Farmacologie Curs 2

7/29/2019 Farmacologie Curs 2

1/22

FARMACOCINETICA


2/22

I. DISTRIBUIA MEDICAMENTELOR N ORGANISM

Medicamentele, ajunse n snge, se distribuie norganism n funcie de proprietile lor fizico-chimicei de diferii factori fiziologici.

Distribuirea poate fi n : compartimentul intravascular

compartimentul extracelular

compartimentul intracelular


3/22

a. Suprafaa mare a endoteliuluicapilarface ca moleculele liposolubile streac repede n esuturi, traversnd prin difuziune membranele celulelor endotelialExistena spaiilor dintre celulele endoteliale, a porilor apoi de dimensiuni relativmari, ca i presiunea hidrostatic a sngelui, fac posibil traversarea i de ctre maparte din moleculele hidrosolubile.

Ficatul, rinichii i creierul reprezint situaii de excepie. n ficat, sngele vine ncontact aproape direct cu celulele parenchimatoase, ceea ce uureaz schimburile permite chiar moleculelor mari s prseasc cu uurin vasele. Membranacapilarelor glomerulareeste prevzut cu pori largi, care permit filtrarea i treceren urin a moleculelor cu mas pn la 50 000. Invers, n cazul SNC, trecerea dinsnge n esut se face cu greutate, datoritbarierei hematoencefalice, format dincelule endoteliale, puin permeabile ale pereilor capilari, la care se adaugastrocitele,care se interpun ca nite manoane protectoare. Compartimentul carecuprinde lichidul cefalorahidian este de asemenea nconjurat de o membran lipofilformat din perei endoteliali i celule epiteliale plexul coroid- care reprezint obarier pentru ptrunderea medicamentelor.


4/22

Permeabilitatea barierei hematoencefalice poate fi crescut n bolileinflamatorii ale creierului i n meningite.Traversarea placenteise conformeaz regulilor generale ale trecerii prin

membrane. Placenta la termen, are o permeabilitate crescut i posedsisteme transportoare, care uureaz trecerea medicamentelor de la mamla ft.

b. Perfuzia esuturilor cu snge i masa tisular - ali factori importanipentru distribuie.

Ficatul, rinichii, inima icreierul au circulaie foarte bogatiprimescmajoritatea cantitii de medicament n primele minute de la injectare

intravenoas.

n muchi, viscere, piele, esutul gras, echilibrarea concentraieimedicamentului necesit un timp mai ndelungat.


5/22

c. Legarea de proteinele plasmatice

n forma legat ele nu pot difuza n esuturi, deci sunt inactive i nu potfiltra glomerular, deci nu se pot elimina renal.

Cinetica poate fi influenat de procesul de legare numai atunci cnd su

ndeplinite urmtoarele urmtoarele condiii:

o proporie mare de molecule legate de proteine

o distribuie limitat a medicamentului, ceea ce determin stocarea decantiti mari n plasm

o afinitate pentru proteinele plasmatice superioar afinitii pentru alteesuturi, ceea ce asigur reinerea moleculelor n plasm


6/22

Exemplu:Fenilbutazona sau anticoagulantele orale, se fixeaz de albumin

plasmatic n proporie de peste 98%, se distribuie limitat n esuturi i auafinitate superioar pentru proteinele plasmatice. Cinetica acestmedicamente variaz cu doza - de exemplu, pentru dozele terapeutobinuite fenilbutazona se fixeaz n totalitate de proteinele plasmaticpersistnd timp de cteva zile n plasm, pe cnd dozele terapeutice madepind capacitatea maximal de legare a albuminei, realizeaz o cantitarelativ mare de molecule libere n plasm, care difuzeaz n cteva ore esuturii se elimin.

Proporia legrii medicamentelor de proteinele plasmatice poate fimicorat:

n strile de hipoproteinemie - mai ales n bolile hepatice

n unele tulburri metabolice - uremie


7/22

II. EPURAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM

Epurarea medicamentelor se face prin biotransformare i prin excreie

a. Biotransformarea medicamentelor

Biotransformarea poate contribui la terminarea aciunii medicamentelor, de o parte provocnd modificri ale moleculelor care favorizea

eliminarea, pe de alt parte diminund sau anulnd activitatea biologic.

Transformrile metabolice ale medicamentelorimplic:

enzime microzomiale hepatice

enzime nemicrozomiale din ficat i alte esuturi


8/22

Procesele de biotransformare se desfoar dup un anumit model, n unsau 2 faze. Sunt afectate predominant moleculele liposolubile care trec prmembrane i ajung cu uurin la enzimele metabolizante.

ntr-o prim faz se produc procese de oxidare, reducerei/sau hidroliz,

formarea de grupri care cresc polaritatea moleculei. n a-2-a faz au loc reacii de conjugare, medicamentul prin gruparea sa

polar- combinndu-se cu un substrat endogen; consecutiv rezultmetabolii intens polari.

Modificrile chimice, suferite de moleculele de medicament prinmetabolizare, determin, de cele mai multe ori, o scdere a liposolubilitingreunnd considerabil traversarea membranelor. Consecutiv, distribuirtisular se limiteaz i devine posibil excreia:

moleculele sunt filtrate glomerular i eliminate prin urin eliminate prin secreie tubular renal eliminate prin secreie biliar


9/22

Metabolizarea produce produce modificri diverse: bioinactivare biodetoxifiere creterea activitii farmacologice

creterea toxicitii

Procesele de biotransformare se produc , predominant la nivelul ficatului

Medicamentele ajung la ficat prin circulaia general sau cnd se absorbdin intestin, prin circulaia portal.Diferenele interindividuale n procesele de biotransformare sunt mari,

controlate n marea lor majoritate poligenic. Existena acestor difereneimpun individualizarea tratamentului medicamentos i grij n dozare,fcnd uneori necesar chiar monitorizarea concentraiei sanguine asubstanei administrate.

Metabolizarea medicamentelor i efectele mai pot fi modificate de : vrst

starea nutriional strile patologice ritmul circadian alte bioritmuri


10/22

b. Excreia medicamentelor

Excreia medicamentelor se face prin: Urin

Bil

Saliv

Lapte

Plmni Piele


11/22

1. Excreia renal implic 3 procese: Filtrarea glomerularcapilarele glomerulare filtreaz majoritateamedicamentelor, cu excepia compuilor macromoleculari. Trecerea

moleculelor n urina primar este n funcie de cantitatea de plasm filtrat

exprimat prin clearance-ul creatininei) i de msura n care medicamentuse leag de proteinele plasmatice.

Reabsorbia tubularconst n trecerea medicamentului din urinaprimar, prin epiteliul tubular, ctre interstiiu i snge. Este un procespasiv, de difuziune prin membrane. Substanele liposolubile difuzeaz curepeziciune i se reabsorb, ionii i moleculele polare nu pot difuza i rmn urin.Un factor important pentru reabsorbie este pH-ul urinar. Acidifierea urinecrete disocierea i favorizeaz eliminarea substanelor bazice, iaralcalinizarea sa crete disocierea i favorizeaz eliminarea substaneloracide

Secreia tubular exist un sistem transportor pentru aciziiorganici(anioni), care funcioneaz pentru medicamentele acide i altulpentru bazele organice(cationi) care funcioneaz pentru medicamentelebazice.


12/22

2. Excreia prin bil- exist mecanisme transportoare active:

pentru acizii organici

pentru bazele organice pentru steroizi i glicozide tonicardiace

Medicamente care se elimin prin bil:

hormonii steroidieni

eritromicina rifampicina

tetraciclinele


13/22

3. Excreia prin salivse face prin difuziune

4. Excreia prin laptese face prin difuziune; are consecine asuprasugarului

5. Eliminarea pulmonarpredomin pentru substanele volatile saugazoase, mai ales anestezicele generale

6. Eliminarea prin pielesub form dizolvat n secreia sudoral sauodat cu celulele cornoase i fanere. Prezint importan toxicologic:arsenul, mercurul sunt detectabile n pr timp ndelungat dup moarteaprin intoxicaie.


14/22

III. PARAMETRII FARMACOCINETICI

Farmacocinetica cuantifici modeleazmicarea medicamentelor norganism. Cunoaterea datelor farmacocinetice, alturat observaiei clinic

competente, permite stabilirea, n mod tiinific, a cilor de administrare i

schemelor de dozare optime.

Principalii parametri farmacocinetici sunt: Biodisponibilitatea

Volumul aparent de distribuie

Clearance-ul

Timpul de njumtire

Concentraia plasmatic


15/22

1. Biodisponibilitatea

Biodisponibilitatea msoar proporia de medicament disponibil pentruaciune.

Aceasta se apreciaz practic prin procentul (Bd%) sau fracia (F) din

cantitatea de medicament administrat oral, care ajunge n snge.

Ea se calculeaz astfel:

Bd%= Cpo x 100 sau F = CpoCpiv Cpiv

Cpo = concentraia plasmatic dup administrarea oral

Cpiv = concentraia plasmatic dup administrarea intravenoas


16/22

Valori mici ale biodisponibilitii arat o absorbie incomplet.

Cauze:

proprietilor fizico-chimice intrinseci ale moleculei

form farmaceutic necorespunztoare

tranzit intestinal rapid

modificri patologice ale mucoasei digestive

inactivarea medicamentului n tubul digestiv sau la prima trecere prin fica


17/22

2. Volumul aparent de distribuie

Distribuia n organism se apreciaz prin volumul aparent de distribuie(Vdadica volumul total de lichid n care s-a dizolvat medicamentul, aa cumrezult din concentraia sa n plasm. El se calculeaz astfel:

Vd = D

Co

D = doza administrat pe cale intravenoas exprimata n mg

Co = concentraia plasmatic iniial, exprimat n mg/l

Vd se exprim n l sau l/kg


18/22

Medicamentele care se leag n proporie mare de proteinele plasmatice

furosemidul - au un volum aparent de distribuie mic. Cele care se leag de

proteinele tisulare n msur mai mare dect proteinele plasmatice propranololul, imipraminaau un volum de distribuie mai larg.

Volumul de distribuie poate fi diferit n funcie de :

vrst

sex

retenia hidrosalin

Cunoasterea volumului de distribuie este important clinic, deoarecereflect relaia ntre doza prescris i concentraia plasmatic ateptat.


19/22

3. Clearance-ul medicamentelor

Clearence-ul plasmatic al unui medicament reprezint volumul de plasmepurat de medicament n unitatea de timp. Valorile se redau n ml/min sa

l/or, raportat la greutatea corporal.

Clearance-ul plasmatic(Clp) poate fi exprimat prin 2 tipuri de relaii:

Clp = ke x Vd sau Clp = D

ASC

Ke= constanta de epurare

Vd = volumul aparent de distribuie

D = doza administrat

ASC = aria de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp


20/22

Cunoscnd clearance-ul i msurnd concentraia plasmatic de echilibrse poate calcula doza necesar meninerii, n continuare, a concentraieiconstante, respectiv a efectului terapeutic dorit dup formula:

D = Clp x Cc

D = doza

Clp = clearance-ul plasmatic

Cc = concentraia plasmatic constant

Deoarece exist o proporionalitate direct ntre doza administrat iconcentraia plasmatic, dublarea dozei determin dublarea concentraieidup cum njumtirea dozei duce la scderea la jumtate a concentraieplasmatice.


21/22

4. Timpul de njumtireTimpul de njumtire este timpul necesar scderii la jumtate aconcentraiei de medicament n plasm. El depinde de volumul dedistribuie i de procesul de epurare.Timpul de njumtire se exprim prin relaiile:

T1/2 = 0,693 Vd sau 0,693

Cl ke

Rezult c este direct proporional cu volumul de distribuie i inversproporional cu clearance-ul plasmatic.

Cunoaterea timpului de njumtire este necesar pentru: aprecierea timpului n care, n condiiile administrrii repetate, se realizea

o concentraie constant, prin acumularea treptat a medicamentului aprecierea timpului n care concentraia plasmatic scade ctre 0, atunci

cnd se oprete tratamentul

util pentru stabilirea dozelor i a intervalului dintre ele


22/22

5. Concentraia plasmatic concentraia plasmatic este corelat cu eficacitatea terapeutic i

reaciile toxice ea exprim direct disponibilul de medicament pentru aciune corelarea cu efectul este valabil numai dup realizarea echilibrului ntre

concentraia plasmatic i cea tisular

Monitorizarea concentraiei n plasm poate fi necesar: pentru medicamentele cu un indice terapeutic mic i/sau cu variaii mari

de disponibilitate

atunci cnd eficacitatea este greu de apreciat clinic

atunci cnd bolnavii nu coopereaz n condiiile care favorizeaz acumularea insuficiena hepatic,insuficiena renal

Medicamentele pentru care urmrirea concentraiei plasmatice este util digoxina

fenitoina antibioticele aminoglicozidice

Farmacologie Curs 2

Documents

Transcript of Farmacologie Curs 2