UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE DIN CRAIOVA

FACULTATEA DE MEDICIN

TEZ DE DOCTORAT

EEVVAALLUUAARREEAA GGRRAAVVIIDDEELLOORR CCUU RRIISSCC DDEE NNAATTEERREE PPRREEMMAATTUURR PPRRIINN CCOORREELLAARREEAA

UUNNOORR BBIIOOMMAARRKKEERRII SSPPEECCIIFFIICCII

Conductor tiinific: PPrrooff.. UUnniivv.. DDrr.. LLIILLIIAANNAA NNOOVVAACC

Doctorand: AALLEEXXAANNDDRRUU--MMAARRIIAANN GGOOGGNNUU

CRAIOVA

2013

3

CUPRINS _Toc370790140

STADIUL CUNOATERII ....................................................................... 5

Capitolul I. DEFINIREA NATERII PREMATURE I IMPACTUL

ACESTEIA ASUPRA NOU-NSCUTULUI .......................................... 5

Capitolul II. FACTORII DE RISC IMPLICAI N APARIIA

NATERII PREMATURE ....................................................................... 6

Capitolul III. EVALUAREA METODELOR DE IDENTIFICARE

A GRAVIDELOR CU RISC DE NATERE PREMATUR ................. 6

Capitolul IV. STRATEGII PENTRU PREVENIREA NATERII

PREMATURE .......................................................................................... 7

Capitolul V. ALGORITM DE CONDUIT N CAZUL

PACIENTELOR CU RISC DE NATERE PREMATUR ................... 8

CONTRIBUII PROPRII ......................................................................... 9

SCOPUL I OBIECTIVELE STUDIULUI ............................................. 9

MATERIAL I METOD ..................................................................... 11

REZULTATE I DISCUII................................................................... 12

CONCLUZII FINALE ............................................................................. 33

BIBLIOGRAFIE SELECTIV .............................................................. 37

Cuvinte cheie: natere prematur, markeri ecografici, markeri biochimici, markeri predictivi

5

STADIUL CUNOATERII

Capitolul I

DEFINIREA NATERII PREMATURE I IMPACTUL

ACESTEIA ASUPRA NOU-NSCUTULUI

Naterea prematur reprezint una dintre principalele cauze

de morbiditate i mortalitate perinatal [186]. Mai mult dect att,

prematuritatea este o cauz principal de mortalitate neonatal, pre-

cum i de morbiditate pe termen scurt i lung. Mai mult de 1 din 10

de copii din lume, nscui n 2010 au fost nscui prematur, ceea ce

reprezint aproximativ 15 milioane nateri premature (definite ca

naterea nainte de 37 sptmni de gestaie), din care mai mult de 1

milion de copii au murit ca rezultat al prematuritii lor [36]. Prema-

turitatea este acum dou cauz de deces la copiii sub 5 ani i cauza

cea mai important de deces n prima lun de via [137].

Datorit consecinelor majore pe care le genereaz, este impe-

rios necesar s se gseasc ct mai repede o conduit diagnostic i

terapeutic propice i foarte bine adaptat fiecrei paciente n parte.

Frecvena de apariie a naterii premature este de 8-10% i

poate ajunge pn la 25 % din totalul naterilor n rile n curs de

dezvoltare. n Romnia incidenta naterii premature este de aproxi-

mativ 10-12% din totalul naterilor, dar n ri precum Suedia sau

Olanda aceasta patologie are o inciden de 2-5%.

6

Capitolul II

FACTORII DE RISC IMPLICAI N APARIIA

NATERII PREMATURE

Dei, n trecut, pn la 50% din cazurile de natere prema-

tur erau considerate a fi idiopatice, aceasta poate fi o supraestimare

i, cu mbuntirile aprute n capacitatea de a depista cauzalitatea

probabil, unii autori au sugerat abandonarea termenului. Cu toate

acestea, n practic clinic este de multe ori imposibil de a determina

o cauz probabil i, chiar n studiile recente, naterea prematur idi-

opatica poate reprezenta pn la 30% din cazuri [93].

Factorii de risc implicai n etiologia naterii premature cu-

prind: factori socio-economici sau de mediu; factori maternigene-

rali; factori materni locali; factori ovulari.

Capitolul III

EVALUAREA METODELOR DE IDENTIFICARE

A GRAVIDELOR CU RISC DE NATERE PREMATUR

Evaluarea unei iminene de natere prematur se face cu aju-

torul examinrii ecografice i a testelor biochimice specifice [166].

n ceea ce privete examinarea imagistic, cea mai important

metod este examinarea ecografic transvaginal. n ecografia trans-

vaginal ntre 20 i 24 de sptmni, s-a constatat c cel mai bun cut-

off a fost lungimea colului

7

precoce asociat cu o lungime de col uterin scurtat. Deci, femeile cu

un col uterin lung i funneling nu prezint un risc crescut de natere

prematur [15].

Referitor la markerii biochimici, femeile asimptomatice cu un

test pozitiv pentru fibronectina fetal au un risc crescut de natere

prematur, de 25% nainte de 35 sptmni de gestaie, mai ales n

primele 2 sptmni de la un rezultat pozitiv. IGFBP-1 este un factor

predictiv ce se poate folosi singur sau n combinaie cu ali factori

pentru a determina riscul producerii unei nateri nainte de termen.

Valoarea acestei globuline poate orienta clinicianul pentru a urma o

anumit conduita terapeutic [174].

Capitolul IV

STRATEGII PENTRU PREVENIREA NATERII

PREMATURE

Naterea prematur este una dintre cele mai mari provocri

ale obstetricii din cele mai vechi timpuri i pn n prezent. Datorit

multiplelor consecine nefaste pe care le atrage dup sine, ndeprta-

rea factorilor de risc, profilaxia i tratamentul acestei afeciuni repre-

zint obiectivul de aur al obstetricii actuale. Scopul tratamentului n

cazul unei iminente de natere prematur este amnarea naterii pen-

tru minim 48 de ore, n tot acest timp avnd loc transportarea gravi-

dei ctre un centru specializat i tratamentul cu corticoizi pentru pre-

venirea detresei respiratorii neonatale [62].

8

Capitolul V

ALGORITM DE CONDUIT N CAZUL PACIENTELOR

CU RISC DE NATERE PREMATUR

Gold standardul n algoritmul de conduit n cazul pacientelor

cu risc crescut este reprezentat de descoperirea ct mai prompt a

pacientelor cu risc crescut i diagnosticul ct mai corect de iminenta

sau natere prematur n curs, precum i terapia adecvat i adaptat

fiecrei paciente n parte. Algoritmul de conduit n cazul pacientelor

cu risc crescut necesita o atitudine multidisciplinar prin colaborarea

intre medicul de familie, obstetrician, medicul neonatolog, pediatru i

chiar a psihologului.

9

CONTRIBUII PROPRII

SCOPUL I OBIECTIVELE STUDIULUI

Scopul acestui proiect este evaluarea unor markeri biologici:

fibronectina fetal, IL-6 i Actim Partus (phosphorylated insulin like

growth factor-binding protein-1) din secreia cervicovaginal, asoci-

ai celor imagistici i clinici, care s contribuie la stabilirea precoce a

diagnosticului de natere prematur.

Studiul efectuat este structurat n jurul urmtoarelor obiective

majore, care reprezint cile de abordare n ceea ce privete preveni-

rea naterii premature.

stabilirea unui grup de investigaii biofizice i a unor markeri biologici pentru depistarea grupurilor cu risc de

natere prematur;

evidenierea cu ajutorul investigaiilorbiofizice i a markerilor biologici a grupelor de risc n scopul diagnosti-

cului precoce;

analiza originii i modificrilor n sarcina a markerilor biologici

Evaluarea gravidelor pe baza unor algoritmi diagnostici care

s includ, pe de-o parte, examinarea ecografic transabdominal i

transvaginali pe de alt parte, markerii biologici, vor determina

elaborarea de markeri de prognostic care s duc la determinarea

precoce a gravidelor cu risc crescut de natere prematur.

10

n acest sens am efectuat trei studii ample asupra cazurilor stu-

diate cu sarcina cu risc de natere prematur , studiate comparativ cu

un lot de sarcini cu natere la termen.

1. Analiza biostatistic a loturilor de studiu. Analiza biostatis-

tic a constat n prelucrarea datelor experimentale prin statistici de-

scriptive, reprezentri grafice, teste de inferen statistic, studii de

corelaie a parametrilor din sarcina cu risc de natere prematur i

sarcina cu natere la termen.

2. Evaluarea paraclinic prin metode imagistice a unor para-

metri potenial predictivi pentru naterea prematur. Prin coroborarea

exprimrii modificrilor morfologice cu aspectele ecografice obinute

prin examen ecografic transvaginal 2D i 3 D, cu statusul clinic matern

i cu factorii de risc s-a putut stabili un algoritm de investigaie pentru

cazurile la care era prezent riscul de natere prematur.

3. Studiul unor biomarkeri de la nivelul secreiei cervicovaginale

Fibronectina fetal, IL-6, ActimPartus (insulin-like growth fac-

tor-binding protein-1: IGFBP-1), au reprezentat cei trei biomarkeri

studiai. Ne-am propus ca aceste teste potenial predictive pentru nate-

rea prematur s fie teste non invazive, lucru realizat prin efectuarea

ecografiei care este o manevr noninvaziv i de asemenea pentru recol-

tarea din secreia cervico-vaginal a biomarkerilor studiai.

Am analizat n amnunt acurateea comparativ a diferitelor

metode folosite pentru diagnosticul precoce i prognosticul naterii

premature. Ultrasonografia este larg folosit n Romnia cu pro-

11

grese tehnice evidente n ultimii ani ncorporate n sistemele ultraso-

nografice asociate frecvent, din ce n ce mai bine cu markeri biolo-

gici pentru a susine precoce diagnosticul de natere prematur.

MATERIAL I METOD

Studiul prospectiv efectuat a cuprins un lot de 168 gravide cu

risc de natere prematur, studiate n perioada octombrie 2010 de-

cembrie 2012. Studiul s-a desfurat n Clinica de Obstetric i Gine-

cologie a Spitalului Clinic Municipal Filantropia Craiova. Pe parcur-

sul acestei perioade menionate, pacientele au fost introduse n studiu

prin semnarea unui consimmnt informat, fiind supuse unui proto-

col de investigare stabilind setul de parametri cuantificabili, specifici,

de urmrire a cazurilor. La iniierea studiului am apreciat c nu exist

riscuri previzibile pentru paciente, iar beneficiile sunt evidente.

Studiul a fost aprobat de ctre Comisia de Etic a UMF din

Craiova.

Gravidele au fost selecionate conform unor criterii de inclu-

dere i de excludere specifice riscului de natere prematur.

Definirea i procedura de studiu

Am ales efectuarea unui screening la gravide asimptomatice

ncepnd din sptmn a 22-a de sarcin, care prezentau factori de

risc pentru naterea prematur (nateri premature n antecedente,

avorturi multiple, avorturi n trimestrul II de sarcin, intervenii chi-

rurgicale la nivelul colului conizaie, ERAD). La aceste gravide

12

care prezentau factori de risc pentru naterea prematur, urmtorul

criteriu de selecie pentru screening, a fost lungimea colului uterin.

Am ales ca i cut-off o lungime a colului uterin de 25 mm. Gravidele

care au prezentat acest parametru, au fost apoi reevaluate la un inter-

val de 2 sptmni. Odat cu stabilirea lotului de studiu, am nceput

i efectuarea testelor cu potenial predictiv, care au fost reprezentate

de Actim Partus, Fibronectina fetal i IL-6 din fluidul cervico-vagi-

nal, care au fost repetate la 2 sptmni, pn la 27 sptmni, odat

cu msurarea colului uterin.

REZULTATE I DISCUII

Analiza biostatistic a loturilor de studiu Am avut urmtoarele subloturi de studiu n funcie de lungi-

mea colului uterin (LC):

1. un lot care a cuprins 115 gravide care au nscut pre-

matur, care au prezentat o LC25 mm), dar la care au fost pre-

zeni ali parametri modificai luai n studiu.

Lund n considerare vrsta peste 35 ani, ca vrsta avansat ma-

tern, constatam c procentul de nateri premature a fost ridicat, 41,51%,

13

aproape jumtate dintre gravidele luate n studiu cu aceast vrst, ns-

cnd prematur. Aceast constatare este fcut comparativ cu clasa de

vrsta 30-34 ani la care procentul de natere prematur a fost de numai

10,99% i clasa de vrsta 25-29 ani, cu un procent de nateri premature de

doar 7,99%. Corelarea statistic a claselor de vrsta a artat c acest pa-

rametru este semnificativ statistic, p=0.017434, deci p25mm, 32 cazuri cu

natere la termen dar cu LC

14

Nu am gsit o corelare statistic semnificativ (p>0,05) ntre

avorturile produse n trimestrul I n antecedente i riscul de natere

prematur. n ceea ce privete avorturile produse n al doilea trimes-

tru de sarcin, acestea prezint o corelare nalt semnificativ statistic

(p

15

Morfologia i biometria colului uterin pentru predicia

naterii premature

Lungimea colului uterin poate fi predictiv pentru riscul de

natere prematur. Obiectivul acestui studiu a fost de a evalua lungi-

mea colului uterin n timpul sarcinii prin ecografie transvaginal pen-

tru generarea de date normative pentru gravidele asimptomatice cu

risc crescut de natere prematur.

n situaia n care canalul cervical este nchis, LC a fost singu-

rul parametru care a fost msurat. Atunci cnd orificiul intern care a

prut s aib un aspect normal, nu a putut fi vizualizat, cervixul a fost

evaluat n continuare pentru a stabili dac funneling (limea interi-

oar a orificiului intern mai mare de 5 mm) este prezent. Sludge re-

prezint un factor de risc independent pentru iminenta de natere

prematur, corioamnionita i invazia microbian din cavitatea amni-

otic la pacientele cu travaliu prematur spontan i membrane intacte.

Semne mai mult dect predictive de travaliu prematur pot fi

detectate prin ecografie prenatale, cum ar fi prezena a ariei glandelor

endocervicale. Absena ariei glandelor endocervicale a fost conside-

rat un factor predictor de natere prematur pentru femeile cu risc

sczut. Absena ariei glandelor endocervicale reflect maturizarea

avansat a colului uterin n timpul sarcinii. Obiectivul studiului a fost

de a explora dac o arie a glandelor endocervicale absenta este un

factor predictiv pentru o natere prematur

16

Monitorizarea sarcinilor a fost fcut prin ecografie transvagi-

nal, ncepnd de la 22 sptmni de gestaie, la un interval de timp

de 2 sptmni, pentru a urmri evoluia sub tratament a fiecrei sar-

cini luate n studiu.

Lungimea colului uterin

Vrsta gestaional medie la admiterea n studiu a fost de

22,262,330 sptmni (media deviaia standard).

Un cutoff de 25 mm (2,5 cm)a fost utilizat pentru un rezultat

primar, deoarece colul uterin cu o lungime de pn la 25 mm este

asociat cu creterea riscului de natere prematur, iar gravidele cu o

lungime de col uterin < 25 mm pot beneficia de intervenii, cum ar fi

cerclajul, dac au anumii factori de risc.

Cerclajul uterin a fost practicat de urgen, la 12 cazuri, re-

prezentnd doar 7,14% din loturile de studiu, repartizate astfel:

- la 8 cazuri s-a practicat cerclaj al colului uterin de ur-

gen, aceste cazuri avnd o vrst gestaional la na-

tere cuprins ntre 30 i 36 sptmni, deci o natere

prematur.

- la 3 cazuri s-a practicat cerclaj al colului uterin de ur-

gen, aceste cazuri avnd o vrst gestaional la na-

tere de 38 i 39 sptmni, deci o natere la termen.

Prin practicarea cerclajului uterin la cazurile care au nscut pre-

matur, s-a reuit prelungirea vrstei gestaionale, astfel nct s putem

avea o maturizare fetal suficient asigurnd viabilitatea fetal.

17

Cerclajul s-a efectuat la o lungime a colului uterin de 15.7 mm

6.188 (media deviaia standard). Colul uterin a fost ters aproape com-

plet la 2 cazuri, iar o protruzie a membranelor a fost observat la 1 caz.

La toate cazurile cu cerclaj al colului uterin, am gsit o mbu-

ntire remarcabil a aspectului ecografic al colului uterin, la doar

cteva zile postoperator, cu alungirea semnificativ a colului uterin,

reducerea funneling-ului.

Lungimea medie a colului la intrarea n studiu a fost de 21,07

mm 3,32 deviaie standard, pentru gravidele care au nscut prema-

tur i de 23,53% 1,14 deviaie standard, pentru gravidele care au

avut un col

la grav

au nsc

tre na

nomenu

deci su

venit lo

mare a

dect la

ciabil r

uterin s

prezint

202224262830

Reprezentarea sch

care

Funneling

Procentual, asp

videle care au n

cut la termen, da

Am identificat o

terile premature

ului de funneling

ub pragul 0,001.

otul de paciente

a funneling-ului

a cele cu nateri

Ca factor indep

riscul de natere

scurtata. Deci, f

un risc crescut

L. COL (mm) 1

18

hematic a alungiri

e au nscut prematu

ectul ecografic d

scut prematur, 2

ar au avut o LC