmice n vederea

realizrii de medicamente bine tolerate la nivelul zonei oculare. Tolerabilitatea este strns legat

de eficiena terapeutic, asigurnd o biodisponibilitatea optim.

Prin structura anatomo-fiziologic ochiul este puin vascularizat, dar foarte sensibil

(sclerotic i corneea fiind zone cu terminai nervoase) , reacionnd la iritaiile chimice i fizice

prin declanarea lacrimilor.


29/48

Astfel, prima reacie care apare la aplicarea unui colir este senzaia de durere, ca urmare a

excitrii nervilor oculari, urmat de declanarea lacrimilor ; fenomenele sunt de lung durat, dar

ele influeneaz efectul terapeutic.

Tolerana colirelor depinde de natura substanei active, de concentraie, de izotonomie, de

vehicul, izohidre, adjuvani (sistem tompon, ageni de stabilizare conservani etc.). Pentru a

traversa corneea i a produce un efect terapeutic optic, substanele medicamentoase trebuie s

prezinte proprieti amfifile (s fie solubile att n lichidele apoase ct i n lipide). Aceast

caracteristic este inpus de structura corneei, care la suprafa este format din celulele

epiteliale bogate n substane lipoide, fiind un obstacol pentru trecerea electroliilor

comportndu-se ca o membran semipermeabil (permite doar trecerea apei). Straturile imediat

urmtoare, stroma sunt permeabile pentru substanele hidrofile (substanele lipofile nu

penetreaz). Astfel se explic penetraia prin cornee a alcaloizilor i anestezicelor de baz ; pe dealt parte, substanele ionizabile pot traversa corneea pe calea lichidului extracelular, n cantiti

direct proporionale cu mrimea moleculelor i respectiv a ionilor.

Datorit proprietilor fizico-chimice unele substane medicamentoase sunt iritante i

produc durere la administrare : anestezicele locale sub form de clorhidrai, ionii metalelor grele

(zincul), produi cuaternari de amoniu n concentraii mari ; mai bine tolerate sunt nitratul de

pilocarpin dect clorhidratul, sulfatul de zinc dect clorura, clorhidratul de epinefrin dect

tartratul etc. Aceste substane, care n soluie disociaz n ioni, se absorb pe membrana corneei,crend concentraii mari n anumite puncte, provocnd leziuni dureroase la interfaa esut-lichid

n mod asemntor soluiilor hipertonice.

Potenialul de iritare ocular este dependent de natura i pH-ul substanei, tipul (slab sau

tare) i concentraia sistemului tampon ales, de vehicule i adjuvani care pot cauza reacii de

sensibilizare. Reacii alergizante pot fi date mai ales de : anestezice locale, sulfamide, antibiotice,

corticosteroizi, ionii metalelor grele (zincul), compuii de amoniu cuaternar n concentraii mari.

Solvenii anhidri (propilenglicolul, polietilenglicolul 400) nu sunt indicai pentru

prepararea colirelor, datorit senzaiei de arsur i higroscopicitii mari.

Substanele tensioactive pot prelungi durerea, prin ntrzierea eliminrii substanei

medicamentoase absorbite de ctre lacrimi, iar n concentraii mari, pot provoca leziuni

superficiale, datorit denaturrii proteinelor corneei.


30/48

Soluiile oftalmice uleioase nu au aciune iritant, ele sunt emoliente i mai bine tolerate

i au totodat un efect prelungit.

Tolerana se realizeaz printr-o tonicitate corespunztoare, o valoare adecvat de pH i

prin prevenirea impurificrii microbiologice.

Stabilitatea, eficacitatea i tolerana care asigur o biodisponibilitate optim

medicamentelor oftalmice depind de o serie de factori (interni natura i concentraia

substanelor medicamentoase, natura solventului, natura substanelor auxiliare folosite, izotonie,

pH i externi lumin, temperatur,aer) care concur la realizarea de preparate neiritante i

sterile pe toat durata de administrare. Producerea unei iritaii (care este de obicei cumulativ)

crete brusc secreia lacrimal i ca urmare are loc diluarea principiului activ i antrenarea sa n

fosa nazal, cu piederea eficacitii terapeutice.

Efectul terapeutic al unui colir depinde n mare parte de timpul de contact al substaneiactive cu mucoasa ocular, ct i de stabilitatea substanei medicamentoase care poate suferi

reacii de hidroliz, oxido-reducere, racemizare etc., ce impun studii aprofundate n vederea

realizrii unor formulri potime ale medicamentelor oftalmice.

Aprecierea potenialului iritativ al colirelor este un parametru important n cercetarea

unei noi formule. Cercetrile se ndreapt i spre alte preparate chimice, cosmetice, recipiente

oftalmice i alte materiale care n mod accidental sau intenionat pot veni n contact cu ochiul, n

timpul utilizrii lor.Cercetrile recente asupra evalurii tonicitii preparatelor oftalmice utilizeaz o singur

aplicare sau aplicaii multiple de colir. Aplicaiile multiple pot fi extinse pn la 21 zile i

implic att studii asupra fenomenului de iritare ct i studii asupra gradului de toxicitate

sistemic. Se efectueaz examene oculare i biomicroscopice, care sunt nsoite de observaii

asupra congestiei conjunctivei, inflamrii acesteia, mririi cantitii de ap, complicaii ale

irisului, opacifierea sau nceoarea corneei. Aceste studii au dus la descoperirea a numeroase

metode in vitro i in vivo.

O atenie deosebit a fost acordat evalurii efectelor conservanilor asupra penetraiei

corneene, studiilor de citotoxicitate i efectelor n ceea ce privete vindecarea rnilor oculare.

IV.1. SPAII DE PRODUCIE


31/48

n farmacie, prepararea colirelor se efectueaz n condiii asemntoare preparrii

volumelor mici de perfuzii, n spaii special amenajate, delimitate strict, cu 1-2 compartimente,

echipate cu mobilierul necesar. n spaiul farmaciei se pot amenaja boxe sterile, sub forma unor

dulapuri (cutii) cu pereii de sticl sau plexiglas, prevzute cu dou deschideri, pentru

introducerea minilor operatorului, prin intermediul unor mnui sterile; n aceste boxe se

efectueaz dizolvarea, filtrarea i condiionarea i anexe pentru pregtirea i sterilizarea

ustensilelor, recipientelor de condiionare primar, sterilizarea vehiculelor.

Boxa este echipat cu ustensile speciale preparrii i recipiente sterile pentru

condiionarea colirelor. Asigurarea sterilitii boxei sterile se realizeaz prin curenia perfect a

spaiului, splarea zilnic cu soluii antiseptice a suprafeelor (bromocet, fenosept, clorurmercuric), iradierea cu raze ultraviolete timp de o or naintea nceperii lucrului; preparatorul va

purta echipament steril, mnui de cauciuc. n etuv vor fi sterilizate ustensilele de lucru,

vehiculele uleioase, substanele active termostabile etc. , iar la autoclav dopurile i pictoarele

din material plastic i unele preparate finite.

n industria de medicamente, pentru fabricarea unor cantiti mari de soluii oftalmice,

spaiile de producie sunt aceleai ca i pentru soluiile injectabile. Se pot utiliza i vitrine (boxe)

sterile, ele fiind prevzute cu flux de aer laminar, filtre HEPA (vezi medicamente injectabile),care trebuie s corespund clasei 100 (G.M.P.).

Intrrile pentru personal sunt separate prin filtre (sas-uri) speciale, meninute la presiune

negativ,ca i n zona de preparare aseptic i la presiune pozitiv n zonele nesterile.

Personalul care lucreaz este echipat cu mbrcminte steril i instruit pentru tehnica de

filtrare aseptic. Pentru confortul maxim al personalului i pentru a reduce la minim degradarea

celulelor epidermice i prului operatorului, temperatura trebuie meninut ntre 20-27,7 grade C

i 45-60 % umiditate relativ.


32/48

IV.2. ECHIPAMENT DE PRODUCIE

Proiectarea instalaiilor utilizate n ariile de lucru, controlate microbiologic, este aceeai,

indiferent dac sunt pentru fabricarea de produse injectabile sau oftalmice ; ea este aleas n

funcie de operaiile procesului tehnologic. Toate aparatele, ustensilele, tuburile, rezervoarele,

pompele i conductele trebuie s fie realizate din oel rezistent la cel mai nalt grad de coroziune,

cu suprafee netede, fr zgrieturi sau defecte care ar putea servi ca puncte pentru nceperea

coroziunii. De asemenea, n proiectarea acestor instalaii se va evita orice mecanism generator de

particule (se prefer mecanismul hidraulic). Tot echipamentul trebuie s fie bine curat, splat i

dezinfectat, de fiecare dat, cnd se ncepe fabricarea unei arje de colir, la fel ca la

medicamentele injectabile.

Dezinfectanii potrivii sunt apa oxigenat, soluii de fenol i derivai, acidul peracetic,bromocetul, soluia de clorur mercuric, n special pentru suprafee i spaiul de lucru.

Echipamentul liniei de fabricaie, dup caz, se va steriliza cu alcool, ap fiart, vapori flueni,

autoclavare sau cldur uscat. Frecvent, se utilizeaz vapori flueni, filtrai prin circularea

aerului, filtre de aer n teflon ; circuite lichide .

Sterilizarea se va efectua la 121 grade C, timp de o or . Sterilizarea aerului din ncperi

se efectueaz cu vapori de formol, timp de 6 ore, dup care vaporii sunt eliminai i nlocuii cu

aer steril. nainte de nceperea lucrului, aerul i suprafeele boxei sterile se iradiaz cu raze ultraviolete timp de o or. De asemenea, n compartimentele anexe, la etuv, se sterilizeaz ustensile-

le de lucru, substanele termostabile, vehicule uleioase. La autoclav se sterilizeaz recipientele de

sticl, capacele i subcapacele, pictoarele de sticl ; cele din plastomeri sunt supuse la oxid de

etilen.

IV. 3. RECIPIENTE DE CONDIIONARE

Pentru condiionarea colirelor se utilizeaz la fabricare un material uor sterilizabil, facil

de manipulat i fr pericol pentru bolnav. Se folosesc : sticla, plasmerii i elastomerii.


33/48

F.R. X nu prevede nici o specificare n ceea ce privete calitatea sticlei pentru colire, dar

se prefer s se utilizeze sticla neutr, pentru a nu modifica pH-ul colirelor. Se utilizeaz sticla de

culoare brun sau plastomeri opaci, pentru protecia fa de lumin. Dintre plastomeri, cel mai

mult se indic polietilena, din care se fabric capace i subcapace, pictoare pentru flacoane de

sticl ct i din plastomeri. Plastomerii prezint urmtoarele inconveniente : sunt destul de dificil

de sterilizat prin cldur, sunt mai puini transpareni dect sticla, nu sunt suficient de etani, n

particular pentru oxigen, aer, n cazul substanelor sensibile la oxidare ; se preteaz foarte puin

la operaiile de liofilizare.

Elastomerii se folosesc pentru dopuri ; ei trebuie verificai dac nu cedeaz componente

n soluie, dar nici nu trebuie s absoarb substanele active sau auxiliare din colir (conservantul

mai ales) .

Frecvent, la ora actual, capacitatea flacoanelor pentru colirele multidoze este de 3-5 ml ,suficient pentru un tratament de cteva zile ; n general, nu se depete volumul de 10 ml . n

caz de operaii sau leziuni accidentale importante ale ochiului, se vor utiliza doze unitare de

colir-oftadoze (care nu conin conservant).

Colirele unidoze se fabric industrial ; iniial ele au fost condiionate n fiole de sticl de

1-2 ml ; mai nou ele se fabric din polietilen i au o capacitate unitar de 0,4-1 ml ; dup

deschiderea capilarului, coninutul este eliberat prin apsare.

Industria de medicamente utilizeaz astzi pentru colire, recipiente de condiionareprimar, foarte diferite ca form, dimensiune, compoziie a materialului de fabricare :

flacoane din sticl, nsoite de pictor (instilator) sterilizat la 121 grade C, timp

de 15 minute, ambalat separat, n plic de polietilen termosudat ( forma clasic) ;

pictorul prezint o extremitate cu cauciuc, care prin apsare elibereaz picturile

de colir ; pictorul este plasat n interiorul flaconului;

flacon din sticl, prevzut cu dop pictor din plastic, extern, care prin rsturnare

permite obinerea de picturi, printr-o apsare uoar, el este protejat de un capac

; pot fi i alte dispozitive de picurare ;

fiole de sticl cu unul sau dou capilare, nchise, sterilizate prin autoclavare. n

momentul utilizrii, se sparge la un capt i se aplic un pictor de plastic ;

tipurile mai vechi cu dou capilare se sparg la ambele capete : la unul se fixeaz


34/48

o tetin de cauciuc, cellalt servind pentru instilare (riscul de particule de sticl

este mare) ;

flacon de sticl standard tip antibiotic : nchis cu un buton de cauciuc i capsul

de aluminiu . n momentul utilizrii se aplic un dop pictor din material plastic,

condiionat n saet sterilizat.

flacon din material plastic (polietilen) multidoze cu dop pictor sau flacon

plastic monobloc nchis, necesitnd perforarea emboului vrstor de un

perforator plasat n capac sau prin secionarea emboului vrstor cu un foarfece

steril.

Tipul cel mai nou de recipient pentru condiionarea colirelor l reprezint

flacoanele din plastomer monobloc, care se deschid prin rsucirea capilarului ;

pot avea dimensiuni de la 1-10 ml.

Flacon din material plastic pentru o singur administrare oftadoze, obinute prin

procedeul modern de suflare-umplere-sigilare automat de 0,4-0,5 ml.Dac

substana este instabil ea poate fi condiionat sub form de pulbere steril sau

comprimate sterile, n flacon tip antibiotic sau fiol de sticl, ambalat mpreun

cu o a doua fiol, care conine solventul steril, pentru prepararea colirului ex

tempore .

Colir presurizat, prezentat n bomb de aerosol : Flacoanele de sticl se spal,

se usuc i se sterilizeaz prin fierbere cu ap distilat sau n etuv la 180 grade

Celsius, o or. Capacele, subcapacele, dopurile pictoare din plastomeri

termostabili se pot steriliza n casolete la autoclav, la 121 grade Celsius, 15-20

minute ; cele din plastomeri termolabili se sterilizeaz cu oxid de etilen.

Recipientele tip oftadoze se fabric steril prin procedeul automat de suflare-umplere-

sigilare (la 165 grade Celsius ).

IV.4. FAZELE PREPARRII MEDICAMENTELOR OFTALMICE


35/48

Medicamentele oftalmice se pot prezenta sub diferite forme farmaceutice, care se prepar

dup regulile specifice fiecreia, n parte, ca i medicamentele injectabile.

n cazul colirelor, deosebim dou direcii :

prepararea n farmacie ;

fabricarea n industria de medicamente.

Prezentarea acestora va fi efectuat n funcie de viteza de eliberare a substanei

medicamentoase din forma farmaceutic .

Forme oftalmice cu eliberare convenional

Acestea sunt reprezentate de formele oftalmice clasice, tradiionale : soluii apoase, bi

oculare, comprimate i pulberi pentru soluii oftalmice, soluii pentru lentile de contact .

Soluii oftalmice apoase

Colirele apoase sunt forme oftalmice cu aciune local, imediat, dup aplicare, la nivelul

zonei oculare (Oculoguttae, F.R. X) n farmacie, prepararea picturilor pentru ochi const n

urmtoarele faze :

- cntrirea substanelor medicamentoase i auziliare ;

- dizolvare ;- clarificarea soluiei ;

- umplerea i nchiderea recipientelor ;

- sterilizare ;

- aplicarea etichetei .

La preparare se respect aceleai reguli generale descrise pentru soluii, urmnd calea

aseptic (prin metode care s asigure sterilitatea i s evite contaminarea ulterioar cu

microorganisme) .

Cntrire i dizolvare

Substanele medicamentoase i auxiliare se cntresc, se dizolv n solventul indicat ; ca

substane auxiliare se pot folosi ageni de ajustare a pH-lui, conservani i se completeaz cu

solvent la masa prescris (m./m.).


36/48

Clarificarea soluiei se efectueaz prin filtrare, pentru a se obine soluii limpezi, lipsite

de particule. Se utilizeaz ca material filtrant, hrtia de filtru, filtru din sticl sinterizat, filtre cu

membran, care au mrimea porilor de 0,45-1,2 micrometrii .Clarificarea soluiei poate fi

efectuat direct n recipientul final, dac soluia este sterilizat prin filtrare .

Operaia are drept scop eliminarea total a particulelor i particulelor mai mari de 50

micrometrii, n special de form acicular, care pot provoca iritaii, durere, la nivelul zonei

oculare .

Umplerea, nchiderea recipientelor. Sterilizarea.

Soluia este filtrat n recipientul de condiionare primar final i acesta este nchis cu dop

pictor sau alt dispozitiv de nchidere adecvat, care asigur etaneitatea flaconului .n farmacie,

se utilizeaz recipiente de sticl incolore sau colorate n brun, care se nchid cu dop pictor,

exterior, protejat de un capac.Pentru sterilizare se utilizeaz metodele indicate la soluiile injectabile : prepararea pe

cale aseptic, sterilizarea prin cldur, filtrare sterilizant, adugarea de conservani i

combinarea procedeelor menionate, inndu-se seama de proprietile fizico-chimice ale

substanelor.

- Sterilizarea la autoclav se aplic substanelor termostabile prelucrate n colire apoase ;

metoda se utilizeaz n farmaciile de spital, care posed aparatura necesar. Soluia este

transferat n recipientul final, care este nchis, pentru a evita expunerea la microorganisme ;sterilizarea are loc la vapori sub presiune, n autoclav, la 121 grade Celsius, 15 minute sau 115

grade Celsius,30 de minute. Operaia de sterilizare este obligatorie pentru colirele unidoz.

Metoda de sterilizare prin autoclavare este o metod frecvent utilizat n cazul fabricrii colirelor

n industrie.

- Sterilizarea la cald i asocierea de conservant. Soluia apoas coninnd i un conservant

este adus n recipientul final, care este nchis i expus la 98-100 Celsius, 30 de minute ; metoda

se explic frecvent in farmacie.

- Filtrarea sterilizant se aplic colirelor cu substane termolabile. Se utilizeaz filtre

speciale, din materiale poroase sau membrane, filtrante, care rein microorganismele i sporii.

Toate operaiile se efectueaz, pe cale aseptic, cu ustensile, vehicule i recipiente sterilizate n

prealabil. Se lucreaz n boxesterile, sub flux de aer laminar. Soluia apoas este sterilizat prin

filtrare i transferat, prin tehnica aseptic, ntr-un recipient steril, care se ntinde imediat. Se


37/48

utilizeaz filtre bacteriene cu mrimea porilor de 0,22 micrometri. Acest tip de filtru poate fi

plasat ntr-un suport Swinnex, sau o sering hipodermic (autoclavate nainte de folosire). Mult

utilizate la ora actual sunt membranele filtrante tip Millipore, Gelmer.

n farmacie, picturile pentru ochi se elibereaz n flacoane prevzute cu dop pictor. Pe

flacon se aplic eticheta de uz extern, pe care se noteaz : denumirea colirului, numrul reetei,

modul de administrare, condiiile de pstrare : la rece, ferit de lumin, cu specificaia, dup

caz, conine conservant i termenul de valabilitate.

La eliberare, se controleaz soluia, dac este limpede sau dac nu s-au propus modificri

n aspectul acesteia.

Fazele procesului tehnologic de fabricare a colirelor n industria farmaceutic, fazele

procesului tehnologic de fabricare a soluiei oftalmice sunt aceleai ca i pentru soluiile

injectabile :- livrarea materiilor prime ;

- cntrire ;

- sterilizarea materiilor prime termostabile (substane, vehicul) ;

- dizolvare ;

- completare la masa prevzut ;

- filtrarea soluiei ;

- condiionarea primar ;- sterilizare ;

- marcare, grupare, ambalare ;

- depozitare ;

- controlul n cursul fabricrii .

Fabricarea industrial a colirelor se efectueaz n instalaii automatizate de preparare i

condiionare, n flux continuu, respectndu-se condiiile riguroase de asigurare a steriliti .

n industrie, ca i n cazul preparri n farmacie, pentru colire se respect regulile

generale descrise la monografia de generaliti Oculoguttae , urmrindu-se, dup caz,

tehnologia de preparare aseptic filtrare sterilizat, conservani-filtrare prin membrane

microporoase sau sterilizare prin autoclavare.

Dac substanele sunt instabile, n timpul procesului de repartizare n recipientele de

condiionare primar, aerul nlocuit de azot sau gaz inert, sterilizat (trece prin filtru bacterian) .


38/48

n ultimi ani a evoluat considerabil fabricarea colirelor n recipiente unitare, pe baz de

polietilen, numite oftadoze, care nu prezint riscul de spargere ca sticl. Acest avantaj a condus

uni creatori de maini industriale s produc maina numit BOTTLE-PACK, care realizeaz

automat prepararea i condiionarea.

Schema de fabricare este urmtoarea : realizarea continu, pe o singur main compact,

plecnd de la gradul de polietilen de densitate joas prin :

- extruzime-suflare de plachete cu recipient unidoz : granule de plastomer sunt

supuse n extrudor la o presiune de 200-250 kg/cm. ptraii i la o temperatur

de 160-180 grade Celsius, materialul fiind deci steril n timp ce capt

form ;

- umplere aseptic a dozelor de plastomer cu soluie oftalmic steril ;

- nchiderea la cald, signarea recipientelor ;- rcire, eliminarea i divizarea n plachete cu 5 sau 10 doze ;

- ambalarea i depozitarea.

Granulele de polietilen trec astfel, n cteva secunde, la starea pseudoplastic Includ

soluia steril i ajung din nou n starea solid, sub form de plachete rigide.

Maina funcioneaz n spaiu aseptic (box steril) , 12 ore continuu i necesit o

pregtire de mai puin de o or, pentru splare i sterilizare (la 121 grade Celsius , 1 or) . Pentru

colire realizeaz oftadoze de 0,4sau 0,5 ml , cu o arj de 8 litri soluie.n funcie de matri se pot realiza i colire multidoze cu volum mai mare de 5 sau 10

ml ,cu o arj 25 litri .Dar n flacoane de polietilen nu pot fi condiionate toate colirele. Astfel

este cazul produselor oxidabile de tipul adrenalinei, vitaminei C, unii derivai minerali, produse

volatile .a.

IV.5. AMBALAREA

n industrie, recipientele unidoz i multidoz se ambaleaz n cutii de carton. Pe eticheta

recipientului i ambalajului sunt inscripionate :

- denumirea i formula produsului industrial ;


39/48

- concentraia soluiei oftalmice ;

- marca i denumirea fabricii ;

- termenul de valabilitate (data expirrii) ;

- modul administrrii ;

- condiii de pstrare.

Recipientele se ambaleaz n cutii de carton reprezentative fiecrei specialiti

farmaceutice. Dac recipientul nu are sistem pictor, n cutie se introduce un pictor n ambalaj

steril, o fi de control, care prevede data fabricrii, numr de arje de fabricaie, numrul

verificatorului, date necesare n vederea identificrii lotului n caz de erori i prospect cu date

fizico-chimice i farmacologice ale colirului (mod de ntrebuinare, posologie, eventuale

contraindicaii sau efecte secundare).

Cutiile sunt grupate n pachet, care se stocheaz n depozitul fabricii, pn la obinereaavizului de calitate : buletinul de analiz, de la laboratorul de control, i fia verde de meniunea :

Corespunde (dac lotul este necorespunztor se aplic fia roie). n timpul ct este n

carantin, pentru analiz, lotul are eticheta portocalie.

IV.6. DEPOZITAREA

Colirele se pstreaz la loc uscat, ferit de lumin, la temperatura camerei. Termenul de

valabilitate a colirelor este diferit i depinde de stabilitatea fizico-chimic a substanelor active,

de prezena sau absena conservantului.

F.R. X nu menioneaz un termen de valabilitate anumit pentru colire, dar recomand s

fie preparate la nevoie i s se specifice pe etichet termenul de valabilitate.

Colirele preparate n farmacie se pstreaz timp scurt, maximum 2 luni cnd conin

conservant, i se utilizeaz n termen de 15 zile de la deschiderea flaconului.

Colirele preparate de industrie trebuie s aib n general un termen de valabi-

litate de aproximativ 1-5 ani.


40/48

Colirele multidoze (sterilizate prin adaos de conservani) nu se vor folosi mai mult de 15

zile de la deschiderea flaconului, dac este asigurat stabilitatea substanei medicamentoase.

Colirele unidoze se utilizeaz o singur dat. Pentru bile oculare se recomand folosirea

timp de 24 ore de la deschiderea flaconului.

IV.7. FORME OFTALMICE CU ACIUNE PRELUNGIT

La aceste forme oftalmice, efectul terapeutic se produce ntr-o perioad de timp mai

lung. Eliberarea substanei medicamentoase este modificat prin aceleai metode prezentate la

medicamentele injectabile.

Soluii oftalmice apoase cu vehicul vscozifiant

Utilizarea substanelor macromoleculare hidrofile, n soluii apoase, ca vehicule pentru

medicamentele oftalmice, conduce la prelungirea efectului terapeutic, influennd eficacitatea,

tolerana i stabilitatea n timp, a colirului. Prin mrirea vscozitii mediului, colirele devin

emoliente, bine tolerate i determin un contact prelungit al substanei cu mucoasa ocular, ceeace mrete durata de aciune. Preparatele vscoase micoreaz producerea reflex a lacrimilor,

ceea ce evit ndeprtarea colirului din ochi, realiznd i absorbia unei cantiti mai mari de

substan activ. Totodat, asigur o stabilitate optim a substanei n timp, ncetinind

eventualele reacii de degradare. Dar, vscozitatea nu poate depi limita de 40-50 mPa s,

deoarece apare riscul obstrurii canalelor lacrimale.

De asemenea s-a constatat c agenii vscozifiani au i rolul de a micora to-

xicitatea medicamentului. Se utilizeaz derivai de metilceluloz, alcool polivinilic,

polividon, dextrani, gelatin, carbopoli. Soluia vscozifiant se prepar prin umectarea,

nbibarea i dizolvarea la rece sau la cald, n funcie de natura substanei macromoleculare.

Soluii oftalmice uleioase


41/48

Colirele uleioase sunt forme oftalmice mai puin utilizate ca cele apoase.Folosirea lor este

justificat dac se urmrete un contact prelungit cu mucoasa ocular, deoarece prin efectul

depot, prelungesc activitatea medicamentului. Ca solvent se utilizeaz vehicule lipofile, n

principal uleiul de floarea soarelui neutralizat i sterilizat (F.R.X) ; pentru prepararea colirelor cu

substane liposolubile se mai pot folosi : uleiul de ricin, de arahide, sau de soia. n colire este

necesar asocierea de ageni antioxidani ca tocoferol 0,01 %.

Se pot aduga i alte substane auxiliare ca : acidul oleic, alcoolul benzilic, 0,05 %, cu rol

de mrire a solubilitii. Se lucreaz aseptic, cu vehiculul sterilizat n prealabil, la 150 grade C, o

or.

Colirele uleioase sunt mai stabile la contaminarea cu microorganisme ; de asemenea, nu

necesit izotonizani i nici ajustarea de pH. Colirele uleioase au o utilizare mai limitat, ele nu

ader de mucoasa ocular, hidrofil, dar sunt transparente. n locul lor se prefer unguenteleoftalmice. Sub form de colire lipofile se prepar : substanele liposolubile : alcaloizii

baz, pilocarpina, atropina, cocaina, fizostigmina.

Suspensii oftalmice

Suspensiile oftalmice sunt forme oftalmice lichide, sterile, formate dintr-o faz solid, fin

dispersat ntr-o faz lichid, destinate tratamentului afeciunilor oculare. Aceste sistemedisperse bifazice sunt indicate n cazul n care substanele medicamentoase prezint o solubilitate

limitat n ap, sau cnd este necesar o prelungire a aciunii terapeutice.

Condiiile de fabricare i necesarul de echipament sunt asemntoare cu cele pentru

medicamentele parenterale. materiile prime, substanele medicamentoase i auxiliare (vehicule i

adjuvani) trebuie s fie de cea mai nalt puritate fizic, chimic i microbiologic. Se utilizeaz

aceleai vehicule i adjuvani ca i pentru soluiile oftalmice.

Unguente oftalmice

Unguentele oftalmice (Oculenta)sunt forme sterile, de consisten semisolid, obinute

prin dispersarea subsranelor medicamentoase n excipieni i destinate tratamentului afeciunilor


42/48

oculare sau n scop diagnostic. Ele trebuie s corespund prevederilor monografiei de generaliti

Unguenta ophtalmica (F.R. X).

Unguentele oftalmice pot fi considerate ca o extindere logic a picturilor oftalmice

vscoase. Mai bune dect soluiile oftalmice, ele sunt indicate mai ales pentru prelungirea

aciunii unui medicament : secreia lacrimal va dilua mai dificil unguentul i remanena sa va

permite o aciune prelungit.

Se prefer aplicarea lor seara, deoarece unele unguente oftalmice formeaz cu lacrimile o

emulsie, care mpiedic vederea (voalare).Se aplic n sacul conjunctival, pentru tratamentul

afeciunii pleoapelor sau pe gene.

IV.8. FORME OFTALMICE DE TRANSPORT I ELIBERARE LA INT

n aceast categorie de forme oftalmice noi intr lipozomii i formele ncapsulate :

microcapsule i nanoparticule.

Lipozomii oftalmici (sisteme vectorizate, veziculare) se obin n acelai mod ca cei

injectabili. S-au preparat lipozomi oftalmici cu antibiotice (gentamicin), cu iodoxuridin (pentru

tratamentul keratitei herpetice).Preparatele astfel aplicate se menin la concentraii terapeutice o perioad de timp mai

lung, dect formele cu administrare convenional. Diferitele sisteme terapeutice oftalmice

descrise nu pot fi considerate ideale. Costul ridicat, senzaia de corp strin n ochi, tolerana

insuficient i nc lipsa de obinuin explic succesul mic al produsului Occusert.

Insertele solubile nu asigur un control real al eliberrii. Ele produc adesea o senzaie de

jen, disconfort, mai ales n perioada iniial ce precede hidratarea lor. Dispozitivele inplantabile

sunt interesante pentru tratamentul regulat, de lung durat, la animal ; la om se pune problema

actului chirurgical de plasare.

Sistemele polimerice ultradispersate : lipozomi, sistemele incapsulate, latexurile constitue

o soluie de studiat pentru viitor.


43/48

IV.9. CARACTERELE I CONTROLUL CALITII

Att pentru colirele preparate n farmacie ct i pentru cele industriale, controlul de

calitate se efectueaz de ctre laboratorul de control. Pentru colirele industriale, calitatea este

asigurat, prin controlul efectuat n cursul procesului de fabricare, la fiecare etap. Produsele

finite, n carantin, n depozitul fabricii sunt supuse la control fizic, chimic, microbiologic i

biologic, ct i clinic.

Calitatea formelor farmaceutice oftalmice se controleaz dup farmacopee i normele de

fabricaie prin examene macroscopice, analize chimice, biologice i microbiologice.

F.R. X prevede urmtoarele controale :

aspect :- picturile pentru ochi soluii apoase sau uleioase, trebuie s fie limpezi, practic lipsite

de impuriti mecanice ; colirele vscoase s fie transparente sau slab opalescente, cu aspect

omogen ;

- picturile pentru ochi suspensii pot prezenta un sediment uor, redispersabil prin

agitare.

-pH-ul picturilor pentru ochi de determin poteniometric ;masa total de recipient,

dozarea substanelor active i sterilizarea.Se mai poate controla :

- vscozitatea, pentru colirele vscoase, dup metodele F.R. ;

- tonicitatea, prin metode indirecte ; determinarea punctului de congelare a soluiilor cu

ajutorul unui termometru Beckmon (prin crioscopie se determin caracteristicile izoosmotice ale

soluiilor oftalmice) ; iar pentru determinarea caracteristicilor izotonice se utilizeaz metode

biologice (metoda hematocritului).

V.1. PREPARATE PREVZUTE DE F.R. X

Picturi pentru ochi cu sulfat de atropin 1%


44/48

Rp./ Atropinii Sulfas 1 g

Acidum boricum 1,5 g

Natrii Tetraboras 0,15 g

Soluio phenylhydrargyri boratis 0,2 % 1 g

Aqua destillata q.s. ad. 100 g

M.f. soluio

D.S extern. Colir

Preparare : Acidul boric i tetraboratul de Na, se dizolv n 90g ap la fierbere iar dup

rcire se adaug sulfatul de atropin, soluia de borat-fenil mercur 0,2 %, se completeaz cu apa

distilat pn la 100 g i apoi se filtreaz.Este o soluie limpede, incolor.

Conservare : ferit de lumin i umezeal, la VENENA n flacoane prevzute cu pictor,iar pe etichet se menioneaz OTRAV.

Aciune terapeutic :provoac midriaz prin paralizia terminaiilor nervului oculomotor

comun homolateral ; paralizia acomodrii de lung durat (zile), relaxeaz muchii ciliari,

determinnd obstrucia canalelor de drenaj din zona ciliar i creterea tensiunii intraoculare.

Mod de administrare : sub form de picturi

Picturi pentru ochi cu nitrat de pilocarpin 2%

Rp./ Pilocarpinii nitras 2 g


Natrii tetraboras 0,15 g

Soluio phenylhidrargyri boratis 0,2 % 1 g

Aqua destillata q.s ad. 100 g

M.f. soluio

D.S extern. Colir

Preparare : Acidul boric i tetraboratul de sodiu, se dizolv prin nclzire, lafierbere n

90g , se adaug nitratul de pilocarpin i soluia de borat- fenil- mercur 0,2 % , se completeaz

cu ap pn la 100g i apoi se filtreaz. Este o soluie limpede incolor.

Conservare : n recipiente colorate, la VENENA, iar pe etichet se menioneaz


45/48

OTRAV.

Aciune terapeutic : stimuleaz contracia musculaturii netede a globului ocular.

Mod de administrare : se instileaz de 4-6 ori/zi, cte o pictur.

Picturi pentru ochi cu rezorcinol 1 %

Rp./ Resorcinolum 1 g


Soluio phenylhidrargyri boratis 0,2 % 0,5 g

Aqua destillata q,s ad. 100 g

M.f soluio

D.S. extern. ColirPreparare : acidul boric se dizolv la fierbere n 80g ap. Dup rcire se adaug

rezorcinolul i soluia de borat- fenil-mercur 0,2 % ; se completeaz cu ap pn la 100 g i se

filtreaz.

Conservare : n recipiente colorate, deoarece rezorcinolul sub aciunea luminii se

degradeaz, la SEPARANDA.

Aciune terapeutic : antiseptic slab.

Mod de administrare : instilare de picturi sau sub form de splturi oculare.

Oculoguttae Argenti Nitras 1 %

Rp./ Argenti nitras 1 g

Natrii nitras 1 g


M.f. soluio

D.S. extern. Colir

Preparare : azotatul de argint i azotatul de sodiu se dizolv n 90 g ap distilat, proaspt

fiart i rcit, se completeaz la 100 g i se filtreaz.

Conservare : n recipiente prevzute cu dop pictor

Aciune terapeutic : astringent, caustic, uor dezinfectant.


46/48

Mod de administrare : sub form de picturi.

Soluie Protargol 1 %

Rp./ Protargol 1 g


M.f. soluio;

D.S. extern.Colir

Preparare : Soluia oftalmic de protargol se prepar n concentraie de 5 %. Apa distilat

fiart i apoi rcit se aduce ntr-o capsul i la suprafaa lichidului se presar protargolul fr a

amesteca. Se las 30 de minute apoi soluia se traverseaz ntr-o sticl neutr, brun i sterilizat.

Se folosete apa fiart i rcit deoarece variaiile de temperatur micoreaz stabilitateasoluiilor coloidale cu apariia de tulbureli sau de precipitate. Soluia nu se agit, deoarece

spumific puternic antrennd substana activ nedizolvat n spum. Astfel protargolul se

aglomereaz i se disperseaz greu. Pentru ionizare acestui colir se recomand glucoz 4,4 % sau

azotat de sodiu 1,38 %.

Soluia de protargol nu se filtreaz deoarece coloidul poate fi reinut n porii filtrului prin

fenomene de absorbie i capilaritate. Se poate filtra dac este nevoie prin tifon steril.

Se elibereaz n flacoane colorate i neutre. Sub aciunea luminii complexul coloidal deargint se poate descompune cu separarea de argint metalic. Se recomand s se prepare la nevoie.

Se ntrebuineaz n tratamentul conjunctivitelor, oftalmii purulente, blefarite. n

concentraii 1-5 % se folosete pentru prevenirea oftalmiei gonococice la nou-nscui.

V.2. PREPARATE DIN IMPORT

I. Substana activ : Betaxolol clorhidrat echivalent cu betaxolol baz

BETOPTIC soluie steril oftalmic (0,5 %)

BETOPTIC S - suspensie steril oftalmic (0,25 %)


47/48

INDICAII : tratamentul glaucomului cronic cu unghi deschis i a hipertensiunii

intraoculare.

II. Substana activ : Betametazon i cloramfenicol

BETABIOPTAL soluie oftalmic

INDICAII : n infeciile oftalmice nepurulente cu germeni sensibili la cloranfenicol

atunci este util asocierea aciunii antiinflamatorii a betametazonei.

III. Substana activ : Betametazon sodiu fosfat i gentamicin sulfat

GARASONE soluie pentru uz oftalmic/otic i unguent oftalmic

INDICAII : amelioreaz edemul, roeaa i pruritul asociate unor afeciuni oculare,

inclusiv cele asociate alergiilor sau infeciilor bacteriene suspectate sau dovedite i cele

consecutive traumatismelor sau interveniilor chirurgicale.

IV. Substana activ : CloramfenicolCOLBIOCIN soluie oftalmic

SIFICETIN soluie oftalmic i unguent oftalmic

SPERSADEX picturi pentru ochi

INDICAII : toate infeciile

forme farmaceutice in oftalmologie

Documents

Transcript of forme farmaceutice in oftalmologie