Fiziopatologia – Curs VII – 19.11.2013

Fiziopatologia hemostazei secundareDefectele de coagulare se numesc coagulopatii. Sindromele hemoragice sunt determinate de coagulopatii, ce apar in doi timpi:

Etapa I – Se datoreaza leziunii unui vas din diferite cauze. Apare o prima sangerare, care se opreste prin constituirea unui dop plachetar (hemostaza primara functioneaza bine). Totusi, acest dop nu este bine prins, pentru ca nu s-a format reteaua de fibrina. Cand dispare vasoconstrictia reflexa, dopul slab anchorat este dislocat, astfel incat se face trecerea in etapa a doua.

Etapa II – apare o noua sangerare

Clasificarea coagulopatiilorPot fi datorate unor deficite izolate sau asociate de factori ai coagularii.

Deficitele izolate de factori ai coagulariiDeficite izolate sunt boli genetice. Deficitele de factori VIII, IX, XI si XII determina hemofilii. Deficitul restul factorilor de pe calea extrinseca sau comuna determina parahemofilii.

HemofiliileHemofilia A – Este cauzata de un deficit genetic de factor VII, din cauzaa afectarii genelor care codifica sinteza acestuia, gene aflate pe cromozomul sexual X. Boala se transmite prin mama, dar modificarile apar numai la barbati. La femei, doar o gena este afectata, astfel incat cealalta poate suplini sinteza de factor VIII. Manifestarile hemoragice apar atunci cand concentratia plasmatica de factor VIII scade pana la 20% din valoarea sa normala. Exista mai multe forme de hemofilie A:

Forma severa – Concentratia plasmatica de factor VIII este mai mica de 1% din cea normala. Apar manifestari hemoragice severe chiar de la nastere (sangerarea plagii ombilicale), anume sindroame hemoragice spontane (hematoame, echimoze etc.) si sangerari intraarticulare (hemartroze). Acestea din urma duc la anchiloza si invaliditatea articulatiei respective.

Forma medie – Concentratia este de 1-5% din normal, iar manifestarile sunt intermediare intre cele ale celorlalte doua forme.

Forma usoara – Nivelul este de 5-20% din normal. Nu apar sangerari spontane, dar apar sangerari prelungite si intense in caz de extractii dentare, leziuni etc.

Boala Von Willebrand – Este o boala genetica caracterizata printr-un deficit de FvW, asociat uneori cu deficit de factor VIII, insa fara sa existe o anomalie a genelor pentru acesta din urma.. FvW si FVIII se sintetizeaza in hepatocite si celulele endoteliale. Sinteza FvW se afla sub controlul unei gene situata pe cromozomul 12. Sinteza incepe prin formarea de monomeri, care au capacitatea de a stimula gena care codifica sinteza FVIII. Mmonomerii se polimerizeaza, formand factorul FvW matur, care ataseaza FVIII, iar complexul format este trimis in circulatie. Exista mai multe tipuri de boala von Willebrand:

1

Fiziopatologia – Curs VII – 19.11.2013

Tipul 1 – Complexul FvW-FVIII nu poate fi trimis in circulatie, pentru ca exista o alterare a mecanismului de transfer din citoplasma celulelor in sange, astfel incat sunt afectate atat hemostaza primara (etapa de aderare) cat si cea secundara.

Tipul 2:o Tipul 2a – Este reprezentat de un defect in asamblarea monomerilor. Astfel, in circulatie

exista un nivel scazut de FvW matur, dar acesta poate transporta FVIII la un nivel de peste 20% din cel normal. Drept urmare, este afectata doar hemostaza primara, prin deficitul de FvW.

o Tipul 2b – Monomerii se asambleaza incorect, astfel incat se formeaza un FvW matur nefunctional, dar care poate transporta FVIII. Astfel, din nou este afectata doar hemostaza primara.

Tipul 3 – Este caracterizat printr-un deficit profund in sinteza de monomeri ai FvW, astfel incat nu exista FvW matur, iar nici gena pentru sinteza de FVIII nu va fi stimulata. In concluzie, este afectata atat hemostaza primara cat si cea secundara.

Hemofilia B – Reprezinta un deficit ereditar de FIX. Este o boala transmisa autosomal, cu manifestari hemoragice similare celor din hemofilia A.

Hemofilia C – Are aceleasi manifestari si este transmisa la fel ca hemofilia B, dar reprezinta un deficit ereditar de FXI.

Hemofilia Hageman – Reprezinta un deficit ereditar de FXII. Acesta nu are manifestari clinice, deoarece chiar si in absenta FXII, FXI se poate activa in prezenta trombinei (cantitate scazuta). FXIa adera pe suprafata trombocitelor activate, legandu-se de GP IX si HMWK.

ParahemofiliileDeficitul de FV se numeste parahemofilia Owren, deficitul de FVII parahemofilia Alexander, iar cel de FX se numeste parahemofilia Stuart-Prower. Primele doua au transmitere autosomala.

Afibrimogenemia – Este o boala genetica cu transmitere autosomala, caraterizata prin absenta totala a sintezei de fibrinogen, cu ramificatii majore. Sunt afectate ambele etape ale hemostazei, iar durata de viata este scazuta. Hipofibrimogenemia este o forma mai putin severa a acestei afectiuni.

Deficitele asociate de factori ai coagulariiDeficitele asociate apar in hipovitaminoza K, insuficienta hepatica si coagularea intravasculara diseminata.

Hipovitaminoza K Vitamina K este o vitamina liposolubila, care fie provine din alimentele vegetale (K1), fie este sintetizata de flora bacteriana instestinala (K2). Dupa absorbtia intestinala, vitamina K ajunge la ficat direct prin fluxul portal. La acest nivel, este tranformata in forma biologica activa, sub actiunea unei carboxilaze. Cea mai mare parte a vitaminei K este folosita la definitivarea sintezei hepatice a patru factori ai coagularii, anumie factorii II, VII, IX si X, pe cand restul formeaza depozite de rezerva. Acesti patru factori prezinta spre capatul NH3-terminal o secventa poliglutamica (acid glutamic). Vitamina K activeaza o carboxilaza

2

Fiziopatologia – Curs VII – 19.11.2013

care introduce in pozitia γ a fiecarui rest de acid glutamic o grupare COOH suplimentara. Astfel, secventele poliglutaminice devin poli-γ-carboxiglutaminice. Cei paru factori pot fixa astfel mult mai usor ionii de Ca2+, astfel incat interactioneaza fie intre ei fie cu alti factori ai coagularii:

FIX – Pentru a putea fi activat, trebuie sa interaztioneze cu FXIa. Apoi, FIXa se leaga de FVIIIa. Toate aceste interactiuni au loc prin intermediul unor punti de calciu.

FX – Se leaga de FV de pe trombocit prin punti de calciu, iar FXa din structura protrombinazei tot prin punti de calciu se leaga de FII (protrombina)

Deficitul de vitamina K apare prin:

Deficit de aport:o La nou-nascutul prematur – Boala hemoragica a nou nascutului este determinata de o

hipovitaminoza K severa. Nou-nascutul prematur nu are rezerve hepatice de vitamina K, flora bacteriana intestinala aproape ca nu exista, iar laptele matern are continut scazut de viatmina K.

o La adult – apare din cauza unor carente alimentare severe si prelungite sau in tratament prelungit si cu doze mari de antibiotice (cefalosporina) care distrug flora bacteriana

Tulburari de absorptie intestinala – apar in sindroame de malabsorbtie generala, cu alterari morfologice ± functionale ale enterocitelor, deficit de lipaza pancreatica sau ictere obstructive

Tulburari de transport – Apar in sindromul de hipertensiune portala consecutiv cirozei hepatice, cand, datorita cresterii excesive a presiunii in vena porta, se forteaza deschiderea unor anastomoze porto-cave, prin care sangele de la intestin, care contine si vitamina K absorbita., sunteaza ficatul si ajunge in circulatia generala, iar apoi ajunge la ficat cu intarziere.

Deficit de utilizare a vitaminei K – apare in insuficiente hepatice acute sau cronice

Insuficienta hepatica Se caracterizeaza prin deficit important de masa hepatocitara, iar hepatocitele restante au alterari morfologice si functionale. Mecanismele de aparatie a sindromelor hemoragice din insuficienta hepatica sunt:

Deficit de mai multi factori proteici ai coagularii care se sintetizeaza la nivel hepatic Trombocitopenie (rin sechestrare intrasplenica a trombocitelor consecutiva sindromului de

hipertensiune portala) Ruperea unor anostomoze portocave suprasolicitate (varice esofagene) Aparitia unui indrom de hiperfibrinoliza primar – Tesuturile trimit in circulatie tPA (tissue

plasminogen activator – activatori tisulari ai plasminogenului). Ficatul sanatos capteaza tPA in exces, inactivandu-l si, de asemenea, sintetizeaza α2-antiplasmina. Daca nu face asta, exista un exces de plasmina activa, care lizeaza trombii din microleziunile endoteliale si determina de asemenea liza unor factori ai coagularii (factorii II, V, VIII si IX si fibrinogenul).

3

Fiziopatologia – Curs VII – 19.11.2013

Coagularea intravasculara diseminataEste un sindrom de diferite etiologii, caracterizat prin activarea deosebit de intensa a hemostazei secundare in teritorii vaste ale microcirculatiei, cu caracter generalizat. Acest lucru duce la formarea de trombi fibrinoplachetari care obstrueaza microvascularizatia. Astfel, apar zone necroza in organele si tesuturile afectate, ceea ce determina o insuficienta multipla de organe. Astfel, CID debuteaza cu exces de hemostaza secundara si sfarseste printr-un grav sindrom hemoragic. Hiperactivarea coagularii debuteaza prin hiperambalarea caii intrinseci, care este urmata de cea a caii extrinseci.

Hiperambalarea caii intrinseci – Apare in leziunile indoteliale intinse – stari avansate de soc cu hipoxie generalizata, septicemii severe cu descarcari de endotoxine bacteriene in circulatie sau boli infectioase cu niveluri crescute de CIC. Apare si o hiperambalare a trombocitelor. Sindromul hemoragic are urmatoarele mecanisme:

Coagulopatia de consum – se consuma factorii ai coagularii in ritm crescut, iar ficatul nu produce acesti factori la fel de repede

Trombocitopenia Hiperfibrinoliza secundara – leziunile endoteliale determina eliberarea de tPA

Hiperambalarea caii extrinseci – Se deverseaza in circulatie multa tromboplastina tisulara, care impreuna cu FVII formeaza un complex care activeaza FX in prezenta FV. Astfel, se formeaza protrombinaza, care activeaza protrombina, transformand-o in trombina. Trombina transforma fibrinogenul in fibrina, si se formeaza trombi de fibrina fara aderarea unui numar mare de trombocite la acestia. Apare in situatii in care se formeaza complexe obstructive fara existenta unor leziuni endoteliale – embolie cu lichid ambiotic, neoplasme si rupturi de placenta. Mecanismele de productie sunt coagulopatia de consum si hiperfibrinoliza secundara (endoteliul hipoxic in aval de obstructie elibereaza tPA).

4