MEDICAIA SISTEMULUI EXTRAPIRAMIDAL

Boala Parkinson Boala Parkinson este o tulburare caraterizat prin:

Tremuraturi Rigiditatea muchilor skeletaliBradikinesia (iniiere dificil a micrilor)

Subtipuri de boala Parkinson Boala Parkinson idiopatic Primar (cauz necunoscut)

Parkinsonism Secundar (cauze cunoscute) medicamente, atacuri ischemice, traumatisme

Familial (origine genetic)

Starea hypodopaminergicsubclinic - pierderea a 80-90% din neuronii DA inainte de prezena simptomelor (aprox 20 ani)Pierderea neuronilor DA din ganglionii bazali diminuarea stimulilor dopaminergici ctre StriatumDistrugerea neuronilor in Substantia Nigra (Pars Compacta) i a tracturile Nigrostriatale Sistemul DA A9 Scderea coninutului de DA in aria motorie extrapiramidal din ganglionii basaliCaudate i putamen

Disrupted signaling between basal ganglia, cortex, and thalamus

Degeneration of neurons in substantia nigra pars compacta

Loss of dopaminergic input to striatum

Cortex

Thalamus

Midbrain

Corpus striatum

Caudate nucleus

Putamen

Globus pallidus

Pathophysiology of PD Disease

Substantia Nigra, Normal. Pigment Loss Is Seen In Parkinson's Disease

Prevalence - 1 % din Populaia Adult de 65 ani 10% populaie de 60 i mai n vrsta pot fi nediagnosticai n stadii precoce a boliiLa femei prevalena este de 1 mai mareCauze frecvente Atacuri ischemice tranzitorii (AIT)Leziuni ale creieruluiMedicamente

Simptome CardinaleBradykinesia miscri lente i dificileRigiditate Muscular tremor In timpul micrilor voluntare Afectarea posturii

Simptome SecundareDemenDeficit visuospatial, tulburri de atenie i dificulti ale funciilor de execuieAnxietateTulburri de somnDisfuncii sexuale tulburri de termoreglare

Sites of Action of Parkinsons Disease Drugs

Tratamentul medicamentos al bolii ParkinsonMedicamente care substituie dopamina (ex. levodopa, in mod obinuit utilizat concomitent cu inhibitori ai dopa decarboxylazei, ex. Carbidopa, benserazida)

Medicamente care mimeaz aciunea dopaminei (ex. bromocriptina, pergolide, ropinirole) Inhibitorii de MAO-B (ex. selegiline)Medicamente care elibereaz dopamina (ex. amantadine)Anticolinerice (ex. trihexifenidil)Inhibitorii de COMT - Entacapone (Comtan), Tolcapone (Tasmar)

Levodopa (L-dopa)Rmne cel mai eficient medicament n Boala ParkinsonUtilizat din 1960Traverseaz activ bariera digestiv i hematoencefalicEste rapid decarboxilat la dopamine in periferieStimularea pulsatil a receptorilor (datorit T1/2 scurt) implica pe termen lung complicaii motorii

Levodopa (L-dopa)Rapid absorbit oral 95% transformat n DA n plasmDA nu traverseaz BHE L-dopa este precursor care traverseaz BHE prin transport active (5%)Cel mai eficient tratament n prezent

Probleme legate de tratamentul cu L-DopaCreterea nivelelor de DA in periferie poate cauza greuri inhibarea L-dopa de ctre dopa decarboxylaz care o transform n DACarbidopa, Benserazide inhib Periferic decarboxylazaCombinaia Carbidopa/ levodopa reduce cu aprox 75% cantitatea necesar de L-Dopa pentru realizarea nivelelor terapeutice

Probleme legate de trataemntul cu L-DopaChiar i n combinaie cu carbidopa, o cantitate mare de L-Dopa este convertit de ctre COMT (in tractul GI i fical) la un metabolit inactivRecent au fost introdui in terapia standard inhibitori ai COMT periferice Talcapone i EntacaponeT1/2 crescut prelungesc efectul L-DopaCteva cazuri de toxicitate hepatic au fost atribuiteTalcaponei (1998) i Entacapone (2000)

L-dopa efecte adversemicri anormale involuntare dup 3-4 luni de tratament.distoniifluctuaii ale efectuluitulburri psihice (halucinaii, comaruri, anxietate, delir, stri maniacale sau depresive)acatisieinsomnie, excitaii sexuale (efecte diencefalice)greuri, hipotensiune (datorit dopaminei extracerebrale)

Limite ale tratamentului cu L-dopa Devine din ce in ce mai ineficienta pe msura ce timpul trece Efectul de on-off/ wearing off eintre1-5 ani pacienii tratati cu L-dopa devin treptat non-responsiviDetermin iniial hipermotilitate, apoi hipomotilitate si apoi lipsa motilitii (akinesia)Creterea dozelor sau creterea ritmului de administrare determin miscri necontrolate (dyskinesias) i tulburri psihice.Efectul de On-off este legat , posibil, de incapacitatea neuronilor de a sintetiza i stoca DA

Agonitii dopaminergicileag postsinaptic de neuronul din ganglionii bazaliSe folosesc in stadiile precoce sau tardiveindicat n parkinsonism, hiperprolactinemieBromocriptine (1978) i Pergolide (1989)Derivai ai acidului lysergic, cu structur similar DAAfinitate pentru receptorii D2 (Inhibitori)

DA Receptor AgonistsPramipexole, and Ropinirole (1997)Afinitate pentru receptorii D2, D3 (Inhibitori)agonist dopaminergic, non-ergolinic - stimuleaz receptorii dopaminergici striataliindicat ca monoterapie/asociat cu levodopa n boala ParkinsonMult mai siguri decit agoniii vechiT1/2 mai prelungit explic efectul redus de on-off Efecte adverse:rar dischineziehalucinaiihipotensiunetulburri circulatorii cutanate favorizate de frigCrete sensibilitatea receptorilor DA (sensitization) tratament de durata

Eliberatorii de dopaminaAMANTADINEStimuleaz eliberarea dopaminei din depozitele din terminaiile nervilorReduce recaptarea dopaminei eliberaete n spaiul sinapticstimuleaz receptorii dopaminergici,blocheaz receptorii NMDAEste indicat n:bolii Parkinsonprofilaxia i tratamentul infeciilor virale cu v. Influentza tip A. Nevralgia postherpeticBine absorbit din intestinT1/2 variabilExcretat nemetabolizat prin rinichi

Eliberatorii de dopaminaAMANTADINEEfecte adverseinsomnieameeliataxiescderea reflectivitiicreterea TGO sericeedeme decliveconvulsiiconfuzie

INHIBITORII SELECTIVI AI MONOAMINO OXIDASA B SELEGILINAInhib selectiv MAO-B (afinitate pentru neuronii DA responsabil pentru degradarea intraneuronala a DAPrelungete durata de aciunii L-dopa i permite reducerea dozelor Ldopa la 1/3Indicat la pacienii tineri, nou diagnosticaiReduc progesia bolii i ntrzie introducerea L-Dopa n terapie

INHIBITORII SELECTIVI AI MONOAMINO OXIDASA B SELEGILINEComplet absorbit din intestinT1/2 scurtMetabolizat la cva produi, inclusiv amphetamina i methamphetaminaEfecte adverse:Greuri tranzitoriiameelirAgitaie, confusizie, halucinaii (amphetamina)

INHIBITORI AI CATECOL O METHYL TRANSFERAZEIENTACAPONECOMT responsabil de degradarea a 10-30% din levodopaInhibiarea COMT combinat cu inhibitorii de dopamin decarboxylaz dubleaz T1/2 a levodopanu traverseaz BHEEste rapid absorbit din intestinMetabolizat n ficat Are T1/2 scurtEfecte adverse: greuri, diaree, halucianii, dyskinesia

AnticolinergiceTRIHEXIPHENIDYLORPHENADRYLPROCYCLIDINEBlocheaz receptorii centrali muscarinici reface balana ntre activitatea cholinergic i dopaminergicAre efecte reduse pe bradikinesieMai puin eficiente dect levodopa pentru tratamentul tremorului i rigiditiiMedicaie de elecie n pseudoparkinsonism

AnticolinergiceFarmacocineticAbsorbie digestiv moderatCele mai multe sunt supuse puternic efectului primului pasaj hepatic i au un T1/2 intermediarLiposolubilitatea crescut le permite travesarea BHEEfecte adverse: somnolenconfuzie mentalhalucinaii

MIORELAXANTE

SPASTICITATEA tonus muscular crescut i sustinut asociat adesea cu reflexe accentuateCreterea tonusului muscular poate fi consecina unei activiti reflexe spinale continui n absena stimulilor inhibitori din cortexul motor accidente cerebrale (stroke) sau scleroz multiplAdesea asociat cu limitarea micrilor voluntare partial sau complet i poate produce durere si contractura deformantLocul primar al aciunii medicamentelor miorelaxante:Reflexele spinalEliberarea Ca++ din fibrele musculare

MIORELAXANTE

Diazepamul, Clonazepamul i alte benzodiazepine au efect puternic miorelaxante, n special asupra musculaturii flexorilorfaciliteaz deschiderii canalelor de Cl- GABA dependent)Clonazepamul d efecte relaxante la doze nesedativeBenzodiazepinele acioneaz pe mecanismele reticulate de reglare a tonusului muscular i mai puin asupra interneuronilor spinali. Efecte adverse: sedare

MIORELAXANTEBACLOFENhiperpolarizeaz fibrele nervoase aferente primareacioneaz ca agonist al receptorilor GABA-B. Exist ipoteza c aceti receptori pot avea o funcie inhibitorie presinaptic, probabil prin scderea influxului calcic, reducnd eliberarea transmitorilor excitatori att la nivelul creierului, ct i mduvei spinrii.inhib eliberarea substanei P n mduva spinrii scade durerea la pacienii cu spasticitate

MIORELAXANTEBACLOFEN Baclofenul are i efect sedativ dar de intensitate mai mic dect al diazepamului. Absorbia este foarte bun n cazul administrrii oraleprezint un timp de njumtire de 3-4 ore. Efecte adverse: somnolen, creterea frecvenei crizelor convulsive la epilepticihalucinatiicefaleeconfuzieameeli

MIORELAXANTEDANTROLENE scade fora de contracie a musculaturii striate:interfer cu reacii interpuse ntre depolarizarea membranei (fenomen electric) i depolarizarea fibrelor de actin i miozin (fenomen mecanic)scade eliberarea calciului din reticulul endoplasmatic

MIORELAXANTEDANTROLENE Indicaii:Dantrolenul scade spasticitatea musculaturii paralizate la bolnavi cu leziuni ale cilor piramidale (hemiplegii, scleroz n placi, etc.).

Este indicat n terapia de urgen a sindromului de hipertermie malign postanestezie general la persoanele cu defect genetic (lezarea capacitii reticulului endoplasmatic de a sechestra calciul). Bolnavul prezint o contractur puternic a musculatrurii striate cu producerea n exces de acid lactic i hipertermie.

MIORELAXANTEDANTROLENE Farmacocineticbine absorbite din intestin Poate fi administrata i intravenosEste metabolizata n ficatT1/2 variabil

Efecte adverse: - ameeli, stare de ru, hepatit toxic, diaree

MIORELAXANTETIZANIDINEcongener al clonidinei, este un agonist alfa 2 adrenergic care determin o reducere a eliberrii aminoacizilor excitatori la nivel spinal, respectiv o inhibiie presinaptic a neuronilor motori.De asemenea, efectul miorelaxant al tizanidinei poate fi datorat inhibrii receptorilor imidazolinici.

MIORELAXANTETIZANIDINE efectul tizanidinei este att la nivel spinal ct i supraspinal; inhib cile noradredrenergice descendente; inhib cile polisinaptice. are efecte reduse hipotensive.este bine absorbit intestinal, este supus intens efectului primului pasaj hepatic. Are un timp de njumtire scurt.

Efecte adverse: uscaciune a gurii, ameeli, oboseala, ameeli

*Substantia nigra corpus striatum thalamus spinal cord

,,5****Slide ID: 9625Sites of Action of Parkinsons Disease DrugThis slide shows the different sites of action for parkinsonian drugs. Levodopa (a precursor of dopamine) passes through the blood-brain barrier and is metabolized to dopamine in dopaminergic neurons.1,2 Dopa decarboxylase inhibitors (DDCIs) and peripheral COMT inhibitors prevent the peripheral metabolism of levodopa, which allows more levodopa to reach the brain and prevents the accumulation in the periphery of levodopa metabolites.1,2 Centrally acting inhibitors block COMT metabolism in the brain.1Monoamine oxidase-B (MAO-B) metabolizes dopamine which is primarily found in glial cells that are located close to dopaminergic neurons. Selegiline increases dopamine availability by inhibiting MAO-B activity in glial cells.1Dopamine agonists bind to post-synaptic dopamine receptors and, thus, appear to mimic the action of dopamine in the synaptic cleft.1 The balance between the neurotransmitter acetylcholine (ACh) and dopamine is important for controlled movement. In PD, the levels of ACh signaling are increased relative to dopamine signaling. Anticholinergics reduce ACh signaling, which helps to restore the relative signaling balance of dopamine and ACh in the striatum.2

ReferencesDeleu D, Northway MG, Hanssens Y. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of drugs used in the treatment of Parkinsons disease. Clin Pharmacokinet. 2002;41:261-309.Olanow CW, Watts RL, Koller WC. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinsons disease (2001): treatment guidelines. Neurology. 2001;56(suppl 5):S1-S88.*