UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE DIN CRAIOVA

FACULTATEA DE MEDICINĂ

TEZĂ DE DOCTORAT

EEVVAALLUUAARREEAA GGRRAAVVIIDDEELLOORR CCUU RRIISSCC DDEE NNAAȘȘTTEERREE PPRREEMMAATTUURRĂĂ PPRRIINN CCOORREELLAARREEAA

UUNNOORR BBIIOOMMAARRKKEERRII SSPPEECCIIFFIICCII

Conducător științific: PPrrooff.. UUnniivv.. DDrr.. LLIILLIIAANNAA NNOOVVAACC

Doctorand: AALLEEXXAANNDDRRUU--MMAARRIIAANN GGOOGGĂĂNNĂĂUU

CRAIOVA

2013

3

CUPRINS _Toc370790140

STADIUL CUNOAȘTERII ....................................................................... 5

Capitolul I. DEFINIREA NAȘTERII PREMATURE ȘI IMPACTUL

ACESTEIA ASUPRA NOU-NĂSCUTULUI .......................................... 5

Capitolul II. FACTORII DE RISC IMPLICAȚI ÎN APARIȚIA

NAȘTERII PREMATURE ....................................................................... 6

Capitolul III. EVALUAREA METODELOR DE IDENTIFICARE

A GRAVIDELOR CU RISC DE NAȘTERE PREMATURĂ ................. 6

Capitolul IV. STRATEGII PENTRU PREVENIREA NAȘTERII

PREMATURE .......................................................................................... 7

Capitolul V. ALGORITM DE CONDUITĂ ÎN CAZUL

PACIENTELOR CU RISC DE NAȘTERE PREMATURĂ ................... 8

CONTRIBUȚII PROPRII ......................................................................... 9

SCOPUL ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI ............................................. 9

MATERIAL ȘI METODĂ ..................................................................... 11

REZULTATE ȘI DISCUȚII................................................................... 12

CONCLUZII FINALE ............................................................................. 33

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ .............................................................. 37

Cuvinte cheie: naștere prematură, markeri ecografici, markeri biochimici, markeri predictivi

5

STADIUL CUNOAȘTERII

Capitolul I

DEFINIREA NAȘTERII PREMATURE ȘI IMPACTUL

ACESTEIA ASUPRA NOU-NĂSCUTULUI

Nașterea prematură reprezintă una dintre principalele cauze

de morbiditate și mortalitate perinatală [186]. Mai mult decât atât,

prematuritatea este o cauză principală de mortalitate neonatală, pre-

cum și de morbiditate pe termen scurt și lung. Mai mult de 1 din 10

de copii din lume, născuți în 2010 au fost născuți prematur, ceea ce

reprezintă aproximativ 15 milioane nașteri premature (definite ca

nașterea înainte de 37 săptămâni de gestație), din care mai mult de 1

milion de copii au murit ca rezultat al prematurității lor [36]. Prema-

turitatea este acum două cauză de deces la copiii sub 5 ani și cauza

cea mai importantă de deces în prima lună de viață [137].

Datorită consecințelor majore pe care le generează, este impe-

rios necesar să se găsească cât mai repede o conduită diagnostică și

terapeutică propice și foarte bine adaptată fiecărei paciente în parte.

Frecvența de apariție a nașterii premature este de 8-10% și

poate ajunge până la 25 % din totalul nașterilor în țările în curs de

dezvoltare. În România incidenta nașterii premature este de aproxi-

mativ 10-12% din totalul nașterilor, dar în țări precum Suedia sau

Olanda aceasta patologie are o incidență de 2-5%.

6

Capitolul II

FACTORII DE RISC IMPLICAȚI ÎN APARIȚIA

NAȘTERII PREMATURE

Deși, în trecut, până la 50% din cazurile de naștere prema-

tură erau considerate a fi idiopatice, aceasta poate fi o supraestimare

și, cu îmbunătățirile apărute în capacitatea de a depista cauzalitatea

probabilă, unii autori au sugerat abandonarea termenului. Cu toate

acestea, în practică clinică este de multe ori imposibil de a determina

o cauză probabilă și, chiar în studiile recente, nașterea prematură idi-

opatica poate reprezenta până la 30% din cazuri [93].

Factorii de risc implicați în etiologia nașterii premature cu-

prind: factori socio-economici sau de mediu; factori materni–gene-

rali; factori materni – locali; factori ovulari.

Capitolul III

EVALUAREA METODELOR DE IDENTIFICARE

A GRAVIDELOR CU RISC DE NAȘTERE PREMATURĂ

Evaluarea unei iminențe de naștere prematură se face cu aju-

torul examinării ecografice și a testelor biochimice specifice [166].

În ceea ce privește examinarea imagistică, cea mai importantă

metodă este examinarea ecografică transvaginală. În ecografia trans-

vaginală între 20 și 24 de săptămâni, s-a constatat că cel mai bun cut-

off a fost lungimea colului <25 mm pentru apariția nașterii premature

înainte de 35 săptămâni. Ca factor independent, funneling nu adaugă

un risc apreciabil la riscul de vârsta gestațională la nașterea prematură

7

precoce asociată cu o lungime de col uterin scurtat. Deci, femeile cu

un col uterin lung și funneling nu prezintă un risc crescut de naștere

prematură [15].

Referitor la markerii biochimici, femeile asimptomatice cu un

test pozitiv pentru fibronectina fetală au un risc crescut de naștere

prematură, de 25% înainte de 35 săptămâni de gestație, mai ales în

primele 2 săptămâni de la un rezultat pozitiv. IGFBP-1 este un factor

predictiv ce se poate folosi singur sau în combinație cu alți factori

pentru a determina riscul producerii unei nașteri înainte de termen.

Valoarea acestei globuline poate orienta clinicianul pentru a urma o

anumită conduita terapeutică [174].

Capitolul IV

STRATEGII PENTRU PREVENIREA NAȘTERII

PREMATURE

Nașterea prematură este una dintre cele mai mari provocări

ale obstetricii din cele mai vechi timpuri și până în prezent. Datorită

multiplelor consecințe nefaste pe care le atrage după sine, îndepărta-

rea factorilor de risc, profilaxia și tratamentul acestei afecțiuni repre-

zintă obiectivul de aur al obstetricii actuale. Scopul tratamentului în

cazul unei iminente de naștere prematură este amânarea nașterii pen-

tru minim 48 de ore, în tot acest timp având loc transportarea gravi-

dei către un centru specializat și tratamentul cu corticoizi pentru pre-

venirea detresei respiratorii neonatale [62].

8

Capitolul V

ALGORITM DE CONDUITĂ ÎN CAZUL PACIENTELOR

CU RISC DE NAȘTERE PREMATURĂ

Gold standardul în algoritmul de conduită în cazul pacientelor

cu risc crescut este reprezentat de descoperirea cât mai promptă a

pacientelor cu risc crescut și diagnosticul cât mai corect de iminenta

sau naștere prematură în curs, precum și terapia adecvată și adaptată

fiecărei paciente în parte. Algoritmul de conduită în cazul pacientelor

cu risc crescut necesita o atitudine multidisciplinară prin colaborarea

intre medicul de familie, obstetrician, medicul neonatolog, pediatru și

chiar a psihologului.

9

CONTRIBUȚII PROPRII

SCOPUL ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI

Scopul acestui proiect este evaluarea unor markeri biologici:

fibronectina fetală, IL-6 și Actim Partus (phosphorylated insulin like

growth factor-binding protein-1) din secreția cervicovaginală, asoci-

ați celor imagistici și clinici, care să contribuie la stabilirea precoce a

diagnosticului de naștere prematură.

Studiul efectuat este structurat în jurul următoarelor obiective

majore, care reprezintă căile de abordare în ceea ce privește preveni-

rea nașterii premature.

stabilirea unui grup de investigații biofizice și a unor

markeri biologici pentru depistarea grupurilor cu risc de

naștere prematură;

evidențierea cu ajutorul investigațiilorbiofizice și a

markerilor biologici a grupelor de risc în scopul diagnosti-

cului precoce;

analiza originii și modificărilor în sarcina a markerilor

biologici

Evaluarea gravidelor pe baza unor algoritmi diagnostici care

să includă, pe de-o parte, examinarea ecografică transabdominală și

transvaginalăși pe de altă parte, markerii biologici, vor determina

elaborarea de markeri de prognostic care să ducă la determinarea

precoce a gravidelor cu risc crescut de naștere prematură.

10

În acest sens am efectuat trei studii ample asupra cazurilor stu-

diate cu sarcina cu risc de naștere prematură , studiate comparativ cu

un lot de sarcini cu naștere la termen.

1. Analiza biostatistică a loturilor de studiu. Analiza biostatis-

tică a constat în prelucrarea datelor experimentale prin statistici de-

scriptive, reprezentări grafice, teste de inferență statistică, studii de

corelație a parametrilor din sarcina cu risc de naștere prematură și

sarcina cu naștere la termen.

2. Evaluarea paraclinică prin metode imagistice a unor para-

metri potențial predictivi pentru nașterea prematură. Prin coroborarea

exprimării modificărilor morfologice cu aspectele ecografice obținute

prin examen ecografic transvaginal 2D și 3 D, cu statusul clinic matern

și cu factorii de risc s-a putut stabili un algoritm de investigație pentru

cazurile la care era prezent riscul de naștere prematură.

3. Studiul unor biomarkeri de la nivelul secreției cervicovaginale

Fibronectina fetală, IL-6, ActimPartus (insulin-like growth fac-

tor-binding protein-1: IGFBP-1), au reprezentat cei trei biomarkeri

studiați. Ne-am propus ca aceste teste potențial predictive pentru naște-

rea prematură să fie teste non invazive, lucru realizat prin efectuarea

ecografiei care este o manevră noninvazivă și de asemenea pentru recol-

tarea din secreția cervico-vaginală a biomarkerilor studiați.

Am analizat în amănunt acuratețea comparativă a diferitelor

metode folosite pentru diagnosticul precoce și prognosticul nașterii

premature. Ultrasonografia este larg folosită în România cu pro-

11

grese tehnice evidente în ultimii ani încorporate în sistemele ultraso-

nografice asociate frecvent, din ce în ce mai bine cu markeri biolo-

gici pentru a susține precoce diagnosticul de naștere prematură.

MATERIAL ȘI METODĂ

Studiul prospectiv efectuat a cuprins un lot de 168 gravide cu

risc de naștere prematură, studiate în perioada octombrie 2010 – de-

cembrie 2012. Studiul s-a desfășurat în Clinica de Obstetrică și Gine-

cologie a Spitalului Clinic Municipal Filantropia Craiova. Pe parcur-

sul acestei perioade menționate, pacientele au fost introduse în studiu

prin semnarea unui consimțământ informat, fiind supuse unui proto-

col de investigare stabilind setul de parametri cuantificabili, specifici,

de urmărire a cazurilor. La inițierea studiului am apreciat că nu există

riscuri previzibile pentru paciente, iar beneficiile sunt evidente.

Studiul a fost aprobat de către Comisia de Etică a UMF din

Craiova.

Gravidele au fost selecționate conform unor criterii de inclu-

dere și de excludere specifice riscului de naștere prematură.

Definirea și procedura de studiu

Am ales efectuarea unui screening la gravide asimptomatice

începând din săptămână a 22-a de sarcină, care prezentau factori de

risc pentru nașterea prematură (nașteri premature în antecedente,

avorturi multiple, avorturi în trimestrul II de sarcină, intervenții chi-

rurgicale la nivelul colului – conizație, ERAD). La aceste gravide

12

care prezentau factori de risc pentru nașterea prematură, următorul

criteriu de selecție pentru screening, a fost lungimea colului uterin.

Am ales ca și cut-off o lungime a colului uterin de 25 mm. Gravidele

care au prezentat acest parametru, au fost apoi reevaluate la un inter-

val de 2 săptămâni. Odată cu stabilirea lotului de studiu, am început

și efectuarea testelor cu potențial predictiv, care au fost reprezentate

de Actim Partus, Fibronectina fetală și IL-6 din fluidul cervico-vagi-

nal, care au fost repetate la 2 săptămâni, până la 27 săptămâni, odată

cu măsurarea colului uterin.

REZULTATE ȘI DISCUȚII

Analiza biostatistică a loturilor de studiu

Am avut următoarele subloturi de studiu în funcție de lungi-

mea colului uterin (LC):

1. un lot care a cuprins 115 gravide care au născut pre-

matur, care au prezentat o LC<25 mm

2. un lot care a cuprins 32 gravide la care nașterea s-a

produs la termen care au prezentat o LC < 25 mm

3. un lot care a cuprins 21 gravide care au născut prema-

tur, dar care nu au prezentat modificări ale lungimii

colului uterin (LC>25 mm), dar la care au fost pre-

zenți alți parametri modificați luați în studiu.

Luând în considerare vârsta peste 35 ani, ca vârsta avansată ma-

ternă, constatam că procentul de nașteri premature a fost ridicat, 41,51%,

13

aproape jumătate dintre gravidele luate în studiu cu această vârstă, năs-

când prematur. Această constatare este făcută comparativ cu clasa de

vârsta 30-34 ani la care procentul de naștere prematură a fost de numai

10,99% și clasa de vârsta 25-29 ani, cu un procent de nașteri premature de

doar 7,99%. Corelarea statistică a claselor de vârsta a arătat că acest pa-

rametru este semnificativ statistic, p=0.017434, deci p<0,05.

Această constatare arata că studiul nostru se corelează cu da-

tele din literatură, care arata că riscul de naștere prematură este mai

ridicat la vârstele extreme.

Am studiat dacă între nașterile premature și cele la termen din

lotul de studiu, exista o corelare statistică în ceea ce privește prezenta

sau absența nașterilor premature în antecedente.

Efectuând testul p Fisher exact, pentru a compara cele trei loturi

în care au fost împărțite cele 168 gravide, 115 cazuri cu naștere prema-

tură, 21 cazuri cu naștere prematură dar cu LC>25mm, 32 cazuri cu

naștere la termen dar cu LC<25mm, am observat că p Fisher

exact=0.004489, deci p<0,05. Aceasta ne arată că există o corelare sta-

tistică înalt semnificativă în ceea ce privește prezenta nașterii premature

în antecedente, ca factor de risc pentru nașterea prematură actuală.

Există speculații cu privire la efectele întreruperii sarcinii ca un

factor de risc independent pentru complicațiile obstetricale ulterioare. În

acest scop am urmărit efectul întreruperii sarcinii la loturile studiate și

implicarea acestui parametru în producerea nașterii premature.

14

Nu am găsit o corelare statistic semnificativă (p>0,05) între

avorturile produse în trimestrul I în antecedente și riscul de naștere

prematură. În ceea ce privește avorturile produse în al doilea trimes-

tru de sarcină, acestea prezintă o corelare înalt semnificativă statistic

(p<0,05) cu nașterea prematură, așa cum este prezentat și în literatura

de specialitate.

Un alt parametru încadrat în categoria factorilor de risc în

acest studiu a fost determinarea influenței asupra sarcinii a indicelui

de masă corporală pregestațional și în special asupra nașterii prema-

ture. Aplicând testul p Chi pătrat, p=0.001447, deci p<0,05, astfel că

în studiul nostru, IMC are o semnificație statistică înalt semnificativă

cu nașterea prematură. Studiile arată ca obezitatea poate constitui un

factor de risc pentru nașterea prematură, dar alte studii nu au găsit

asocieri de acest gen.

Evaluarea paraclinică prin metode imagistice a unor

parametri potențial predictivi pentru nașterea prematură

În studiul efectuat femeile la care a fost confirmată o lungime

a colului uterin ≤ 25 mm, au beneficiat de o reexaminare a factorilor

de risc de naștere prematură, precum și a opțiunilor de gestionare,

deși utilitatea de screening universal a lungimii colului uterin pentru

a preveni nașterea prematură este încă controversată și în dezbatere.

15

Morfologia și biometria colului uterin pentru predicția

nașterii premature

Lungimea colului uterin poate fi predictivă pentru riscul de

naștere prematură. Obiectivul acestui studiu a fost de a evalua lungi-

mea colului uterin în timpul sarcinii prin ecografie transvaginală pen-

tru generarea de date normative pentru gravidele asimptomatice cu

risc crescut de naștere prematură.

În situația în care canalul cervical este închis, LC a fost singu-

rul parametru care a fost măsurat. Atunci când orificiul intern care a

părut să aibă un aspect normal, nu a putut fi vizualizat, cervixul a fost

evaluat în continuare pentru a stabili dacă funneling (lățimea interi-

oară a orificiului intern mai mare de 5 mm) este prezent. Sludge re-

prezintă un factor de risc independent pentru iminenta de naștere

prematură, corioamnionita și invazia microbiană din cavitatea amni-

otică la pacientele cu travaliu prematur spontan și membrane intacte.

Semne mai mult decât predictive de travaliu prematur pot fi

detectate prin ecografie prenatale, cum ar fi prezența a ariei glandelor

endocervicale. Absența ariei glandelor endocervicale a fost conside-

rată un factor predictor de naștere prematură pentru femeile cu risc

scăzut. Absența ariei glandelor endocervicale reflectă maturizarea

avansată a colului uterin în timpul sarcinii. Obiectivul studiului a fost

de a explora dacă o arie a glandelor endocervicale absenta este un

factor predictiv pentru o naștere prematură <34 săptămâni și a com-

para eficacitatea predictivă cu o LC<25 mm) și testele imunologice

din secreția cervico-vaginală care au fost acceptate.

16

Monitorizarea sarcinilor a fost făcută prin ecografie transvagi-

nală, începând de la 22 săptămâni de gestație, la un interval de timp

de 2 săptămâni, pentru a urmări evoluția sub tratament a fiecărei sar-

cini luate în studiu.

Lungimea colului uterin

Vârsta gestațională medie la admiterea în studiu a fost de

22,26±2,330 săptămâni (media ± deviația standard).

Un cutoff de 25 mm (2,5 cm)a fost utilizat pentru un rezultat

primar, deoarece colul uterin cu o lungime de până la 25 mm este

asociat cu creșterea riscului de naștere prematură, iar gravidele cu o

lungime de col uterin < 25 mm pot beneficia de intervenții, cum ar fi

cerclajul, dacă au anumiți factori de risc.

Cerclajul uterin a fost practicat de urgență, la 12 cazuri, re-

prezentând doar 7,14% din loturile de studiu, repartizate astfel:

- la 8 cazuri s-a practicat cerclaj al colului uterin de ur-

gență, aceste cazuri având o vârstă gestațională la naș-

tere cuprinsă între 30 și 36 săptămâni, deci o naștere

prematură.

- la 3 cazuri s-a practicat cerclaj al colului uterin de ur-

gență, aceste cazuri având o vârstă gestațională la naș-

tere de 38 și 39 săptămâni, deci o naștere la termen.

Prin practicarea cerclajului uterin la cazurile care au născut pre-

matur, s-a reușit prelungirea vârstei gestaționale, astfel încât să putem

avea o maturizare fetală suficientă asigurând viabilitatea fetală.

17

Cerclajul s-a efectuat la o lungime a colului uterin de 15.7 mm ±

6.188 (media ± deviația standard). Colul uterin a fost șters aproape com-

plet la 2 cazuri, iar o protruzie a membranelor a fost observată la 1 caz.

La toate cazurile cu cerclaj al colului uterin, am găsit o îmbu-

nătățire remarcabilă a aspectului ecografic al colului uterin, la doar

câteva zile postoperator, cu alungirea semnificativă a colului uterin,

reducerea funneling-ului.

Lungimea medie a colului la intrarea în studiu a fost de 21,07

mm ± 3,32 deviație standard, pentru gravidele care au născut prema-

tur și de 23,53% ±1,14 deviație standard, pentru gravidele care au

avut un col <25 mm dar care au născut la termen.

La lotul studiat, am întâlnit o lungime a colului uterin < 25

mm la 84,56% din cazurile care au născut prematur și la numai

2,58% la cazurile care au născut la termen.

Am identificat o diferență de distribuție înalt semnificativă în-

tre nașterile premature și cele la termen, în funcție de lungimea colu-

lui mai mare sau mai mică decât valoarea prag de 25 de mm. Valoa-

rea p corespunzătoare testului Chi pătrat a fost mai mică de 0,001,

deci putem afirma că avem o pondere semnificativ mai mare pacien-

telor cu LC<25mm în grupul celor care au avut nașteri premature

decât în grupul celor cu nașteri la termen.

la grav

au născ

tre naș

nomenu

deci su

venit lo

mare a

decât la

ciabil r

uterin s

prezint

202224262830

Reprezentarea sch

care

Funneling

Procentual, asp

videle care au nă

cut la termen, da

Am identificat o

terile premature

ului de funneling

ub pragul 0,001.

otul de paciente

a funneling-ului

a cele cu nașteri

Ca factor indep

riscul de naștere

scurtata. Deci, f

ă un risc crescut

L. COL (mm) 1

18

hematică a alungiri

e au născut prematu

ectul ecografic d

ăscut prematur, 2

ar au avut o LC<

o diferență de di

e și cele la term

g, rezultatul test

În concluzie, p

e studiate, avem

la pacientele c

la termen.

endent, aspectul

e prematura decâ

femeile cu un c

t de naștere prem

L. COL (mm

Total NP

ii colului uterin la g

ur și la termen

de funneling a f

28,68%, fata de

<25 mm, 2,74%.

istribuție înalt se

men, în funcție

tului exact Chi p

entru populația

m o pondere se

care au avut naș

l de funneling nu

ât asociat cu o l

col uterin lung ș

matură.

m) 2 L. CO

P NT

gravidele

fost mai crescut

e gravidele care

emnificativă în-

de apariția fe-

pătrat fiind p~0,

din care a pro-

mnificativ mai

șteri premature

u mărește apre-

lungime de col

și funneling nu

OL (mm) 3

19

Sludge-ul lichidului amniotic a fost, de asemenea, raportat ca

un factor de risc independent pentru nașterea prematură. În asociere

cu un col uterin scurtat, studiile au corelat acest aspect cu un risc mai

mare pentru nașterea prematură decât riscul constatat cu variabila

singură. În prezentul studiu, nu am întâlnitdecât 13 cazuri (9,56%)

care au prezentat sludge la lotul gravidelor care au născut prematur,

și doar 1 (1,69%) caz asociat cu o naștere la termen, dar cu un col lung.

Zona glandelor endocervicale

Lipsa ecografica a zonei glandelor endocervicale reflectă ma-

turarea colului uterin și ar putea fi considerat ca un predictor al

amenințarii de travaliu prematur.

Dintre gravidele care au născut prematur, la < 34 săptămâni,

27 cazuri (19,85%) au avut zona glandelor endocervicale absentă, iar

la gravidele care au născut la termen, doar 13 cazuri (7,73% din to-

talul lotului de studiu), au avut zona glandelor endocervicale absentă.

Pentru a determina eficacitatea screening-ului pentru metoda

ecografica, ca factor independent de predictivitate, am urmărit o serie

de parametri statistici specifici.

Deși fiecare test are propriile sale măsuri de performanță și

utilizări adecvate, testele clinice sunt concepute pentru a fi la fel de

precise, exacte, specifice și sensibile, atât cat este posibil. Aceste

concepte de bază sunt pietrele de temelie ale fiabilității rezultatelor

testelor, oferind astfel încredere furnizorilor de îngrijire a sănătății în

utilizarea lor clinică.

20

Eficacitatea screeningului ecografic pentru predicțianașterii premature Parametru Ac

(IC

95%)

Sn

(IC

95%)

Sp

(IC

95%)

VPP

(IC

95%)

VPN

(IC

95%)

LR+

(IC 95%)

LR-

(IC 95%)

LC 96.15% 84.56% 97.42% 78.23% 98.29% 32.81939 0.004705

Funneling 38.10% 28.68% 97.26% 53.42% 92.57% 10.47534602 0.068087039

Sludge 89.55% 9.56% 98.31% 38.24% 90.85% 5.653361345 0.159977703

Zona

glandelor

endocervicale

89.62% 29.41% 96.22% 45.98% 92.56% 7.772215269 0.090821256

Ac: acuratețe; Sn:senzitivitate; Sp: specificitate; VPP: valoare predictiv pozitivă; VPN: valoare pre-

dictiv negativă; LR+: likelihood ratio (raport de probabilitate) pozitiv; LR-: likelihood ratio (raport de

probabilitate) negativ; IC: interval de confidență

Pentru a verifica dacă folosirea lungimii colului sub 25 de

mm reprezintă un test diagnostic pertinent pentru identificarea naște-

rilor premature, am calculat sensibilitatea și specificitatea unui astfel

de test pe lotul studiat. Am obținut o sensibilitate mare, de 84,56%,

precum și o specificitate foarte mare, de 97,42%, acuratețea acestui

test fiind de 96,15%.

Prin urmare, folosirea clasificării pacientelor în funcție de

lungimea colului, luând ca prag valoarea de 25 mm, reprezintă un

marker util pentru diagnosticarea nașterilor premature. Teoretic, sunt

de 32,82 mai multe șanse (LR+) să avem de-a face cu o naștere pre-

matură când identificăm un col mai scurt de 25 mm decât atunci când

lungimea este mai mare de 25 mm.

Ca utilitate practică, valoarea predictiv pozitivă de 78,23%

arată faptul că, în cazul identificării unui col cu lungimea<25mm în

trimestrul II de sarcină, există o probabilitate de peste 75% să avem o

21

naștere prematură, pe când valoarea predictiv negativă arată că, dacă

nu identificăm un col<25mm, probabilitatea de a naște la termen este

de 98,29% – altfel spus, probabilitatea de naștere prematură este de

doar 1,71%

Unul din obiectivele analizate a fost prezența funneling-ului

la nivelul colului uterin. Acuratețea acestei comparații statistice a

fost de 90,49%, ceea ce arata ca prezența funneling-ului este un para-

metru cu o precizie ridicată pentru predicția nașterii premature. Spe-

cificitatea acestui parametru ecografic este ridicată, 97,26%, dar sen-

sibilitatea este mai scăzută, dar suficient de ridicată, de 28,68%, pen-

tru a spune că acest parametru ecografic are o valoare semnificativă

în aprecierea riscului de naștere prematură. Aceste considerații sunt

susținute și de valoarea predictiv pozitivă, care este peste 50% și

anume 53,42%, acesta fiind procentul care va caracteriza gravidele

cu risc care vor naște prematur. Valoarea predictiv negativă de

92,57% , arata ca în condițiile absenței funneling-ului, probabilitatea

ca o gravidă cu risc să nască la termen este foarte mare.

Ca utilitate practică, valoarea predictiv pozitivă de 53,42%

arată faptul că, în cazul identificării fenomenului de funneling, există

o probabilitate de peste 50% să avem de-a face cu o sarcină prema-

tură, pe când valoarea predictiv negativă arată că, dacă nu identifi-

căm funneling, probabilitatea de a naște la termen este de peste 90%

(92,57%) – altfel spus, probabilitatea de naștere prematură este de

doar 8,43%.

22

Alt obiectiv analizat a fost prezenta sludge-ului la nivelul cavi-

tății amniotice. Deși specificitatea acestui test este de 98,31%, sensibili-

tatea este destul de mică, de 9.56%, ceea ce indică faptul că acesta nu

este un test diagnostic de mare valoare semnificativă în aprecierea ris-

cului de naștere prematură. Acest fapt este subliniat și de valoarea pre-

dictiv pozitivă de sub 50% (38,24%). Valoarea predictiv negativă este

peste 90%, ceea ce ne face să subliniem că în condițiile absenței sludge-

ului la examinarea ecografică, deci a unei infecții amniotice, probabili-

tatea ca pacientă să nască la termen este de 90.85%.

Raportul de probabilitate pozitiv, ne atenționează că gravidele

care au sludge prezent la examinarea ecografică, au un risc de a naște

prematur, de peste 5 ori mai mare, față de restul gravidelor care nu

prezintă sludge și la care raportul de probabilitate negativ ne arată că

ele au un risc de numai 0,15% de a naște prematur.

Următorul parametru ecografic investigat a fost prezența/absența

zonei glandelor endocervicale.

Acuratețea acestei comparații statistice a fost de 89,62%, ceea

ce denotă că este un parametru cu o precizie destul de ridicată. Speci-

ficitatea acestui parametru ecografic este ridicată, 96,22%, iar sensi-

bilitatea este suficient de ridicată, de 29,41%, pentru a aprecia că

acest parametru ecografic are o valoare suficient de semnificativă în

aprecierea riscului de naștere prematură. Dar, valoarea predictiv po-

zitivă de sub 50% (45,98%), ne arată că acest parametru nu poate fi

folosit ca factor independent predictiv de risc. Valoarea predictiv

negativă este peste 90%, ceea ce ne face să subliniem că în condițiile

23

prezenței zonei glandelor endocervicale la examinarea ecografică,

probabilitatea ca pacientă să nască la termen este de 92,56%. Raportul de probabilitate pozitiv, ne atenționează că gravidele

care nu au prezenta zona glandelor endocervicale la examinarea eco-

grafică, au un risc de a naște prematur, de peste 7 ori mai mare, față

de restul gravidelor care prezintă acest parametru ecografic și la care

raportul de probabilitate negativ ne arată că ele au un risc de numai

0,09% de a naște prematur.

Studiul unor biomarkeri de la nivelul secreției cervicovaginale

Fluidul cervicovaginal are o funcție importantă în homeosta-

zia și imunitatea tractului genital feminin inferior. Analiza lichidului

cervicovaginal poate, prin urmare, aduce informații importante cu

privire la patogenia a numeroase patologii ginecologice. În plus, li-

chidul cervicovaginal are un mare potențial ca sursă de biomarkeri

pentru aceste condiții.

Fibronectina fetală

Fiziologic, FF se găsește în secrețiile cervico-vaginale în pri-

mele 22 săptămâni de gestație, dar dispare după săptămânile 24 și 34

de gestație cu excepția cazurilor cu col uterin șters sau cu dilatație

prematură, asociat cu contracții uterine simptomatice.

O valoare pozitivă a FF a fost întâlnită la 24,26% din gravi-

dele asimptomatice cu risc de naștere prematură, care au și născut

ulterior prematur. Doar 3,14% din gravidele care au avut o evoluție a

sarcinii până la termen, au prezentat o valoare pozitivă a FF.

cut pre

cația ar

detecta

FF este

vaginal

țiile po

internar

Re

Am co

(testul

riscul d

Lotul nostru a p

ematur , la o vâr

r putea fi aceea c

abil mai târziu, î

e negativ la 24 26

O valoare predi

le poate fi folosi

otențial periculoa

rea în spital, ad

epartiția procentua

Testul Actim Pa

Calibrarea testu

nsiderat că dacă

Actim Partus n

de naștere prema

0%

20%

40%

60%

80%

100%%

24

prezentat doar 1

rstă gestațională<

că pacientele asi

în timpul sarcini

6 de săptămâni d

ictivă negativă m

ită clinic pentru

ase sau costisitoa

dministrarea de c

lă a testului fibrone

artus (IGFBP-1)

ului este realizată

ă concentrația d

negativ) la feme

atură este scăzut.

NP

24.26%

75.74%

Fibronectina

1 gravide (6,54%

< 34 săptămâni+

imptomatice pot

ii, chiar dacă rez

de gestație.

mare a FF în sec

a reduce la mini

are, cum ar fi tra

corticosteroizi și

ectineifetale la lotur

)

ă la un cut-off d

de IGFBP-1 este

eile însărcinate

.

NT

3.14%

%96.86%DA N

%) care au năs-

+ 0 zile. Expli-

dezvolta riscul

zultatul testului

crețiile cervico-

imum interven-

ansferul terțiar,

tocolitice.

rile studiate

de 10 microg/L.

e <10 microg/L

asimptomatice,

NU

prematu

Actim

după 3

cent de

phIGFB

ușor de

pacient

favorab

prematu

vedere

În studiul nostru

ur, un număr de

Partus pozitiv.

7 săptămâni, am

e 25,00%.

Repartiția procent

Studiul nostru

BP-1 prin tehni

e aplicat, care po

tele cu risc.

Astfel ca identif

bilă în depistarea

ură și în manag

un avantaj impo

0%

20%

40%

60%

80%%

25

u am întâlnit la

e 46 gravide (33

La lotul gravid

m întâlnit doar 8

tuală a testului Actim

arata ca depista

ca imunocromo

oate anticipa imi

ficarea vaginală a

a gravidelor asi

gementul pacien

ortant al IGFBP1

NP

33.82%

66.18%

Actim Partus

lotul gravidelor

3,82%) care au p

elor care au năs

8 cazuri, reprez

m Partus la loturile

area la nivelul c

otografică este u

inența de nașter

a phIGFBP-1 par

mptomatice cu

ntelor simptoma

1-P - costul său

NT

25.00%

%75.0

DA NU

r care au născut

prezentat testul

scut la termen,

entând un pro-

e studiate

colului uterin a

un test rapid și

re prematură, la

re a fi o opțiune

risc de naștere

atice, având în

scăzut.

0%

nativă l

rat prin

placenta

poate f

IL-6 ut

Rep

mai ma

gravide

și valor

ne face

Dozarea IL-6 în

Utilizarea secre

la testarea lichid

n deteriorare mec

a înainte de naște

fi considerată ne

tilizat precum și

partiția procentuală

Am constatat c

are la lotul grav

elor care au născ

Putem remarca

rile maxime și m

e să deducem că

0%

20%

40%

60%

80%

100%%

26

n secreția cervic

eției cervicovagi

dului amniotic, d

canică sau inflam

ere. Am consider

egativă, conform

a datelor din lite

ă a dozării IL-6 cer

că media valoril

videlor care au n

cut la termen.

că față de a do

minime, nu s-au

ă o recoltare a IL

NP

22.06%

77.94%

IL- 6

ovaginală

inale a fost suge

deoarece acest li

mație mediată la

rat ca o valoare a

m curbei standa

eratură.

rvicovaginale la lotu

or IL-6 cervicov

născut prematur

ua evaluare, val

modificat foarte

L-6 cervicovagin

NT

12.50%

%87.50%

Poz

erată ca o alter-

chid este elibe-

a membrane sau

IL-6 <50pg/ml,

ard a kitului de

urile studiate

vaginale a fost

r, decât la lotul

lorile medii, ca

e mult, ceea ce

nale la o vârstă

%Neg

gestațio

aspectu

unor bi

tori ind

statistic

nectine

recoltat

25

30

35

40

45

50

onală de aproxim

ul predictiv al ac

Evoluția valori

Eficacitatea scr

nașterii prematu

Pentru a determ

iomarkeri specif

dependenți de p

ci specifici.

Testele noninva

ei fetale, testul A

te de la nivelul c

IL 6 (pg/ml) 1

27

mativ 26-28 săp

cestui test.

ilor IL-6 cervicovag

reeningului biom

ure

mina eficacitatea

fici de la nivelul

predictivitate, am

azive la care face

Actim Partus și d

olului uterin, din

IL 6 (pg/m

Total NP

ptămâni, ar fi b

ginale la cele 3 reco

markerilor pentru

a screening-ului

secreției endoce

m urmărit o seri

em referire au fo

dozarea IL-6, to

n secreția cervico

ml) 2 IL 6 (p

P NT

benefică pentru

oltări

u predicția

prin evaluarea

ervicale, ca fac-

ie de parametri

ost: testul fibro-

ate aceste fiind

ovaginală.

pg/ml) 3

28

Eficacitatea screeningului prin biomarkeri specifici pentru predicția nașterii pre-

mature Parametru Ac

(IC

95%)

Sn

(IC

95%)

Sp

(IC

95%)

VPP

(IC

95%)

VPN

(IC

95%)

LR+

(IC 95%)

LR-

(IC 95%)

Fibronectina

fetală

89.70% 24.26% 96.86% 45.83% 92.11% 7.727376 0.098009

Actim

Partus

89.26% 33.82% 95.33% 44.23% 92.94% 7.242901 0.091367

IL-6 91.36% 22.06% 98.95% 69.77% 92.06% 21.07466 0.036983

Ac: acuratețe; Sn:senzitivitate; Sp: specificitate; VPP: valoare predictiv pozitivă; VPN: valoare pre-

dictiv negativă; LR+: likelihood ratio (raport de probabilitate) pozitiv; LR-: likelihood ratio (raport de

probabilitate) negativ; IC: interval de confidență

Unul din testele care au fost analizate, a fost prezența/absența

fibronectinei fetale prin dozarea acesteia la nivelul colului uterin.

Acuratețea acestei comparații statistice a fost de 89,70%, ceea ce

arata că prezența fibronectinei fetale este un parametru cu o precizie

ridicată pentru predicția nașterii premature. Specificitatea testului

fibronectinei fetale este foarte mare 98,86%, dar sensibilitatea este

mai scăzută 24,26%, dar suficient de ridicată, pentru a putea aprecia

că acest parametru are o valoare semnificativă în aprecierea riscului

de naștere prematură.

Valoarea predictiv negativă de 92,11%, arata ca în condițiile

în care testul fibronectinei fetale este negativ, probabilitatea ca o gra-

vidă cu risc să nască la termen este foarte mare.

Raportul de probabilitate pozitiv (LR+), ne arată că gravidele

care au un test al fibronectinei fetale pozitiv, au un risc de a naște

29

prematur, de aproape 8 ori mai mare, față de gravidele care prezintă

un test al fibronectinei fetale negativ și la care raportul de probabili-

tate negativ (LR-) ne arată că ele au un risc de numai 0,09% de a

naște prematur.

Alt parametru analizat a fost depistarea la nivelul colului ute-

rin a phIGFBP-1, testul Actim Partus. Acuratețea acestui test a fost

de 89,26%, ceea ce denotă că testul Actim Partus este un parametru cu o

precizie destul de ridicată. Specificitatea acestui test este de 95,33%,

sensibilitatea este și ea suficient de ridicată, de 33,82%, ceea ce in-

dică faptul că acest test este un test predictiv de mare valoare semni-

ficativă în aprecierea riscului de naștere prematură. Acest fapt este

subliniat și de valoarea predictiv pozitivă crescută, de 44,23%.

Al treilea parametru utilizat a fost dozarea IL-6 de la nivelul

colului uterin, din secreția endocervicală. Specificitatea acestui pa-

rametru este ridicată, 98,95%, iar sensibilitatea chiar dacă nu este așa

de mare ca la celelalte două teste, este suficient de ridicată, de

22,06% pentru a aprecia că acest parametru ecografic are o valoare

suficient de semnificativă în aprecierea riscului de naștere prematură.

Valoarea predictiv pozitivă de peste 50% (69,77%), ne arată că acest

parametru poate fi folosit ca factor independent predictiv de risc.

Valoarea predictiv negativă este peste 90%, ceea ce ne face să

subliniem că în condițiile unei valori de sub 50 pg/ml, ceea ce repre-

zintă un test negativ, probabilitatea ca pacientă să nască la termen

este de 92,06%.

30

Deoarece am demonstrat ca identificarea unei lungimi a co-

lului sub 25 mm reprezintă un bun test pentru predicția nașterilor

premature, dorim să analizăm dacă folosirea unui factor suplimentar

poate îmbunătăți estimarea obținută în acest fel.

Din acest motiv am evaluat la sublotul de paciente cu lungi-

mea colului sub 25 mm influența celorlalți parametri ecografici sau

markeri biologici în determinarea nașterilor premature.

Corelarea statistică a parametrilor ecografici cu biomarkerii la lotul studiat la

prima evaluare NP/ NT Sensibilitate VPP p Fisher Odds Ratio Interval incredere pt OR

Funneling 29.57% 82.93% 0.267 1.499 0.592 3.795

Sludge 11.30% 92.86% 0.144 3.951 0.497 31.415

Actim Partus 30.43% 81.40% 0.359 1.313 0.537 3.207

Fibronectina 28.70% 89.19% 0.046 2.817 0.917 8.659

LC 21.74% 86.21% 0.183 1.944 0.623 6.065

Singura legătură mai importantă, însă cu foarte puțin sub limita

maximă care încă mai arata semnificație statistică, a fost identificată pen-

tru fibronectina (p test Fisher = 0,046), dar nici în cazul ei valoarea Odss

Ratio nu a fost semnificativă statistic (OR =2,817), însă intervalul de în-

credere 95% = 0.917 – 8.659 cuprinde valoarea 1, care arata lipsa unei

influențe între cei doi factori, nașterea prematură și fibronectina pozitivă.

Deci la prima evaluare, dozarea fibronectinei nu ne dă informații

certe în legătură cu nașterea prematură tardivă, rezultatele fiind predic-

tive doar pentru 7, 14 zile, în această perioadă fiind vorba de avort.

31

Corelarea statistică a parametrilor ecografici cu biomarkerii la lotul studiat la a

treia evaluare NP/ NT Sensibilitate VPP p Fisher Odds Ratio Interval incredere pt OR

Funneling 19.13% 88.00% 0.150 2.287 0.638 8.194

Sludge 7.83% 90.00% 0.315 2.632 0.321 21.589

Actim Partus 23.48% 79.41% 0.528 1.096 0.427 2.812

Fibronectina 27.83% 96.97% 0.001 11.952 1.565 91.248

LC 21.74% 86.21% 0.183 1.944 0.623 6.065

Nici la evaluarea a treia nu apar modificări importante, indi-

catorii pentru fibronectina fiind singurii care arata o legătură mai

puternică cu nașterea prematură, de data aceasta aproape înalt semni-

ficativă din punct de vedere statistic, (p test Fisher = 0,00124). Acum

și Odds Rațio are o valoare semnificativă statistică, OR=11,952 (in-

terval de încredere 95% = 1.565 – 91.248).

Pentru sublotul de paciente care au avut la investigarea iniți-

ală valori LC<25mm am dorit să stabilim dacă există corelații semni-

ficative din punct de vedere statistic între markerii biologici urmăriți.

Pentru a verifica legătura statistică dintre rezultatele obținute prin

testarea markerilor biologici, am apelat la testul exact Fisher, care

arata dependenta dintre două variabile calitative (de tip ordinal sau

nominal).

Efectuând analiza statistică, am stabilit că există legături sem-

nificative între testul pentru fibronectina fetalăși cel pentru Actim

Partus la toate cele 3 momente de evaluare, astfel:

32

-la evaluarea inițială, am obținut p test Fisher=0,000882 -

<0,001, deci avem o legătură înalt semnificativă

-la a doua evaluare, am obținut p test Fisher=0,000992 -

<0,001, deci avem o legătură înalt semnificativă

-la a treia evaluare, am obținut p test Fisher=0,001482 -

<0,01, deci avem o legătură semnificativă, cu o încredere de 99%

Deși legătura între rezultatele pentru fibronectina fetalăși cele

pentruActim Partus este certa, gradul de concordanță între aceste re-

zultate, apropiat de 50%, nu este unul care să ne permită renunțarea

la unul dintre teste și doar efectuarea celuilalt.

Concordanța Actim Partus cu FF Concordanța % din FF+ au AP+ % din AP+ au FF+

Eval 1 44.19% 51.35%

Eval 2 45.00% 48.65%

Eval 3 44.12% 45.45%

În cazul IL-6, nu am obținut nici o asociere semnificativă cu

Actim Partus sau cu Fibronectina fetală.

În consecință, putem considera că acești trei markeri biologici

sunt independenți și că ar fi necesară efectuarea fiecăruia dintre ei

pentru o identificare cât mai exactă a pacientelor cu risc de naștere

prematură.

33

CONCLUZII FINALE

Exista o diferență înalt semnificativă, p<0,05, intre

distribuția pe grupe de vârsta a gravidelor care au avut

nașteri premature, respectiv nașteri la termen și anume,

gravidele cu nașteri premature tind să aibă vârste mai

înaintate, peste 35 ani (41,51%), decât cele cu nașteri

la termen.

Nașterea prematură în antecedente, reprezintă un pu-

ternic factor de risc pentru nașterea prematură la sar-

cina actuală, dacă se corelează și cu o LC<25 mm, ve-

rificarea statistică arătând ca p<0.05. Acest parametru

ca factor de risc este unanim acceptat ca fiind un fac-

tor important în producerea nașterii premature.

La toate cazurile cu cerclaj al colului uterin în trimes-

trul II de sarcină, am găsit o îmbunătățire remarcabilă

a aspectului ecografic al colului uterin, la doar câteva

zile postoperator, cu alungirea semnificativă a colului

uterin și reducerea funneling-ului.

Ca utilitate practică, valoarea predictiv pozitivă a LC

de 78,23% arată faptul că, în cazul identificării unui

col cu lungimea <25mm în trimestrul II de sarcină,

există o probabilitate de peste 75% să avem o naștere

prematură, pe când valoarea predictiv negativă arată

34

că, dacă nu identificăm un col<25mm, probabilitatea

de a naște la termen este de 98,29% – altfel spus, pro-

babilitatea de naștere prematură este de doar 1,71%

Aspectul de funneling este predictiv pentru nașterea

prematură, luat ca un factor individual de risc, dar

numai asociat unui col scurt. Valoarea predictiv nega-

tivă de 92,57% , arata ca în condițiile absenței

funneling-ului, probabilitatea ca o gravidă cu risc să

nască la termen este foarte mare.

Specificitatea prezenței fenomenului de sludge este de

98,31%, sensibilitatea este destul de mică, de 9.56%,

ceea ce indică faptul că acesta nu este un test diagnos-

tic de mare valoare semnificativă în aprecierea riscului

de naștere prematură. Acest fapt este subliniat și de

valoarea predictiv pozitivă de sub 50% (38,24%).

Am întâlnit absenta zonei glandelor endocervicale la

70,59% din cazuri la lotul gravidelor care au născut

prematur. Specificitatea acestui parametru ecografic

este ridicată, 96,22%, iar sensibilitatea este suficient

de ridicată, de 29,41%, dar, valoarea predictiv pozitivă

de sub 50% (45,98%), ne arată că acest parametru nu

poate fi folosit ca factor independent predictiv de risc.

O valoare predictivă negativă mare a FF în secrețiile

cervicovaginale poate fi folosită clinic pentru a reduce

35

la minimum intervențiile potențial periculoase sau

costisitoare, cum ar fi transferul terțiar, internarea în

spital, administrarea de corticosteroizi și tocolitice.

Valoarea predictiv negativă de 92,11%, arata ca în

condițiile în care testul fibronectinei fetale este nega-

tiv, probabilitatea ca o gravidă cu risc să nască la ter-

men este foarte mare.

Specificitatea testului Actim Partus este de 95,33%,

sensibilitatea este și ea suficient de ridicată, de

33,82%, ceea ce indică faptul că acest test este un test

predictiv de mare valoare semnificativă în aprecierea

riscului de naștere prematură. Acest fapt este subliniat

și de valoarea predictiv pozitivă crescută, de 44,23%.

Specificitatea dozării IL-6 la nivelul colului uterin, es-

te ridicată, 98,95%, iar sensibilitatea chiar dacă nu es-

te așa de mare ca la celelalte două teste (22,06%), pen-

tru a aprecia că acest parametru ecografic are o valoa-

re suficient de semnificativă în aprecierea riscului de

naștere prematură.

Corelarea statistică dintre măsurarea ecografică a co-

lului uterin și biomarkerii utilizați,ne-a arătat că există

o legătură certa între LC și rezultatele pentru fibronec-

tina fetalăși Actim Partus, gradul de concordanță între

aceste rezultate, fiind apropiat de 50%.

36

În cazul IL-6, nu am obținut nici o asociere semnifica-

tivă cu Actim Partus sau cu Fibronectina fetală.

Angajarea screening-ului lungimii de col uterin ca o

metodă de identificare a unui număr mai mare de fe-

mei care ar putea beneficia de intervenție în cazul

amenințării de naștere prematură, ar putea produce un

impact semnificativ asupra reducerii generale a ratei

de naștere prematură.

Utilizarea acestor tehnici ar putea ajuta la prevenirea

intervențiilor inutile la femeile cu risc redus și accele-

rarea punerii în aplicare a terapiei la femeile care sunt

cele mai susceptibile de a naște prematur.

37

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Abbott DS, Radford SK, Seed PT, Tribe RM, Shennan AH,

Evaluation of a quantitative fetal fibronectin test for spontaneous

preterm birth in symptomatic women, Am J Obstet Gynecol.

2013;208:122.e1-6.

2. ACOG Committee Opinion number 324, perinatal risks associated

with assisted reproductive technology. ObstetGynecol. 2005;106:

1143–1146

3. Adeyemi O, Osoba L. The role of phosphorylated insulin-like

growth factor binding protein-1 in predicting pre-term labour in

twin pregnancies. J Obstet Gynaecol. 2010; 30 (6): 571-573

4. Afzali N, Mohajeri M, Malek A, Alamatian A, Cervical gland area:

a new sonographic marker in predicting preterm delivery, Arch

Gynecol Obstet. 2012;285(1):255-8

5. Aly H, Hammad T, Nada A, Mohamed M, Bathgate S, El-

Mohandes A. Maternal obesity, associated complications and risk

of prematurity. J Perinatol. 2010;13:447–451

6. Aragão JR, Feitosa FE, Alencar CA Jr, Vasconcelos RP, de

Amorim MM, Passini R Jr.Cervical ultrasonography versus

Bishopscore as a predictor of vaginal delivery.Rev Bras Ginecol

Obstet. 2011;33(11):361-366

7. Arisoy R, Yayla M, Transvaginal sonographic evaluation of the

cervix in asymptomatic singleton pregnancy and management

options in short cervix, J Pregnancy. 2012;2012:201628

38

8. Asakura H, Fukami T, Kurashina R, Tateyama N, Doi D, Takeshita

T, Significance of cervical gland area in predicting preterm birth

for patients with threatened preterm delivery: comparison with cer-

vical length and fetal fibronectin, Gynecol Obstet Invest.

2009;68(1):1-8

9. Audibert F, Fortin S, Delvin E, Djemli A, Brunet S, Dubé J, Fraser

WD. Contingent use of fetal fibronectin testing and cervical length

measurement in women with preterm labour. J Obstet Gynaecol

Can. 2010; 32 (4): 307-312

10. Azlin MI, Bang HK, An LJ, Mohamad SN, Mansor NA, Yee BS,

Zulkifli NH, Tamil AM. Role of phIGFBP-1 and ultrasound cervi-

cal length in predicting pre-term labour. J Obstet Gynaecol. 2010;

30 (5): 456-459

11. Baig SA, Khan N, Baqai T, Fatima A, Karim SA, Aziz S, Preterm

birth and its associated risk factors. A study at tertiary care

hospitals of Karachi, Pakistan. J Pak Med Assoc. 2013;63(3):414-

418

12. Balic D, Latifagic A, Hudić I, Insulin-like growth factor-binding

protein-1 (IGFBP-1) in cervical secretions as a predictor of preterm

delivery. J Matern Fetal Neonatal Med. 2008;21(5):297-300

13. Barros FC, Bhutta ZA, Batra M, Hansen TN, Victora CG, Rubens

CE, and GAPPS Review Group: Global report on preterm birth and

stillbirth (3 of 7):evidence for eff ectiveness of interventions BMC

Pregnancy and Childbirth. 2010, 10 (Suppl 1):S3

39

14. Barros FC, Velez Mdel P, Temporal trends of preterm birth

subtypes and neonatal outcomes. Obstet Gynecol. 2006;

107(5):1035-1041

15. Beck S, Wojdyla D, Say L, Betran AP, Merialdi M, et al. The

worldwide incidence of preterm birth: a systematic review of ma-

ternal mortality and morbidity. Bulletin of the World Health

Organization. 2010;88(1): 31-38

16. Behboudi-Gandevani S, Garshasbi A, Faghih-zadeh S, Ghazanfari

T, The Value of Interleukin-8 and Interleukin-6 in Cervical

Secretions as Predictors of Preterm Delivery, Iranian Journal of

Pathology. 2011; 6(1):20 - 26.

17. Berghella V, Baxter JK, Hendrix NW. Cervical assessment by

ultrasound for preventing preterm delivery. Cochrane DatabaseSyst

Rev. 2009;(3):CD007235

18. Berghella V, Owen J, MacPherson C, et al. Natural history of cer-

vical funneling in women at high risk for spontaneous preterm

birth. Obstet Gynecol. 2007; 109(4):863–869

19. Berghella V, Universal cervical length screening for prediction and

prevention of preterm birth.Obstet Gynecol Surv. 2012;67(10):653-

658

20. Beta J, Akolekar R, Ventura W, Syngelaki A, Nicolaides KH,

Prediction of spontaneous preterm delivery from maternal factors,

obstetric history and placental perfusion and function at 11–13

weeks. Prenat Diagn. 2011; 31: 75–83

21. Bittar RE, da Fonseca EB, de Carvalho MH, Martinelli S, Zugaib

M, Predicting preterm delivery in asymptomatic patients with prior

40

preterm delivery by measurement of cervical length and

phosphorylated insulin-like growth factor-binding protein-1,

Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;29(5):562-567

22. Blencowe H, Cousens S, Oestergaard MZ, Chou D, Moller AB,

Narwal R, Adler A, Vera Garcia C, Rohde S, Say L, Lawn JE, Na-

tional, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in

the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a

systematic analysis and implications, Lancet. 2012;

379(9832):2162-2172

23. Borg F, Gravino G, Schembri-Wismayer P, Calleja-Agius J,

Prediction of preterm birth. Minerva Ginecol. 2013;65(3):345-360

24. Brik M, Hernández AI, Pedraz CC, Perales A. Phosphorylated

insulin-like growth factor binding protein-1 and cervical

measurement in women with threatening preterm birth. Acta Obstet

Gynecol Scand. 2010; 89 (2): 268-274

25. Celik E, To M, Gajewska K, Smith GC, Nicolaides KH. Cervical

length and obstetric history predict spontaneous preterm birth:

development and validation of a model to provide individualized

risk assessment. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;31(5):549-554.

26. Chandiramani M, Seed PT, Orsi NM, Ekbote UV, Bennett PR,

Shennan AH, Tribe RM, Limited relationship between cervico-vaginal

fluid cytokine profiles and cervical shortening in women at high risk

of spontaneous preterm birth, PLoS One. 2012;7(12):e52412.

27. Cnattingius S, Villamor E, Johansson S, Edstedt Bonamy AK,

Persson M, Wikström AK, Granath F, Maternal obesity and risk of

preterm delivery. JAMA. 2013;309(22):2362-2370.

41

28. Combs CA, Vaginal progesterone for asymptomatic cervical

shortening and the case for universal screening of cervical length.

Am J Obstet Gynecol. 2012;206(2):101-3

29. DeFranco EA, Lewis DF, Odibo AO, Improving the screening

accuracy for preterm labor: is the combination of fetal fibronectin

and cervical length in symptomatic patients a useful predictor of

preterm birth? A systematic review, Am J Obstet Gynecol.

2013;208(3):233-239

30. Delabaere A, Velemir L, Ughetto S, Accoceberry M, Niro J,

Vendittelli F, Laurichesse-Delmas H, Jacquetin B, Lemery D,

Gallot D, Cerclage cervical en urgence au deuxieme trimestre de la

grossesse: experience clermontoise, Emergency cervical cerclage

during mid-trimester of pregnancy: Experience of Clermont-

Ferrand, Gynecologie Obstetrique & Fertilite. 2011; 39:609–613

31. Deshpande S, van Asselt A, Tomini F, Armstrong N, Allen A,

Noake C, Khan K, Severens J, Kleijnen J, Westwood M, Rapid fe-

tal fibronectin testing to predict preterm birth in women with

symptoms of premature labour: a systematic review and cost

analysis. Health Technol Assess. 2013;17(40):1-138

32. Fukami T, Ishihara K, Sekiya T, Araki T, Is transvaginal

ultrasonography at mid-trimester useful for predicting early

spontaneous preterm birth? Journal ofNipponMedical School.

2003;70(2):135–140

33. Gervasi MT, Romero R, Bracalente G, Erez O, Dong Z, Hassan SS,

Yeo L, Yoon BH, Chaiworapongsa T, Midtrimester amniotic fluid

concentrations of interleukin-6 and interferon-gamma-inducible

42

protein-10: evidence for heterogeneity of intra-amniotic inflammation

and associations with spontaneous early (<32 weeks) and late (>32

weeks) preterm delivery, J Perinat Med. 2012;40(4):329-43.

34. Gupta M, Emary K, Impety L, Emergency cervical cerclage:

Predictors of success. J Matern Fetal Neonatal Med. 2010;23:670–

674.

35. Honest H, Bachmann LM, Gupta JK, Kleijnen J, Khan KS,

Accuracy of cervicovaginal fetal fibronectin test in predicting risk

of spontaneous preterm birth: systematic review. BMJ.

2002;325:301

36. Iams JD, Romero R, Culhane JF, Goldenberg RL, Primary,

secondary, and tertiary interventions to reduce the morbidity and

mortality of preterm birth. Lancet. 2008; 371: 164–75

37. Johnson TS, Rottier KJ, Luellwitz A, Kirby RS, Maternal

prepregnancy body mass index and delivery of a preterm infant in

Missouri 1998–2000. Public Health Nurs. 2009;13:3–13.

38. Kalinka J, Sobala W, Wasiela M, Brzezińska-Błaszczyk E,

Decreased proinflammatory cytokines in cervicovaginal fluid, as

measured in midgestation, are associated with preterm delivery,

Am J Reprod Immunol. 2005;54(2):70-6

39. Khambay H, Bolt LA, Chandiramani M, De Greeff A, Filmer JE,

Shennan AH, The Actim Partus test to predict pre-term birth in

asymptomatic high-risk women, J Obstet Gynaecol. 2012;32(2):132-134

40. Larma JD, Iams JD, Is Sonographic Assessment of the Cervix

Necessary and Helpful?, Clin Obstet Gynecol. 2012; 55(1): 324–

335

43

41. Liong S, Di Quinzio MK, Fleming G, Permezel M, Rice GE, Geor-

giou HM, Prediction of spontaneous preterm labour in at-risk preg-

nant women. Reproduction. 2013;146(4):335-345

42. Mukherji J, Anant M, Ghosh S, Bhattacharyya SK, Hazra A,

Kamilya GS, Normative data of cervical length in singleton

pregnancy in women attending a tertiary care hospital in eastern

India. The Indian Journal of Medical Research. 2011; 133(5): 492–

496 43. Owen J, Szychowski JM, Hankins G, Iams JD, Sheffield JS, Perez-

Delboy A, Berghella V, Wing DA, Guzman ER; Vaginal

Ultrasound Trial Consortium, Does midtrimester cervical length

≥25 mm predict preterm birth in high-risk women?, Am J Obstet

Gynecol. 2010;203(4):393.e1-5

44. Paternoster D, Riboni F, Vitulo A, Plebani M, Dell’Avanzo M,

Battagliarin G, Surico N, Nicolini U, Phosphorylated insulin-like

growth factor binding protein-1 in cervical secretions and

sonographic cervical length in the prediction of spontaneous

preterm delivery, Ultrasound Obstet Gynecol. 2009; 34: 437–440

45. Ramaeker DM, Simhan HN, Sonographic cervical length, vaginal

bleeding, and the risk of preterm birth. Am J Obstet Gynecol.

2012;206:224.e1-4

46. Riboni F, Vitulo A, Plebani M, Dell'avanzo M, Battagliarin G, Pa-

ternoster D, Combination of biochemical markers in predicting pre-

term delivery, Arch Gynecol Obstet. 2012;285(1):61-66

47. Romero R, Kusanovic JP, Espinoza J, Gotsch F, Nhan-Chang CL,

Erez O, Kim CJ, Khalek N, Mittal P, Goncalves LF, Schaudinn C,

44

Hassan SS, Costerton JW, What is amniotic fluid 'sludge'?,

Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;30(5):793-798.

48. Sayres WG, Preterm Labor, Am Fam Physician. 2010;81(4):477-

484

49. Torloni MR, Betrán AP, Daher S, Widmer M, Dolan SM, Menon

R, Bergel E, Allen T, Merialdi MJ, Maternal BMI and preterm

birth: a systematic review of the literature with meta-analysis. J

Matern Fetal Neonatal Med. 2009;13:957–970

50. Vousden N, Chandiramani M, Seed P, Shennan A, Interleukin-6

bedside testing in women at high risk of preterm birth, J Matern Fe-

tal Neonatal Med. 2011;24(10):1301-1304

51. Wei SQ, Fraser W, Luo ZC, Inflammatory cytokines and

spontaneous preterm birth in asymptomatic women: a systematic

review. Obstet Gynecol. 2010;116 (2 Pt 1): 393–401

52. Woodworth A, Moore J, G’Sell G, Verdoes A, Snyder JA, Morris

L, Wares C, Grenache DG, Gronowski AM, Diagnostic Accuracy

of Cervicovaginal Interleukin-6 and Interleukin-6:Albumin Ratio

as Markers of Preterm Delivery, Clinical Chemistry. 2007;

53:81534–1540

53. Zegels G, Van Raemdonck GA, Tjalma WA, Van Ostade XW, Use

of cervicovaginal fluid for the identification of biomarkers for

pathologies of the female genital tract, Proteome Sci. 2010;8:63

54. Zeitlin J, Szamotulska K, Drewniak N, Mohangoo A, Chalmers J,

Sakkeus L, Irgens L, Gatt M, Gissler M, Blondel B; Euro-Peristat

Preterm Study Group, Preterm birth time trends in Europe: a study

of 19 countries. BJOG. 2013;120(11):1356-1365.