1

Documennt de referinţă: EMEA/CHMP/592102/2007 EMEA, 13 decembrie 2007

Evaluare actualizată a medicamentelor antivirale active faţă de virusul gripal, cu potenţial de utilizare în cursul unei pandemii,

realizată de Comitetul pentru medicamente de uz uman (Committee for Medicinal Products for Human Use = CHMP) al Agenţiei Europene a

Medicamentului (European Medicines Agency = EMEA)*

*NOTA

- Acest document a fost elaborat şi adoptat de Comitetul pentru medicamente de uz uman (Committee for Medicinal Products for Human Use = CHMP) al Agenţiei Europene a Medicamentului (European Medicines Agency = EMEA) în luna decembrie 2007, în vederea unei posibile pandemii de gripă.

- Menţionăm că, în conformitate cu cele mai recente informaţii publicate pe web – site – ul EMEA, noul virus gripal este sensibil la inhibitorii de neuraminidază Tamiflu (oseltamivir) şi Relenza (zanamivir) – medicamente autorizate pentru punere pe piaţă în Uniunea Europeană. Inhibitorii de M2 – amantadina şi rimantadina par să nu fie eficace faţă de noul virus gripal. Cuprins

2

I. Introducere II. Prezentare generală a proprietăţilor medicamentelor antivirale

disponibile A. Clasa Adamantanelor (inhibitori M2)

Rimantadina Amantadina

B. Inhibitori de neuraminidază Oseltamivir Zanamivir

III. Obiectivele utilizării medicamentelor antivirale în cursul epidemiei de gripă

IV. Utilizarea medicamentelor antivirale – Factori de care trebuie ţinut cont

3

I. INTRODUCERE

Virusul gripal de tip A are capacitatea de a produce focare grave de gripă la nivel mondial (pandemii). Virusul conţine mai multe proteine, inclusiv două glicoproteine de suprafaţă importante – hemaglutinina (H) şi neuraminidaza (N) precum şi două proteine matriceale (M). Proteinele N şi M reprezintă ţinta medicamentelor antivirale actuale. În funcţie de proteinele H şi N, virusurile gripale de tip A se clasifică în subtipuri. În funcţie de proteina H, există 16 subtipuri diferite (H1-H16) în timp ce în prezent nu se cunosc decât 9 subtipuri diferite de neuraminidaze (N1-N9). Câteodată, tulpinile virusului de tip A suferă modificări ale genelor, în special genele neuraminidazei (NA) şi genele hemaglutininei (HA). Acest lucru poate fi determinat de o adaptare a unei tulpini aviare sau porcine la gazda umană prin intermediul unor mutaţii sau prin regrupare într-un mediu de coinfecţie. Modificările îi pot furniza virusului mijloace atât de intensificare a caracterului infecţios cât şi de distribuţie la nivelul ţesuturilor alterate precum şi posibilitatea de a evita identificarea de către sistemul imunologic al gazdei. Din această cauză, noile tulpini pot produce pandemii mondiale grave. Totodată, există posibilitatea reactivării tulpinilor implicate în pandemii precedente, după decenii de inactivitate a virusului. În secolul al XX-lea au avut loc trei pandemii distincte, dintre care cea mai devastatoare a fost pandemia din perioada 1918 – 1920, produsă de un virus gripal de tip H1N1. O pandemie gripală reprezintă o ameninţare acută majoră pentru sănătatea publică, ceea ce impune acţiune concertată în cadrul UE pentru realizarea stării de pregătire în vederea pandemiei. Pentru a asigura supraveghere adecvată şi punerea în practică în timp util a planurilor anti - pandemie, este crucială o largă colaborare internaţională sub auspiciile Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS). Medicamentele antivirale împotriva gripei şi vaccinurile antigripale au un rol complementar în managementul pandemiei gripale. Spre deosebire de vaccinurile pandemice, medicamentele antivirale antigripale se pot utiliza începând din fazele precoce ale pandemiei gripale. În luna mai 2004, Directoratul General pentru Întreprinderi şi Industrie al Comisiei Europene a solicitat CHMP al EMEA să pună laolaltă şi să evalueze informaţiile ştiinţifice despre medicamentele antivirale care se pot utiliza în cursul unei pandemii gripale. CHMP a efectuat această evaluare pe baza informaţiilor obţinute de la deţinătorii autorizaţiilor de punere pe piaţă cu privire la amantadină, oseltamivir şi zanamivir şi din literatură. Recomandările au fost discutate cu Experţii Europeni în luna februarie 2005,

4

în cadrul unui atelier de lucru. Consensul obţinut atunci a fost rezumat în raportul original publicat în luna octombrie 2005. În cadrul întâlnirii din 11 – 14 Decembrie 2006, CHMP,a concluzionat asupra necesităţii de a actualiza acest raport din cauza apariţiei de la data publicării raportului original a unor noi date referitoare la pattern-urile (modelele) de rezistenţă a tulpinilor gripale aviare şi la factorii legaţi de disponibilitatea medicamentelor antiviralelor pentru alcătuirea de rezerve şi prepararea de formulări magistrale. Acest document reprezintă o actualizare a raportului original din luna octombrie 2005 şi are la bază şi informaţii noi obţinute de la DAPP. Trebuie menţionat faptul că niciuna din următoarele recomandări ştiinţifice referitoare la utilizarea medicamentelor antivirale în situaţii de pandemie nu trebuie în nici un caz considerată ca o introducere de derogări de la oricare modificări ale termenilor autorizaţiilor de punere pe piaţă existente.

II. Prezentare generală a proprietăţilor medicamentelor antivirale disponibile

Există patru agenţi antivirali cu potenţial de utilizare larg răspândită în cursul unei pandemii gripale: inhibitorii M2 precum amantadina şi rimantadina (adamantane) şi inhibitorii de neuraminidază precum oseltamivir şi zanamivir. A. Clasa adamantanelor (Inhibitori M2) RIMANTADINA Farmacologie Rimantadina inhibă activitatea proteinei membranare M2 a canalului ionic. Aceasta determină inhibarea acidificării interiorului virusului, necesară pentru susţinerea fuzionării anvelopei virale cu endozomul şi pentru disocierea proteinei M1 a matricei din complexul ribonucleoproteinic (neacoperit). În consecinţă, replicarea virală este blocată într-un stadiu precoce al infecţiei. Alte efecte pot apărea în stadii tardive ale ciclului replicării virale. Există diferenţe semnificative între farmacocinetica amantadinei şi cea a rimantadinei, rimantadina atingând concentraţii mari în secreţiile respiratorii. La subiecţii sănătoşi, concentraţia plasmatică maximă se obţine la 6 ore de la administrarea orală. La această populaţie, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al unei doze unice este de aproximativ 25 ore. La

5

populaţia vârstnică sănătoasă, acest parametru este puţin prelungit iar valorile medii ale Ariei de sub curbă (ASC) şi ale concentraţiei plasmatice maxime sunt cu 20-30% mai mari decât la adulţii sănătoşi. După administrare orală, rimantadina este metabolizată considerabil la nivel hepatic, în urină eliminându-se mai puţin de 25% din doză în formă nemodificată. Farmacocinetica rimantadinei nu este alterată semnificativ în bolile hepatice cronice. În cazul tulburărilor hepatice severe, valorile parametrilor ASC şi Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare sunt ridicate, clereance-ul aparent fiind redus semnificativ. În cazul insuficienţei renale, se produce o creştere a concentraţiei plasmatice a metaboliţilor şi se reduce clearance-ul aparent al rimantadinei. Rimantadina nu interferă cu imunogenitatea vaccinului antigripal A inactivat. Interacţiunile cu alte medicamente precum cimetidina, paracetamolul şi acidul acetilsalicilic determină modificări minore ale farmacocineticii rimantadinei. Aceste interacţiuni sunt menţionate în prospectul oficial al medicamentului Flumadine (rimantadină) autorizat de punere pe piaţă în Statele Unite ale Americii. Nivelul până la care s-au efectuat studiile cu privire la interacţiuni ră Flumadine este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la medicamentele din clasa adamantanelor, inclusiv la rimantadină şi amantadină. Este cunoscut faptul că, în cazul administrării în doze mari, rimantadina traversează bariera placentară la şoarece şi are efecte embriotoxice la şobolan. Nu există studii controlate, adecvate la femeia gravidă. Cu toate acestea, conform prospectului pentru Flumadină, rimantadina poate fi utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile potenţiale pentru mamă justifică riscul pentru făt. Cu toate acestea, neexistând posibilitatea de a evalua riscul pentru făt, utilizarea rimantadinei în timpul sarcinii nu poate fi recomandată nici chiar în timpul unei pandemii. Rimantadina nu trebuie administrată mamelor care alăptează. Informaţii privind eficacitatea Conform rapoartelor din literatură, doza recomandată de rimantadină la adult, atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie, este de 100 mg, de două ori pe zi. În cazul pacienţilor cu insuficienţa renală sau hepatică, poate fi necesară o reducere a dozei. La copii mai mici de 10 ani, rimantadina se administrează o dată pe zi, doza fiind de 5 mg/kg, fără a depăşi 150 mg, necesar fiind să existe forme farmaceutice de uz pediatric. Durata tratamentului este de până la 10 zile iar cea a profilaxiei de până la 8 săptămâni.

6

Conform unei evaluări Cochrane, s-au analizat 11 studii clinice despre tratamentul gripei, publicate între anii 1968 şi 1986, urmărindu-se durata febrei (definită ca temperatură mai mare de 370C) ca unic rezultat comun. Comparativ cu placebo, rimantadina a scurtat semnificativ durata febrei cu 1,27 zile (Interval de încredere 95% 0,77-1,77). Puţinele date disponibile sugerează că eficacitatea amantadinei este comparabilă cu cea a rimantadinei. În cadrul unei evaluări Cochrane s-au identificat mai multe rapoarte referitoare la utilizarea profilactică a rimantadinei, publicate între 1966 şi 1990. Rezultatele studiilor au fost analizate în concordanţă cu protocolul studiilor care menţionau compararea administrării orale a rimantadinei cu placebo şi a administrării orale a amantadinei cu administrarea orală a rimantadinei. Comparaţiile au fost stratificate în funcţie de starea de vaccinare a subiecţilor. Pentru rimantadină, s-au obţinut următoarele valori: prevenirea gripei şi a îmbolnăvirilor asemănătoare gripei - 72% (Interval de încredere 95% - 8%-92%) şi respectiv, prevenirea îmbolnăvirilor asemănătoare gripei – 35% (Interval de încredere 95% -20-65%). În timp ce aceste rezultate nu au fost semnificative statistic (p = 0,07 şi respectiv p = 0,17), estimările s-au bazat numai pe 688 subiecţi şi au valori foarte asemănătoare celor obţinute pentru amantadină. Se pare că rimantadina are aceeaşi eficacitate şi la populaţia vaccinată. Compararea amantadinei şi a rimantadinei nu a scos la iveală dovezi ale existenţei unor diferenţe în ceea ce priveşte eficacitatea acestora. Sensibilitatea diferitelor tulpini gripale Rimantadina nu are nici un efect asupra infecţiei cu virus tip B. Sensibilitatea in vitro acoperă trei subtipuri antigenice izolate de la om: H1N1, H2N2, H3N2. Rezistenţă virală Înlocuirea aminoacizilor la nivelul proteinelor transmembranare M2 stă la baza apariţiei rezistenţei la amantadină şi rimantadină. Este vorba despre o rezistenţă încrucişată la adamantane. Pentru detalii suplimentare, vezi capitolul Amantadina. Profilul reacţiilor adverse Rimantadina nu prezintă efectele la nivelul sistemului nervos central observate la amantadină. Este posibil ca la baza profilului favorabil de reacţii adverse comparativ cu cel al amantadinei să stea proprietăţile farmacocinetice

7

ale rimantadinei. Profilul reacţiilor adverse include tractul gastro-intestinal, pielea şi tractul respirator. Statutul de reglementare Medicamentele care conţin rimantadină sunt autorizate de punere pe piaţă prin procedură naţională. Trebuie menţionat că DAPP nu au furnizat nicio informaţie pentru această evaluare la nivelul Uniunii Europene. Din acest motiv, nu se poate recomanda niciun regim de doze aprobat. AMANTADINA Farmacologie Amantadina inhibă activitatea proteinei membranare M2 a canalului ionic. Aceasta determină inhibarea acidificării interiorului virusului, necesară pentru susţinerea fuzionării anvelopei virale cu endozomul şi pentru disocierea proteinei M1 a matricei din complexul ribonucleoproteinic (neacoperit). În consecinţă, replicarea virală este blocată într-un stadiu precoce al infecţiei. Alte efecte pot apărea în stadii tardive ale ciclului replicării virale. Conform datelor din literatură, amantadina se absoarbe bine, având o biodisponibiliate după administrare orală de 62 – 93% la tineri şi de 53 – 100% la vârstnici. Timpul maxim (timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime = Tmax) variază de la 2 la 6 ore iar Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este relativ lung, de 12 – 16 ore. Amantadina nu se metabolizează şi se elimină nemodificată în urină. Astfel, la pacienţii cu insuficienţă renală, timpul de înjumătăţire plasmatică al amantadinei este prelungit considerabil (fiind justificată ajustarea dozei în caz de insuficienţă renală) iar la bărbaţii vârstnici, după doze multiple, Timpul de înjumătăţire plasmatică al amantadinei este aproape dublu faţa de cel înregistrat la bărbaţii tineri. La pacienţii cu hemodializă cronică s-a înregistrat o valoare medie a Timpului de înjumătăţire de 8,3 – 13 zile. S-au descris interacţiuni cu medicamente anticolinergice, mai multe clase de medicamente care afectează sistemul nervos central, combinaţii de diuretice precum şi chinine şi chinidine. Informaţiile despre medicament referitoare la interacţiuni diferă de la un stat membru la altul. Amantadina nu afectează răspunsul imun la vaccinurile antigripale convenţionale. Nu se cunoaşte efectul asupra vaccinării antigripale cu vaccinuri (vii).

8

Amantadina nu a fost studiată la femeile gravide. Conform DAPP, nu se cunoaşte apariţia de malformaţii sau de efecte de toxicitate fetală la om. Cu toate acestea, există date din literatură care prezintă cazuri izolate de malformaţii pentru care însă relaţia de cauzalitate rămâne necunoscută. Pe baza rezultatelor din studiile de embriotoxicitate şi teratogenitate la animale, nu se recomandă utilizarea amantadinei în timpul sarcinii. Deoarece amantadina trece în laptele uman, utilizarea acesteia în timpul alăptării nu este recomandată. Informaţii privind eficacitatea Avem la dispoziţie numai date clinice limitate. Majoritatea studiilor clinice s-au efectuat în perioada 1960 – 1980, cauză pentru care aceste studii nu au fost nici efectuate, nici evaluate în concordanţă cu standardele de reglementare actuale. Evaluarea se bazează în principal pe evaluarea Cochrane „Amantadina şi rimantadina pentru prevenirea şi tratarea gripei de tip A la adulţi, actualizare în 2004”. Indicaţia amantadinei de tratament al gripei de tip A este diferită între statele membre ale Uniunii Europene. Indicaţia de tratament (şi profilaxia) este fie pentru adulţi, adolescenţi şi copii, fie numai pentru adulţi şi adolescenţi, în funcţie de statul membru. Doza recomandată variază de la 200 mg zilnic la adulţii sănătoşi, la 50 – 100 mg zilnic la copii. Doza se ajustează în funcţie de funcţia renală. Durata de tratament recomandată este de până la 10 zile iar pentru profilaxie de până la 8 săptămâni.

Se estimează că tratamentul cu amantadină la adulţii fără boli concomitente scurtează cu aproximativ o zi evoluţia bolii cu febră. Datele despre utilizarea la pacienţii cu boli cronice sunt foarte puţine (rare). Nu există dovezi solide cu privire la prevenirea complicaţiilor asociate gripei. Amantadina nu va afecta eficacitatea vaccinurilor antigripale convenţionale.

În cadrul acestei evaluări a CHMP, nu s-au depus date referitoare la utilizarea amantadinei în tratamentul pandemiei de gripă.

În Uniunea Europeană, indicaţia amantadinei pentru profilaxie variază. Amantadina este recomandată deseori la pacienţii cu factori de risc de dezvoltare a complicaţiilor gripei. Doza zilnică recomandată este aceeaşi ca şi cea utilizată în tratamentul gripei, numai că durata administrării este mai mare. Într-o analiză cetralizată a tuturor studiilor profilactice controlate cu placebo, protecţia faţă de gripă a fost de aproximativ 61%. Datele referitoare la utilizarea amantadinei în profilaxia gripei de tip A la copii au fost de o calitate îndoielnică.

9

Sensibilitatea diferitelor tulpini gripale Amantadina inhibă următoarele subtipuri umane ale virusului gripal de

tip A: H1N1, H2N2 şi H3N2. Amantadina (la fel ca rimantadina) nu are nici un efect asupra infecţiei cu virus tip B. Activitatea antivirală a fost demonstrată in vitro în culturi de celule la concentraţii de la 0.01 la 1,5 mg/ml (0,05 – 7,5 mM).

Amantadina s-a folosit pentru profilaxie în timpul pandemiei din 1968, produse de tulpina virusului gripal H3N2 şi a celei din 1977, produse de tulpina virusului gripal H1N1.

Pot fi sensibile şi subtipurile de virus gripal de tip A aviar şi ecvin. Tulpinile de virus gripal aviar, subtipul H5N1, manifestă sensibilităţi diferite la amantadină. În timp ce grupul I al subtipului viral H5N1 (din Vietnam, Thailanda şi Cambogia) era purtător al inhibitorului de M2, mutaţie care îi conferă rezistenţă la amantadină, tulpinile mai recente de H5N1 din Indonezia, China şi Estul Europei par să fie sensibile al amantadină. Nivelul rezistenţei fenotipice este mare, de obicei cu o reducere a sensibilităţii ≥ de 100 de ori.

Rezistenţă virală

La virusurile gripale umane, rezistenţa apare prin mutaţii punctiforme

la nivelul genelor M. S-a observat că, în cursul unei co – infecţii la şoarece cu o mixtură de tulpini de virus gripal cu rezistenţă la amantadină şi sensibile la amantadină, s-a produs un transfer al rezistenţei la amantadină la tulpina sensibilă, realizat prin regrupare.

S-a estimat că frecvenţa globală a fenotipului rezistent la amantadină pentru ambele subtipuri de virus gripal H1N1 şi H3N2 izolate în Marea Britanie în perioada 1968 – 1999 a fost de 2,3 %. De atunci, situaţia a înregistrat o deteriorare semnificativă. Într-o acţiune recentă de supraveghere, s-a constatat că rezistenţa primară a depăşit valoarea de 10% şi se crede că poate fi mult mai mare în unele zone din Orientul Îndepărtat. Virusurile gripale de tip A rezistente la amandatină (rimantadină) apar la aproximativ 30% dintre pacienţi, în decurs de 2 până la 5 zile de tratament, arătând cât de rapid poate virusul rezistent să-l înlocuiască pe cel sensibil în cursul tratamentului. Date limitate arată că rezistenţa virusului la medicament a fost mai mare la copii trataţi (până la 80%). Acest fenomen poate fi legat de faptul că la copii există o replicare virală prelungită şi mai intensă, determinată posibil de absenţe unei imunităţi pre-existente.

Virusurile rezistente la amantadină (şi rimantadină) au capacitatea de a transmite boala. Virusurile rezistente la amantadină prezintă rezistenţă

10

încrucişată şi la rimantadină şi invers. Nu a apărut rezistenţă încrucişată cu inhibitorii de neuraminidază. Importanţa clinică a rezistenţei tulpinilor Virusurile rezistente pot transmite boala dar nu sunt mai virulente decât cele sensibile. Transmiterea tulpinilor rezistente poate determina eşecul profilaxiei la membrii familiei şi la contacţii care asigură asistenţă medicală la domiciliu. Frecvenţa eşecurilor profilaxiei cu amantadină din cauza variantelor rezistente în cazul asistenţei medicale la domiciliu la începutul epidemiilor publicate în studii a fost de 0,5 – 2,4%. Utilizarea mai frecventă a amantadinei în China constituie un motiv suplimentar de îngrijorare faţă de apariţia variantelor rezistente la amantadină. Răspândirea prelungită a virusurilor gripale rezistente în spitale poate avea implicaţii din punctul de vedere al infecţiilor nozocomiale. Asocierile terapeutice pot preveni sau întârzia apariţia tulpinilor de virus rezistente. Studii recente in vitro sugerează că asocierea amantadinei cu oseltamivirul poate întârzia apariţia variantelor rezistente la amantadină la unele tulpini patogenice de virus gripal, inclusiv tulpina H5N1- A/Hong Kong/156/97. Rezultatele sunt încurajatoare în măsura în care sugerează că asocierile terapeutice pot reduce apariţia rezistenţei la medicament. Cu toate acestea, recomandările pentru utilizarea clinică a asocierii amantadină – oseltamivir nu se pot baza numai pe studiile in vitro.

Profilul reacţiilor adverse şi contraindicaţii

Informaţiile despre medicament diferă de la un stat membru la altul. În

Franţa, informaţiile despre medicament menţionează următoarele reacţii adverse frecvente: ameţeli, insomnie şi nervozitate. Rareori poate să apară depresie, anxietate, halucinaţii, confuzie, greaţă, anorexie, uscăciunea gurii, constipaţie, ataxie, hipotensiune arterială ortostatică, cefalee. În cazul tratamentului prelungit, pot apărea edeme periferice şi livedo reticularis. În mod excepţional, au apărut: psihoză, retenţie urinară, dispnee, oboseală, erupţie cutanată, vărsături, slăbiciune, vorbire neclară, tulburări de vedere, convulsii, leucopenie, neutropenie, eczemă, episoade oculogire.

În Franţa, amantadina este contraindicată în următoarele situaţii: hipersensibilitate, utilizarea concomitentă de medicamente neuroleptice antiemetice (din cauza efectului antagonic), copii mai mici de un an (din cauza lipsei de date specifice), sarcină (din cauza lipsei de experienţă clinică). DAPP menţionează următoarele contraindicaţii: hipersensibilitate la

11

medicament, insuficienţă renală severă, antecedente de convulsii, antecedente de ulceraţii gastrice şi boală cardiacă severă. Activitatea de farmacovigilenţă şi activităţi conexe în cursul pandemiei de gripă

În prezent, în condiţiile în care la nivel naţional există DAPP locali care

fabrică amantadină, nu se dispune de un sistem de farmacovigilenţă la nivelul întregii UE. Cu toate acestea, ar fi foarte importantă monitorizarea tulpinii de gripă care circulă din punct de vedere al sensibilităţii la amanatadină şi la combinaţiile care conţin amantadină. În prezent se discută despre necesitatea adaptării sistemelor de farmacovigilenţă utilizate pentru aprobarea formelor farmaceutice în cazul pandemiei de gripă. Aspecte de calitate legate de utilizarea în cursul pandemiei Singura posibilitate de alcătuire a rezervelor care ne stă la dispoziţie ar fi formule farmaceutice autorizate de punere pe piaţă (comprimatele). Nu s-au primit informaţii despre prepararea formulărilor magistrale. Se pare că însuşi materialul vrac are o stabilitate excelentă, dar aceasta trebuie confirmată prin date de stabilitate ferme. Perioada de valabilitate actuală (! ATENTIE documentul e din 2007) este de 5 ani, în condiţii de păstrare la temperaturi sub 250C. Statutul de reglementare Medicamentele care conţin amantadină sunt autorizate prin procedură naţională. B. Inhibitori de neuraminidază Oseltamivirul Utilizare clinică

În Uniunea Europeană sunt autorizate în prezent următoarele indicaţii terapeutice:

• Tratamentul gripei la adulţi şi copii cu vârsta de un an şi mai mult, care prezintă simptome tipice de gripă, în situaţia în care virusul gripal circulă în comunitate.

12

• Prevenirea post-expunere la adulţi sau copii cu vârsta de un an şi mai mult, în urma contactului cu un caz de gripă diagnosticat clinic, în situaţia în care virusul gripal circulă în comunitate. Utilizarea corespunzătoare a oseltamivirului pentru prevenirea gripei

trebuie determinată de la caz la caz, în funcţie de condiţiile şi de pacienţii care necesită măsuri de protecţie. În cazuri excepţionale (de exemplu, în cazul nepotrivirii între virusul circulant şi tulpinile virale ale vaccinului şi în caz de pandemie) s-ar putea avea în vedere prevenirea sezonieră la persoanele adulte şi la copiii cu vârsta de un an sau mai mult. Siguranţa şi eficacitatea medicamentului Tamiflu la copiii mai mici de un an nu s-a stabilit încă.

Pentru tratamentul adulţilor şi al adolescenţilor cu vârsta de 13 ani şi mai mult precum şi pentru copiii în greutate de mai mult de 40 kg, doza recomandată este de 75 mg de oseltamivir, de două ori pe zi, timp de 5 zile. Pentru copiii în greutate de 40 de kg sau mai puţin, doza se modifică în funcţie de greutate.

Pentru persoanele în vârstă de 13 ani şi mai mult, doza recomandată de oseltamivir pentru prevenirea gripei după contactul cu o persoană infectată este de 75 mg oseltamivir, o dată pe zi, timp de zece zile. Pentru copii, se recomandă o cură de tratament de zece zile. Doza recomandată pentru prevenirea gripei în perioada existenţei unui focar în comunitate este de 75 mg de oseltamivir, o dată pe zi, timp de cel puţin şase săptămâni.

Farmacologie

Fosfatul de oseltamivir este un promedicament cu administrare orală care, după absorbţia in vivo, este metabolizat în carboxilat de oseltamivir (CO), metabolitul activ. CO se leagă de reziduurile de aminoacizi înalt conservaţi din poziţiile active ale neuraminidazei, una din cele două antigene glicoproteice majore de suprafaţă ale virusului gripal. În celulele gazdă infectate, virusurile nou formate sunt transportate către membrana celulară. Virusurile progenice rămân ataşate de membrana celulară până în momentul în care sunt separate de suprafaţa celulară de către activitatea proteolitică a neuraminidazei virale. Prevenirea acestei activităţi a neuraminidazei are drept rezultat gruparea virusurilor nou formate pe suprafaţa celulelor gazdă. Prin urmare, prevenirea activităţii neuraminidazei întrerupe efectiv ciclul de viaţă al virusului şi eventual elimină infecţia virală.

Biodisponibilitatea absolută a oseltamivirului activ după administrare orală a promedicamentului este de 74-85 %. Alimentele nu au efecte semnificative asupra biodisponibilităţii orale a oseltamivirului. Tmax (timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime) al promedicamentului activ şi al metabolitului activ este de aproximativ o oră, respectiv 5 ore.

13

Volumul mediu de distribuţie estimat al metabolitului activ al oseltamivirului este 23-26 l, volum echivalent cu lichidele extracelulare ale organismului. De aceea, carboxilatul de oseltamivir este distribuit în locurile cu potenţial în replicarea virusului gripal. Legarea de proteinele plasmatice umane a carboxilatului de oseltamivir este neglijabilă.

Conversia promedicamentului în metabolit activ este în mare parte determinată de activitatea esterazei hepatice. La om, nu s-a identificat alt mod de metabolizare a medicamentului sursă sau a moleculelor active iar studiile in vitro arată că nu există interacţiuni cu izoenzimele citocromului P450. Oseltamivir carboxilat (componentul activ) are un timp mediu aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, de circa 6,3 ore. Oseltamivir se elimină în principal pe cale renală, sub formă de substanţă activă.

Din cauza eliminării mai rapide, în medie, valorile Cmax (concentraţia plasmatică maximă) şi ASC (aria de sub curbă) sunt scăzute la copii în comparaţie cu adultul. Studii farmacocinetice cu oseltamivir efectuate la vârstnici au arătat valori similare ale concentraţiilor plasmatice ale promedicamentului şi medicamentului activ cu cele de la adulţii tineri.

La pacienţii cu funcţie renală scăzută se observă acumularea oseltamivirului activ. La persoanele cu un clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min se observă o creştere de trei ori a ASC (aria de sub curbă), iar la persoanele cu un clearance de 31-60 ml/min se observă o creştere de două ori a ASC.

Nu s-au demonstrat interacţiuni semnificative între oseltamivir şi alte substanţe investigate (de exemplu acid acetilsalicilic, paracetamol, amoxicilină sau antiacide). În mod similar, oseltamivirul nu va interacţiona cu vaccinarea cu virus inactivat administrat intramuscular. Teoretic, utilizarea oseltamivirului concomitent cu vaccinarea cu vaccin viu administrat intranazal ar putea afecta imunogenicitatea vaccinului însă despre o astfel de interacţiune nu există informaţii.

În contextul unei ameninţări pandemice, s-a luat în considerare administrarea simultană a unui inhibitor de neuraminidază şi a unui medicament din clasa adamantanelor. Studiile in vitro sugerează că potenţiala sinergie între amantadină şi oseltamivir poate întârzia dezvoltarea tulpinilor virale rezistente. Un studiu recent a evaluat farmacocinetica oseltamivirului şi a amantadinei în cazul administrării asociate. În acest studiu nu a existat nici un indiciu care să arate că administrarea concomitentă a oricăruia dintre cele două componente ar influenţa farmacocinetica celuilalt component. Prin urmare, în situaţia unei pandemii, utilizarea în asociere a celor două medicamente poate prezenta siguranţă. Cu toate acestea, nu sunt încă disponibile dovezi clinice privind eficacitatea.

14

În prezent, nu există informaţii despre experimente in vivo sau clinice privind utilizarea concomitentă a oseltamivirului şi a zanamivirului.

Informaţii privind eficacitatea

• Tratamentul Într-o analiză centralizată a unor studii clinice controlate cu placebo,

timpul până la ameliorarea clinică a infecţiei gripale de tip A a fost redus cu aproximativ o zi la cei care au beneficiat de tratamentul cu oseltamivir (100,6 ore comparativ cu 124,5 ore) în situaţia în care tratamentul a început în primele 36 de ore de la debutul simptomatologiei. Este posibil ca beneficiul tratamentului să fie mai mare în cazul iniţierii acestuia într-un interval şi mai scurt de timp. Prin urmare, administrarea la timp a medicamentelor antivirale trebuie să constituie un obiectiv major al planificării logistice. Durata medie a febrei a fost redusă cu 36 % (44 ore comparativ cu 69 ore). S-a demonstrat că tratamentul cu oseltamivir a scurtat semnificativ perioada până la încetarea stării de purtător de virus. Oricum, nu există informaţii care să demonstreze că tratamentul gripei cu oseltamivir ar putea reduce răspândirea virusului în comunitate.

Analiza unui subgrup din studiile clinice sugerează că oseltamivirul reduce semnificativ durata bolii, cu excepţia cazului pacienţilor cu afecţiuni cronice co-morbide. Oseltamivirul este eficace indiferent de statutul pacientului privind vaccinarea antigripală. La copii, durata medie a gripei a fost redusă cu 26 % (101 ore comparativ cu 137 ore) în cazul în care tratamentul cu oseltamivir a început în primele 48 de ore de la debutul bolii.

Într-o analiză centralizată a tuturor studiilor clinice la adulţi şi adolescenţi, oseltamivirul reduce incidenţa infecţiilor tractului respirator superior asociate cu gripă (în special bronşite), ceea ce determină o reducere cu 55 % a tratamentului cu antibiotice (4,6 % comparativ cu 10,3 %) precum şi o reducere cu 27 % a utilizării totale a antibioticelor pentru orice alte cauze (14 % comparativ cu 19,1 %). La cei cărora li s-a administrat oseltamivir, spitalizarea pentru orice cauze a fost mai redusă (0,7 % comparativ cu 1,7 %).

La copii cu vârste intre 1 şi 12 ani, tratamentul cu oseltamivir reduce cu 44 % apariţia otitei medii acute ca o complicaţie a gripei (12% comparativ cu 21%). De asemenea, a scăzut semnificativ incidenţa prescrierii de antibiotice la cei cărora li s-a administrat oseltamivir faţă de cei cărora li s-a administrat placebo (31% comparativ cu 41%).

Tratamentul gripei pandemice şi/sau aviare

15

Nu există informaţii despre utilizarea oseltamivirului într-o situaţie reală de pandemie. Foarte puţine informaţii sunt disponibile în privinţa utilizării oseltamivirului la oameni pentru tratamentul gripei produse de tulpinile de gripă aviară, în special tulpinile H5N1. Informaţiile sugerează că ar putea fi necesare doze mai mari precum şi o creştere a duratei tratamentului în comparaţie cu cele utilizate pentru gripa sezonieră, însă rămân de evaluat eficacitatea şi siguranţa unei astfel de abordări.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă pentru Tamiflu colaborează în prezent cu Institutele Naţionale de Sănătate (INS) într-un studiu clinic care evaluează administrarea unei doze crescute de oseltamivir (150 mg, de două ori pe zi) comparativ cu doza pentru terapia standard (75 mg, de două ori pe zi) la pacienţii adulţi cu gripă severă, inclusiv cei infectaţi cu H5N1.

Cu toate acestea, informaţiile despre tratamentul cazurilor clinice de H5N1 cu oseltamivir rămân limitate şi dificil de obţinut. Modelarea şi stimularea pot furniza date utile privind doza potenţială de oseltamivir. În prezent, sunt în curs de desfăşurare studii în care se combină datele referitoare la virulenţa şi patogenitatea tulpinilor de H5N1 în vederea anticipării sensibilităţii la oseltamivir la diferite nivele de doză şi la durate diferite de tratament. Acest lucru poate permite anticiparea rapidă a regimului corect de doză în vederea utilizării în cazul apariţiei unei noi tulpini pandemice. Astfel de modele pot fi perfecţionate în continuare prin utilizarea de informaţii clinice colectate sistematic de la persoanele infectate cu H5N1 şi tratate cu oseltamivir. Colectarea unor astfel de informaţii este în curs de desfăşurare.

O evaluare recentă a sensibilităţii virusului H5N1 izolat din diverse regiuni din Asia de Sud Est între anii 2004 şi 2006 arată că inhibitorii de neuraminidază sunt în continuare clasa cea mai adecvată de medicamente antivirale pentru prevenirea sau tratamentul infecţiei umane cu H5N1, deoarece o mare parte a virusurilor circulante H5N1 sunt rezistente la adamantane (amantadină şi rimantadină). Cu toate acestea, un număr redus de tulpini actuale ale H5N1 au demonstrat şi sensibilitate mai mică la inhibitorii de neuraminidază.

S-a demonstrat eficacitatea in vitro a oseltamivir împotriva diverselor tulpini de H5N1 izolate în perioada trecută de la focarul uman iniţial din Hong Kong din 1997. In vivo, eficacitatea oseltamivirului împotriva virusului H5N1 a fost demonstrată pe model de infecţie gripală la şoarece. Administrarea orală a oseltamivirului previne în mod eficient moartea şoarecelui infectat cu virus H5N1. Eficacitatea poate fi observată chiar şi în situaţia unei iniţieri întârziate a tratamentului, de până la 36 de ore după expunerea la virus.

Ca toate virusurile gripale, şi virusul H5N1 este supus mutaţiilor antigenice minore (antigenic drift) care, la rândul lor, pot avea drept rezultat

16

variaţii ale sensibilităţii diferitelor tulpini de virus H5N1. Pe un model de şoarece, un virus H5N1 izolat recent din focarul din Vietnam din anul 2004 a fost în mod clar mai patogenic decât H5N1 izolat din focarul din Hong Kong din anul 1997. Tulpina de H5N1 din Vietnam din anul 2004 necesită atât o doză mai mare de oseltamivir cât şi o durată mai mare de tratament pentru protejarea împotriva apariţiei unui pericol letal.

De asemenea, s-a demonstrat că tratamentul cu oseltamivir reduce mortalitatea la puii infectaţi cu altă tulpină înalt patogenă a gripei aviare, H7N7, care a produs un focar recent în Olanda. Totodată, oseltamivir a fost utilizat cu succes în tratamentul focarului uman de H7N2 din Marea Britanie. (vezi http://www.euro.who.int/flu/situation/20070601_1).

• Profilaxia Oseltamivir este indicat pentru profilaxia gripei la adulţi şi copiii cu

vârsta de un an şi mai mult. S-a demonstrat că Oseltamivir administrat o dată pe zi este eficace atât

în profilaxia sezonieră la persoanele sănătoase, cât şi în profilaxia post-expunere în cadrul familiilor. În profilaxia sezonieră, durata administrării medicamentului este de până la 6 săptămâni iar în profilaxia post-expunere aceasta a fost de 7-10 zile.

În profilaxia sezonieră la adulţii sănătoşi, eficacitatea protectivă a oseltamivirului împotriva gripei confirmate de laborator a fost de 74% iar eficacitatea împotriva gripei demonstrate pe cultură a fost de 87%. Într-un studiu de 6 săptămâni de profilaxie sezonieră efectuat la pacienţi vârstnici taraţi aflaţi în regim rezidenţial, s-a observat o protecţie chiar şi mai mare; eficacitatea protectivă împotriva gripei confirmate de laborator a fost de 92 %. În plus, eficacitatea protectivă la persoanele vârstnice vaccinate anterior împotriva gripei a fost de 91 %.

În profilaxia post-expunere în cadrul familial, eficacitatea protectivă totală a oseltamivirului la cazurile de contacţi (cu vârstă mai mare de 12 ani) pozitivi la virusul gripal a fost de 89%. Într-un alt studiu de profilaxie post-expunere, care a inclus şi copii cu vârsta de un an şi mai mult, eficacitatea protectivă a fost de 68%.

Impactul asupra infecţiilor non-clinice, infectivităţii şi a imunogenicităţii

O proprietate importantă a profilaxiei cu oseltamivir este aceea că acesta nu previne infecţia gripală per se, ci acţionează prin prevenirea transmiterii în continuare a virusurilor nou formate în celulele adiacente. Prin urmare, profilaxia cu oseltamivir nu reprimă reacţia prin anticorpi la infecţia gripală în situaţia în care subiectul contactează gripă în perioada de profilaxie.

17

Experienţa privind utilizarea în pandemie/utilizarea pentru gripa aviară

Nu există informaţii privind utilizarea profilactică a oseltamivirului într-o situaţie de pandemie reală. Nu există studii clinice corespunzătoare controlate la oameni în legătură cu tulpinile de gripă aviară actuale. Eficacitatea profilactică a oseltamivirului a fost testată recent pe un eşantion izolat clinic în anul 2004 din tulpina curentă de gripa aviară pe model gripal pe şoarece şi s-a redus semnificativ mortalitatea faţă de un pericol letal al virusului la o doză echivalentă cu doza aprobată la om. Rata de supravieţuire a fost ridicată şi mai mult prin prelungirea regimului de tratament. În perioada gripei aviare din anul 2003 în focarul de virus H7N7 din Olanda, profilaxia cu oseltamivir cu doza recomandată de 75 mg, o dată pe zi a părut eficace pentru asigurarea protecţiei lucrătorilor aflaţi în contact cu păsările de curte şi a contacţilor apropiaţi ai acestora.

Sensibilitatea diferitelor tulpini de gripă

Cu câteva excepţii, în ultimul secol au circulat la oameni numai virusurile N1 şi N2. În plus faţă de eficacitatea demonstrată împotriva tulpinilor cu N1 sau N2, s-a demonstrat şi că oseltamivir este eficace in vitro împotriva neuraminidazei virusurilor gripale N3-N9.

S-a demonstrat atât in vitro cât şi in vivo, la şoarece, că oseltamivir inhibă eficient virusurile gripale recombinante care posedă hemaglutinina şi neuraminidaza tulpinilor gripei din 1918. Alte tulpini pandemice H2N2 (1957), H3N2 (1968) şi H1N1 sunt şi ele inhibate in vitro şi/sau in vivo de către oseltamivir.

In vitro, s-a demonstrat că oseltamivirul este eficace împotriva tulpinilor de H5N1 izolate în perioada apariţiei iniţiale a focarului uman din Hong Kong din anul 1997 precum şi împotriva tulpinilor de H5N1 izolate recent (în anul 2004), în Vietnam. In vivo, eficacitatea oseltamivirului împotriva virusului H5N1 a fost demonstrată în principal pe modelul pe şoarece al infecţiei gripale. Oseltamivirul administrat pe cale orală previne eficient moartea şoarecilor infectaţi cu virus H5N1/97 iar de curând s-a demonstrat că oseltamivirul previne moartea şoarecilor infectaţi cu H5N1/04 obţinut de la un caz clinic din Vietnam. S-a dovedit de asemenea că oseltamivirul reduce mortalitatea la puii infectaţi cu o altă tulpină înalt patogenă de gripă aviară, H7N7, care a generat recent un focar uman în Olanda.

Rezistenţa virală

18

Rezistenţa virală la oseltamivir poate apărea prin alterarea compoziţiei

amino acizilor neuraminidazei sau prin alterarea afinităţii hemaglutininei faţă de receptorii celulari de suprafaţă. În plus, conform unui studiu recent, este posibil să existe câteva tulpini de gripă lipsite complet de activitate neuraminidazică, fapt care poate determina şi el rezistenţă virală la inhibitorii de neuraminidază. Astfel de tulpini rezistente au fost generate in vitro şi s-au găsit şi la un număr mic de pacienţi în timpul sau după tratamentul cu oseltamivir, dar au fost identificate şi la persoane care nu au fost expuse la oseltamivir. In vitro, se pot genera mutaţii genetice ale neuraminidazei virale prin pasaje repetate în prezenţa unor concentraţii scăzute de oseltamivir. În studiile clinice la adulţi şi copii mai mari de 13 ani, incidenţa dezvoltării de tulpini rezistente a fost foarte mică, 0,33%, pe când, în studiile clinice la copii, rata respectivă a fost totuşi de 4% - 18%. Rata ridicată de rezistenţă la oseltamivir la copiii trataţi cu oseltamivir este îngrijorătoare şi trebuie monitorizată cu atenţie. Estimarea incidenţei reale a rezistenţei la antivirale este complicată de faptul că eşantioanele izolate de virus pot fi eterogene. Ori de câte ori este posibil, trebuie stabilit genotipul cazurilor clinice izolate deoarece aceasta oferă cel mai sensibil mod de demonstrare a apariţiei rezistenţei la oseltamivir. Până în momentul de faţă, genotiparea a indicat o prevalenţă oarecum mai mare a rezistenţei la oseltamivir în comparaţie cu fenotiparea.

Marea majoritate a virusurilor H5N1 care circulă care circulă în momentul de faţă par a fi sensibile la oseltamivir. Conform unui raport recent al Reţelei pentru Controlul Sensibilităţii la Inhibitori de Neuraminidază (Neuraminidase Inhibitor Susceptibility Network = NISN), 96 de tulpini H5N1 izolate umane şi aviare din 97 (99%), testate de către Organizaţia Mondială a Sănătăţii şi Centrul pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (Center for Disease Control of Prevention =CDC) au fost sensibile la oseltamivir. Cu toate acestea, în ultimii ani, s-au publicat câteva rapoarte de apariţie a rezistenţei la oseltamivir la tulpini virale izolate de la pacienţi cu infecţie cu H5N1 din Vietnam şi Egipt, trataţi cu oseltamivir. Studiile in vitro indică probabilitatea ca oseltamivirul să fie eficace şi împotriva altor virusuri aviare cu potenţial pandemic (de ex. H9N2, H7N7). Importanţa clinică şi supravegherea tulpinilor rezistente

În cadrul unei monitorizări a sensibilităţii a 2287 tulpini din perioada 1999-2002, s-a constatat că opt tulpini (0,33%) au avut sensibilitate redusă la oseltamivir şi 6 tulpini au suferit mutaţii asociate cu rezistenţă. În timpul sezonului de gripă 2003-2006 din Japonia, Reţeaua pentru Controlul

19

Sensibilităţii la Inhibitori de Neuraminidază au identificat şi alte tulpini clinice care prezentau mutaţii asociate rezistenţei la oseltamivir.

Pentru moment, importanţa clinică a tulpinilor de gripă rezistente la oseltamivir pare a fi limitată datorită infecţiozităţii reduse, a capacităţii limitate de replicare şi patogenităţii scăzute a tulpinilor rezistente. Importanţa tulpinilor rezistente observate la persoanele care nu au fost expuse la oseltamivir este în prezent neclară. Virulenţa mai mică şi ratele inferioare de transmitere au fost observate la modelele pe dihor şi şoarece efectuate cu tulpini rezistente purtătoare ale mutaţiilor R292K sau H274Y. În ceea ce priveşte mutaţia E119V, rezultatele sunt contradictorii. Unele studii la şoareci şi dihori au demonstrat existenţa unei infecţiozităţi reduse a tulpinii rezistente dar într-un studiu recent la dihor, infecţiozitatea şi transmisibilitatea tulpinii rezistente a fost comparabilă cu tulpina de tip sălbatic. Date recente referitoare la mutaţia N294S indică faptul că infecţiozitatea şi patogenitatea acestei tulpini mutante la dihor au fost semnificativ mai reduse în comparaţie cu virusurile de tip sălbatic.

Apariţia rezistenţei virale este posibilă şi poate avea impact substanţial asupra utilităţii clinice a oseltamivirului. Din această cauză, în colaborare cu Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS), s-a înfiinţat o reţea globală de supraveghere în vederea monitorizării posibilei apariţii a rezistenţei virale, care a primit numele de Reţeaua pentru Controlul Sensibilităţii la Inhibitori de Neuraminidază (NISN). Aceasta monitorizează situaţia la nivel global, punând accent deosebit pe ţările cu utilizare frecventă a inhibitorilor de neuraminidază. Profilul reacţiilor adverse şi contraindicaţii

Hipersensibilitatea la oseltamivir este singura contraindicaţie menţionată. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse în timpul tratamentului cu oseltamivir atât la adulţi cât şi la copii sunt greaţa şi vărsăturile. În studii clinice efectuate în perioada de pre-autorizare, rata acestor reacţii adverse a fost cu aproximativ 5% unităţi mai mare decât ratele corespunzătoare la grupul placebo. Foarte rare au fost cazurile de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse. Rareori s-au raportat cazuri de reacţii cutanate grave, inclusiv sindrom Stevens-Johnson şi eritem multiform. Suplimentar, există rare raportări de tulburări hepatobiliare inclusiv hepatită şi creşterea nivelului enzimelor hepatice dar şi hepatită fulminantă la pacienţii cu boală asemănătoare gripei trataţi cu oseltamivir. Recent au existat rapoarte de evenimente adverse neuropsihice (de ex. convulsii, delir, autoagresiune) la pacienţi cu gripă trataţi cu oseltamivir. Cu toate acestea, nu este în continuare

20

clar dacă aceste evenimente sunt mai frecvente la pacienţii trataţi cu oseltamivir decât la pacienţii cu gripă fără tratament cu oseltamivir.

Nu există date adecvate rezultate din utilizarea oseltamivirului la femeile gravide. În studiile la animale efectuate în perioada de pre-autorizare, nu s-au evidenţiat dovezi de toxicitate sau teratogenitate. La rozătoare, s-a constatat prezenţa olseltamivirului în secreţia de lapte. Nu exisă informaţii despre secreţia de oseltamivir în laptele matern uman.

Conform informaţiilor despre medicament aprobate în Uniunea Europeană (UE), oseltamivirul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât în situaţia în care beneficiul potenţial pentru mamă justifică riscul potenţial pentru făt. În plus, olseltamivirul nu trebuie utilizat în timpul alăptării decât dacă beneficiul potenţial pentru mamă justifică riscul potenţial pentru sugarul alăptat. Farmacovigilenţă şi activităţi conexe

În momentul de faţă se discută adaptarea necesară a sistemului de farmacovigilenţă utilizat pentru formulările aprobate în caz de pandemie gripală. Aspecte de calitate legate de utilizarea în caz de pandemie Pe piaţă sunt disponibile următoarele forme farmaceutice:

-capsule de 30 mg, 45 mg şi 75 mg olseltamivir, cu o perioadă de valabilitate de 5 ani. -pulbere pentru suspensie orală: 12 mg/ml, cu o perioadă de valabilitate de 24 de luni, soluţia reconstituită: păstrată timp de 10 zile, la temperaturi între 2 şi 8˚C. Formele farmaceutice actuale de comercializare nu sunt ideale din

punctul de vedere al stării de pregătire pentru pandemie. Capsulele nu sunt adecvate pentru copiii mici în timp ce forma farmaceutică pentru uz pediatric are o perioadă relativ scurtă de valabilitate. Pentru pregătirea formelor farmaceutice extemporanee care pot completa formele farmaceutice comerciale în situaţie de pandemie există două posibilităţi principale - una care se bazează pe substanţa activă în vrac (Sistemul substanţei active - Active Pharmaceutical Ingredient-system = API-system) şi alta bazată pe capsulele comerciale. Sistemul substanţei active (Active Pharmaceutical Ingredient-system = API-system)

21

Formularea magistrală a substanţei active constă dintr-o soluţie orală care conţine 19,70 mg/ml de fosfat de olseltamivir vrac (substanţa activă; grad Tamiflu) (corespunzător la 15,0 mg/ml bază), 1 mg/ml benzoat de sodiu (conform Farmacopeii Europene sau pentru industria alimetnară) şi apă (se poate utiliza apă purificată conform Farmacopeii Europene sau apă potabilă). S-a optat pentru benzoatul de sodiu ca şi conservant antimicrobian deoarece acesta se dizolvă rapid în apă, este bine tolerat, are utilizare bine stabilită în prepararea soluţiilor orale şi este totodată uşor disponibil ca produs utilizat în industria alimentară. Metoda de preparare este bine descrisă şi destul de simplă şi acesta poate fi preparat fie în farmacie, fie în spital sau în laborator adecvat. Dat fiind faptul că spitalele sau farmaciile nu sunt în mod necesar dotate cu echipament de control al calităţii, nu există specificaţii oficiale (criterii de acceptare şi metode de testare) propuse de deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP). Situaţia aceasta este acceptabilă în caz de pandemie deoarece în farmacii nu se efectuează controlul calităţii la realizarea altor preparate magistrale. Producătorul nu furnizează dispozitivul de dozare, ceea ce face să nu se prezinte date despre acurateţe.

Statele Membre sunt obligate să se asigure de punerea la dispoziţia utilizatorului/pacientului a unui dispozitiv adecvat (în cadrul alcătuirii de rezerve).

Există date care să demonstreze eficacitatea conservantului microbian benzoat de sodiu. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă nu efectuează o analiză conform testului standard din Farmacopeea Europeană, ci conform unui test challenge (similar testului de eficacitate a conservanţilor microbieni din Farmacopeea Europeană) publicat, în care se utilizează aceleaşi tulpini recomandate de Farmacopeea Europeană. Metoda propusă de companie pentru testarea eficacităţii conservantului este acceptabilă deoarece simulează mai bine condiţiile din starea de utilizare decât testul din Farmacopeea Europeană. Rezultatele furnizate demonstrează existenţa unei stabilităţi microbiologice acceptabile.

Stabilitatea chimică/fizică a fost studiată pe preparate magistrale păstrate la temperaturi între 5˚C şi 25˚C, în recipiente din sticlă incoloră, recipiente PET şi recipiente HDPE. Datele avute la dispoziţie recomandă şi susţin următoarele condiţii de utilizare: -3 săptămâni, în condiţii de păstrare sub 25˚C -6 săptămâni, în condiţii de păstrare la 5˚C

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă a pregătit un ghid (Manualul utilizatorului de substanţă activă) referitor la modul de preparare a soluţiei magistrale pentru oseltamivir fosfat. Manualul utilizatorului de substanţă activă este complet şi foarte util în prepararea soluţiei magistrale.

22

Sistemul substanţei active prezintă unele avantaje comparativ cu formulările capsulelor aflate pe piaţă: costul, ciclul scurt de fabricaţie, disponibilitatea, posibilitate de administrare la copii, chiar dacă din punct de vedere logistic capsulele sunt mai uşor de furnizat pacientului. Cu toate acestea, în cazul în care se optează pentru modelul substanţei active, procedurile de preparare a soluţiei şi furnizarea către utilizatori/pacienţi trebuie organizată cu atenţie pentru a se încadra în diferitele strategii de tratament şi profilaxie. Formulări extemporanee pe baza capsulelor comerciale

Capsulele comerciale cu concentraţii de 30 mg, 45 mg şi 74 mg sunt corespunzătoare din punctul de vedere al stării de pregătire pentru pandemie şi pot sprijini strategiile alese de tratament şi profilaxie la majoritatea populaţiei. În prezent, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă lucrează la o formulare extemporanee care să se prepare din capsule. Această formulare extemporanee ar putea oferi o alternativă pentru dozarea pentru copiii mici şi persoanele cu dificultăţi de înghiţire. Pentru astfel de pacienţi/persoane, se poate propune următoarea strategie de preparare a dozelor individuale de formulări extemporanee:

• Conţinutul unei capsule de concentraţia corespunzătoare (sau respectiv două capsule de 30 mg pentru doza de 60 mg) sunt dispersate într-o substanţă/material vehicul adecvată precum băutură nealcoolică sau mâncare, ceea ce constituie formularea extemporanee.

• Întreaga cantitate de formulare extemporanee este înghiţită imediat după preparare.

• Această procedură trebuie repetată la fiecare administrare. • Pe această cale, se elimină orice eventuală problemă în ceea ce

priveşte acurateţea sau stabilitatea dozei Totodată, s-a elaborat şi o preparare modificată a formulărilor

extemporanee pentru dozare pediatrică (30 mg până la 60 mg), care se bazează pe capsule de 75 mg. În acest caz, conţinutul capsulei este plasat în suspensie într-o substanţă/material vehicul cu viscozitate scăzută. Aceasta permite o dozare semnificativ mai bună comparativ cu modelele propuse anterior, deoarece se utilizează o seringă gradată pentru extragerea volumului necesar de conţinut al capsulei în suspensie, conţinut care este amestecat apoi cu mâncare şi înghiţit în întregime. În momentul de faţă, se fac eforturi pentru identificarea de substanţe/materiale vehicule adecvate şi disponibile pe scară largă. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă intenţionează să depună la

23

EMEA dosarul relevant spre evaluare după definirea substanţelor/materialelor vehicul adecvate. Selectarea formulării

În mod ideal, selectarea formulării extemporanee trebuie să se bazeze pe strategiile naţionale de tratament. Sistemul substanţei active este adecvat pentru întreaga populaţie dar prezintă două principale dezavantaje. În primul rând, prepararea trebuie realizată de profesionişti care dispun de echipament corespunzător. Prepararea formulării substanţei active poate obstrucţiona distribuţia. În al doilea rând, logistica necesită mai multe etape, de la alcătuirea de rezerve până la furnizarea către pacienţi, ceea ce face ca procesul de aprovizionare să fie vulnerabil şi consumator de timp. Utilizarea formulărilor extemporanee bazate pe capsule comerciale diminuează problemele mai sus menţionate. Cu toate acestea, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă pentru capsulele comerciale nu a finalizat încă dezvoltarea unor astfel de formulări, adică recomandările referitoare la substanţa/materialul vehicul potrivit pentru prepararea formulării la domiciliu. Pentru prepararea cu succes la domiciliu a formulării bazate pe capsule, materialele educaţionale şi o campanie educativă intensivă sunt esenţiale. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă a realizat materiale educaţionale care pot fi în continuare adaptate nevoilor locale ale statelor membre. Chiar şi în astfel de condiţii pot apărea situaţii de utilizare necorespunzătoare precum dozarea insuficientă sau incorectă sau dificultăţi în deschiderea capsulelor. În prezent se acţionează în vederea identificării de substanţe-materiale vehicul adecvate şi disponibile pe scară largă. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă intenţionează să depună la EMEA dosarul relevant spre evaluare după definirea substanţelor/materialelor vehicul adecvate. Capacitatea de fabricaţie a oseltanavirului

Conform deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă, în perspectiva unei potenţiale utilizări în timpul pandemiei, s-a mărit capacitatea de fabricaţie a oseltanavirului, care acum este suficientă pentru satisfacerea la nivelul UE a nevoilor sezoniere şi a celor de realizare a rezervelor, conform cerinţelor Statelor Membre. Capacitatea curentă de fabricaţie este adecvată pentru satisfacerea comenzilor actuale de oseltanavir dar nu şi pentru creşterea bruscă a cererii care poate apărea după declararea pandemiei.

Statut de reglementare

24

Medicamentele care conţin oseltanavir (Tamiflu) au fost aprobate în UE prin procedură centralizată de către Comisia Europeană (CE). Raportul Public European de Evaluare poate fi găsit la adresa: http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/tamiflu/tamiflu.htm Zanamivir

Utilizare clinică

Zanamivirul este indicat pentru tratamentul şi profilaxia gripei de tip A şi B la adulţi şi copii cu vârsta de 5 ani şi mai mult. Doza pentru adulţi şi copii este aceeaşi; 10 mg, de două ori pe zi, timp de 5 zile în instituirea tratamentului şi 10 mg, o dată pe zi, în profilaxie. Durata recomandată a profilaxiei este de 10 zile pentru profilaxia post-expunere şi de până la 28 de zile pentru prevenirea gripei pe durata existenţei unui focar în comunitate. Farmacologie

Zanamivirul este un alt inhibitor selectiv de neuraminidază (NA). În principiu, mecanismul presupus de acţiune este acelaşi cu al oseltamivirului (vezi mai sus). Activitatea medicamentului este un rezultat al înlocuirii unei grupări hidroxil la atomul C-4 printr-o grupare guanidină. Interacţiunea grupării guanidino cu două reziduuri Glu 119 şi Glu 227 are drept rezultat o strânsă afinitate a zanamivirului faţă de situsul activ al enzimei.

Biodisponibilitatea orală a zanamivirului este scăzută (2%, cu limite între 1-5%), din care cauză se administrează topic la nivelul căilor aeriene, cu ajutorul unui dispozitiv special proiectat pentru inhalarea de pulberi inhalatorii, numit Diskhaler. Cele două zone majore de depunere imediat după administrare au fost orofaringele şi plămânii (în medie 77,6% şi, respectiv, 13,2%). Ulterior, zanamivirul inhalat a fost eliminat rapid pe calea esofagului în stomac şi intestine. Concentraţia estimată de zanamivir în această zonă ar fi de cel puţin 1868 ng/ml, ceea ce reprezintă aproximativ de 1400 de ori valoarea concentraţiei inhibitoare 50 (IC50) a neuraminidazei. În cel mai rău caz, ar trebui să existe încă aproximativ de 140 de ori concentraţia inhibitoare 50 a neuraminidazei la nivelul periferiei plămânului. După inhalarea orală, s-au demonstrat niveluri măsurabile de zanamivir în cavitatea nazală. Timp de cel puţin 12 ore după administrare, nivelurile observate au fost mai mari faţă de mediana IC50 a neuraminidazei pentru zanamivir, având valori de 0,9 ng/ml.

Distribuţia în organism a zanamivirului este avantajoasă pentru tratamentul/prevenirea infecţiei de tract respirator. Nu se cunoaşte dacă

25

zanamivirul poate controla o posibilă infecţie sistemică. Expunerea sistemică scăzută reprezintă un avantaj dacă se are în vedere necesitatea utilizării pe durata sarcinii pentru profilaxia gripei. Alegerea inhibitorului de neuraminidază pentru tratament în timpul sarcinii depinde de necesitatea protejării fătului de răspândirea sistemică a virusului.

Expunerea sistemică la zanamivir este scăzută, aceasta reprezentând 10-20% în cazul administrării orale. Zanamivirul nu este metabolizat ci eliminat nemodificat pe cale renală. Astfel, disfuncţiile renale şi hepatice nu influenţează dozele. Nu este necesară modificarea dozei la vârstnici sau la copii.

Zanamivirul nu se leagă de proteinele plasmatice şi nu este metabolizat sau modificat la nivel hepatic. Interacţiunile medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic sunt improbabile. În situaţia administrării timp de 28 de zile, zanamivirul nu afectează răspunsul imun la vaccinul antigripal convenţional. Nu se cunoaşte efectul asupra vaccinării cu vaccin antigripal viu.

Utilizarea în condiţii de siguranţă a zanamivirului pe perioada sarcinii nu a fost stabilită. S-a constatat că zanamivirul traversează bbariera placentară la şobolani şi iepuri. Dozele crescute de zanamivir nu s-au asociat cu malformaţii semnificative la şobolani şi iepuri. Zanamivirul nu ar trebui administrat pe durata sarcinii în afară de cazul în care beneficiul prevăzut pentru mamă este considerat superior oricărui posibil risc pentru făt. Studiile au demonstrat că, la şobolani, zanamivirul trece în laptele matern. Nu există informaţii despre trecerea în laptele matern la oameni. Nu se recomandă administrarea de zanamivir la mamele care alăptează. Informaţii privind eficacitatea

• Tratament Rezultatele studiilor pivot de fază III, toate dublu-orb şi controlate

placebo, au demonstrat că zanamivirul inhalat în doză de 10 mg, de două ori pe zi, timp de 5 zile, a fost eficace în tratamentul gripei de tip A şi B. Mediana timpului de atenuare a simptomelor semnificative din punct de vedere clinic ale gripei a fost redusă cu 1 până la 2,5 zile la grupurile cărora li s-a administrat zanamivir în comparaţie cu grupurile placebo. Eficacitatea a fost similară împotriva infecţiilor cu gripă de tip A şi cu gripă de tip B. Durata statutului de purtător de virus este de asemenea diminuată. Cu toate acestea, nu există date care să susţină faptul că administrarea de zanamivir în tratamentul gripei ar reduce răspândirea virusului în comunitate. De cele mai multe ori, în studiile clinice s-au înrolat subiecţi mai tineri, altminteri sănătoşi, incluzând-se însă şi subiecţi cu risc înalt. Într-un studiu la pacienţi cu boli

26

respiratorii de bază s-a observat o reducere (1,5 zile) a timpului de atenuare a bolii. Efectul terapeutic a fost demonstrat la pacienţi la care tratamentul fusese iniţiat în primele 36 - 48 de ore după debutul simptomelor clinice. Într-o analiză combinată a patru studii de fază III, complicaţiile, în principal bronşite, au fost semnificativ reduse, de la 29%, la pacienţii placebo, la 22%, la pacienţii cărora li s-a administrat zanamivir. Folosirea antibioticelor pentru tratamentul complicaţiilor a fost redusă de la 19%, la grupul placebo, la 14%, la pacienţii trataţi cu zanamivir. Nu se prevede ca folosirea zanamivirului să afecteze efectul vaccinurilor convenţionale împotriva gripei.

• Profilaxie

S-au efectuat studii în câteva medii diferite, printre care comunităţi, instituţii rezidenţiale şi gospodării. În studiile de fază III, subiecţilor li s-a administrat medicaţie de studiu timp de 10 (profilaxie în gospodării) – 28 de zile (profilaxia în comunitate), în funcţie de tipul de profilaxie. Eficacitatea în studiile de profilaxie în comunitate a variat între 67 şi 83%. Eficacitatea în profilaxia post-expunere în gospodării a fost de 79-81%. Studiile realizate în mediul rezidenţial au sugerat o eficacitate de protecţie între 29-56%. Efectul tratamentului la persoanele cu risc crescut a fost similar cu cel realizat la întreaga populaţie luată în studiu. Zanamivir a avut efect de protecţie împotriva infecţiei confirmate prin teste de laborator, indiferent de prezenţa sau absenţa simptomelor. Eficienţa zanamivirului a fost constatată atât la indivizii vaccinaţi cât şi la cei nevaccinaţi. Eficienţa a fost similară atât împotriva gripei cu virus de tip A cât şi împotriva gripei cu virus de tip B. Sensibilitatea tulpinilor gripale la zanamivir

In vitro: inhibare de 50% la 0,64 nM-7,9 nM împotriva gripei de tip A şi B. În cadrul Reţelei pentru Controlul Sensibilităţii la Inhibitori de Neuraminidază (NISN), s-au testat peste 1000 tulpini clinice, recuperate din 1996 până în 1999, iar valorile medii ale IC50 pentru zanamivir au fost 0,76, 1,82 şi 2,28 pentru subtipurile H1N1, H3N2 şi respectiv gripa de tip B. Nu a existat nici o dovadă de apariţie a rezistenţei naturale la zanamivir pentru nici una dintre tulpini. Alte 2691 de tulpini au fost testate în timpul perioadei post-autorizare (vezi mai jos). Se sugerează că inhibitorii de neuraminidază ar avea eficacitate împotriva virusului pandemiei din 1918. Investigatorii au generat viruşi gripali recombinanţi care conţin segmente de hemaglutinină (HA), neuraminidază (NA) şi proteină matriceală (M) din virusul pandemiei din 1918. Celelalte tulpini pandemice H2N2 (1957), H3N2 (1968) şi H1N1

27

(1977) au fost şi ele inhibate de zanamivir, atât în culturi de ţesuturi cât şi la şoareci.

Studiile in vitro au demonstrat faptul că zanamivirul are capacitatea de a inhiba cele 9 subtipuri diferite de neuraminidaze. Profilul inhibitor a fost oarecum diferit faţă de profilul oseltamivirului.

Datele din modelele experimentale la animale sugerează faptul că zanamivirul este eficace împotriva virusului A/Hong Kong/156/97 (H5N1) care a provocat boli letale în Hong Kong în anul 1997. Administrat intranazal, zanamivirul protejează şoarecii împotriva pericolului letal al infecţiei cu virusul gripal A/HK/156/97 (H5N1), reducând replicarea virală în plămâni (cu aproximativ 2 log 10) şi scăzând morbiditatea şi mortalitatea comparativ cu şoarecii netrataţi. S-a demonstrat de asemenea că şi H5N1 izolat din Vietnam (A/Hanoi/390408/2005) este sensibil la zanamivir pe model experimental pe dihor.

Alte studii au demonstrat faptul că zanamivirul protejează parţial puii de găină de virusul tip A/pui/Victoria/1/85 (H7N7), dar nu a reuşit să protejeze puii de găină împotriva altor virusuri virulente ale subtipurilor NA şi anume N1, N2, N3, N7, N8, deşi există activitate in vitro pentru aceste subtipuri împotriva enzimei neuraminidază. Această discrepanţă poate fi determinată de nivelurile foarte înalte ale virusului (100 LD50 = doza letală 50) folosite pentru infectarea puilor de găină sau şi de faptul că unele tulpini gripale sunt capabile de replicare în afara tractului respirator, unde zanamivirul nu este disponibil. Cu toate acestea, studiile pe model experimental la şoarece în care se folosesc tulpinile aviare H5N1, H6N1 şi H9N2, au demonstrat faptul că zanamivirul administrat intranazal scade semnificativ titrul viral la nivel pulmonar şi blochează complet răspândirea virusului în creier, conducând la concluzia că diseminarea sistemică poate fi în legătură cu nivelul replicării virale în plămâni.

Interesant este faptul că, la testarea in vitro a diferitelor tulpini de virusuri gripale umane şi aviare, profilurile de sensibilitate ale oseltamivirului şi zanamivirului par să fie uşor diferite. Zanamivirul este la fel de eficient împotriva virusului gripal de tip A cât şi a celui de tip B, în timp ce oseltamivirul este mai eficient împotriva virusului de tip A decât împotriva virusului de tip B. Mecanismele rezistenţei virale

Studiile in vitro au arătat că mutaţiile atât de la nivelul hemaglutininei cât şi de la cel al neuraminidazei se asociază cu apariţia rezistenţei de-a lungul pasajelor prelungite. Rezistenţa apărută prin mutaţii la nivelul neuraminidazei duce la afinitate scăzută a NA pentru inhibitor. Rezistenţa realizată prin

28

intermediul mutaţiilor la nivelul hemaglutininei a fost atribuită micşorării afinităţii HA pentru glicoconjugatele sialilate, reducând astfel dependenţa replicării virale de activitatea neuraminidazei. Semnificaţia clinică a mutaţiilor hemaglutininei nu este cunoscută. Un aspect important îl constituie faptul că anumite tulpini rezistente la oseltamivir şi-au păstrat sensibilitatea la zanamivir. Această constatare poate fi pusă în legătură cu legarea diferită a oseltamivirului şi zanamivirului de situsurile active ale neuraminidazei virale. Importanţa clinică şi sistemele de supraveghere a rezistenţei virale

Reţeaua pentru Controlul Sensibilităţii la Inhibitori de Neuraminidază (NISN) a monitorizat sensibilitatea tulpinilor gripale care au circulat la nivel mondial înainte de introducerea inhibitorilor de neuraminidaze (1997-1999) şi după autorizarea acestora. Monitorizarea sensibilităţii a 2287 tulpini din perioada 1999-2002, de după autorizarea inhibitorilor de neuraminidaze, a evidenţiat doar două tulpini (0,1%) cu sensibilitate redusă la zanamivir şi cu posibile mutaţii asociate cu rezistenţa. Utilizarea clinică a zanamivirului este încă relativ limitată dar, pentru moment, nu s-au izolat virusuri rezistente la zanamivir de la persoane imunocompetente cărora li s-a administrat zanamivir. S-a descris un singur virus izolat de la o persoană imunocompromisă. Ca şi în cazul oseltamivirului, mutaţiile care conferă rezistenţă la zanamivir pot reduce şi virulenţa virusului.

Genotiparea este o metodă mai sensibilă de demonstrare a rezistenţei virale la probele clinice eterogene în comparaţie cu metodele de fenotipare. În cadrul programului de supraveghere a rezistenţei la zanamivir, analiza genotipică ar trebui efectuată ori de câte ori este posibil. Conform informaţiei de la Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (MAH), pentru detectarea rezistenţei se va aplica secvenţierea populaţiei, împreună cu analiza clonelor virale. Profilul reacţiilor adverse şi contraindicaţii

Singura contraindicaţie este hipersensibilitatea la medicament. Zanamivirul a fost bine tolerat în cazul tratamentului la adulţi/adolescenţi pe de o parte şi la vârstnici şi copii pe de cealaltă parte. Cele mai frecvente evenimente adverse raportate au fost cele tipice pentru semnele şi simptomele gripei şi s-au produs cu o frecvenţă similară atât în grupul tratat cu zanamivir cât şi în grupul căruia i s-a administrat placebo. Cu toate acestea, inhalarea de zanamivir se asociază rareori cu bronhospasm, care poate fi sever la pacienţii cu astm bronşic, şi cu bronhopenumopatie cronică obstructivă. Nu s-a identificat nici un semnal clar de reacţii adverse neuropsihice. Nu sunt

29

disponibile date referitoare la siguranţă şi eficacitate la pacienţii imunocompromişi. Aspecte despre calitate asociate utilizării în cursul pandemiei

Între Diskhaler şi pachetele cu blister Rotadisk furnizate pe piaţa din UE şi cele existente pe piaţa necomunitară nu există nici o diferenţă. Specificaţia de bază pentru eliberare şi termenul de valabilitate sunt foarte asemănătoare pentru majoritatea pieţelor.

Perioada de valabilitate: 5 ani (păstrat la ≤ 30°C). Conform declaraţiei DAPP, s-a creat o capacitate de fabricaţie care să

răspundă cerinţelor de realizarea a unor rezerve prevăzute în caz de pandemie. În cazul unei situaţii pandemice (importul unui stoc non-UE), este

posibilă returnarea stocului către un loc de ambalare autorizat în UE pentru reambalare şi eliberarea pachetelor. În acest caz, este necesară depunerea unei cereri de variaţie specifică de serie care trebuie aprobată de autoritatea competentă pentru a permite importarea şi utilizarea imediată a pachetelor.

Datorită formei farmaceutice (pulbere pentru inhalaţie) şi a necesităţii utilizării unui dispozitiv, nu sunt disponibile formule magistrale. Capacitatea actuală de fabricaţie este suficientă pentru a acoperi comenzile pentru stocare. Statut de reglementare

Medicamentele care conţin zanamivir (Relenza) au fost autorizate prin procedură de recunoaştere mutuală în Statele Membre „iniţiale” şi prin proceduri naţionale în „noile” State Membre ale UE. III. OBIECTIVELE UTILIZĂRII MEDICAMENTELOR ANTIVIRALE ÎN TIMPUL PANDEMIEI DE GRIPĂ

Medicamentele antivirale împotriva gripei şi vaccinurile pentru

pandemia de gripă au un rol complementar în managementul unei pandemii de gripă. Spre deosebire de vaccinurile pandemice, medicamentele antivirale împotriva gripei pot fi folosite din fazele foarte timpurii ale pandemiei de gripă. Este foarte probabil ca, în timpul primelor luni de pandemie, un anumit vaccin împotriva tulpinii pandemice să nu fie larg disponibil.

Estimările referitoare la eficacitatea medicamentelor antivirale împotriva gripei într-o situaţie pandemică se bazează în mare parte pe utilizarea acestora în tratamentul şi profilaxia epidemiilor sezoniere de gripă. Cu toate acestea, modelul epidemiologic, severitatea bolii şi demografismul pacienţilor în pandemia de gripă pot fi diferite. Aceste diferenţe pot avea

30

implicaţii asupra dozei optime a medicamentelor antivirale. Cu toate acestea obiectivele utilizării medicamentelor antivirale şi vaccinurilor trebuie totuşi să fie reducerea morbidităţii şi mortalităţii determinate de infecţia gripală.

Utilitatea medicamentelor antivirale pentru tratamentul gripei este restricţionată de necesitatea ca tratamentul să fie iniţiat în primele două zile de la debutul simptomelor clinice. Chiar şi atunci, efectul tratamentului este modest şi nesigur împotriva tulpinilor pandemice. Tratamentul precoce al unui număr mare de pacienţi în situaţie de pandemie constituie o dificultate logistică majoră, asupra căreia trebuie reflectat cu atenţie în planurile de pandemie naţională. Până în prezent, nici un fel de studii nu au fost capabile să demonstreze în mod convingător că medicamentele antivirale vor reduce complicaţiile grave, spitalizările sau mortalitatea, acesta fiind considerat cel mai important obiectiv al terapiei antigripale. Acest fapt se reflectă şi în dificultăţile întâmpinate în demonstrarea existenţei unui efect asupra unei complicaţii grave în timpul epidemiilor sezoniere relativ uşoare.

Astfel, din cauza eficacităţii limitate a medicamentelor antivirale, a riscului de rezistenţă virală şi a disponibilităţii produselor (mărimea stocurilor şi logistica necesară impusă de necesitatea unui tratament precoce), succesul utilizării acestora în timpul unei pandemii nu se poate baza numai pe tratamentul simptomatic. Conform datelor clinice disponibile în prezent şi rezultatelor studiilor pe modele, se pare că abordarea realizabilă pentru utilizarea medicamentelor antivirale împotriva gripei în timpul pandemiei de gripă va fi profilaxia ţintită a gripei:

• Pentru anumite grupuri de persoane care sunt esenţiale pentru îndeplinirea unor funcţii cheie în societate (de ex., personalul din domeniul sănătăţii, personalul de decizie, poliţie, pompieri etc.), profilaxia de lungă durată trebuie avută în vedere în primele faze ale pandemiei şi până la apariţia unui vaccin.

• Pentru populaţia generală, o abordare utilă pentru atenuarea efectelor pandemiei şi încetinirea progresului pandemiei în perioada în care nu este încă disponibil un nou vaccin este tratamentul prompt al primelor cazuri dovedite ale bolii combinat cu utilizarea profilactică a acestor medicamente de către contacţii cei mai apropiaţi ai acestora (profilaxia post-expunere). În anumite condiţii ale fazei precoce a pandemiei, poate fi posibilă împiedicarea progresului bolii. Cu toate acestea, o astfel de abordare necesită un plan de pandemie funcţional, care să includă diagnostic rapid şi distribuţie rapidă a medicamentelor antivirale la populaţia ţintă. O utilizare profilactică mai largă şi pe termen îndelungat a

medicamentelor antivirale va avea un impact major asupra dimensiunilor

31

rezervelor necesare precum şi asupra sistemului de distribuţie. Fezabilitatea acestei abordări rămâne incertă.

Factorii care pot fi luaţi în considerare în alegerea unui medicament antiviral/unor medicamente antivirale se pot baza pe proprietăţile farmacologice ale agenţilor disponibili, pe posibilităţii de utilizare a acestora în grupuri diferite de indivizi, precum şi pe aspecte practice legate de procesul de alcătuire a rezervelor şi de distribuţie. În ciuda nesiguranţei, recomandarea ţine cont de situaţia epidemiologică de la momentul respectiv, adică infecţia larg răspândită a păsărilor sălbatice şi domestice cu tulpina H5N1 a virusului gripal (“gripa aviară”) – posibil antecesor al unei tulpini pandemice.

IV. UTILIZAREA MEDICAMENTELOR ANTIVIRALE – FACTORI CARE POT FI LUAŢI ÎN CONSIDERARE Care sunt proprietăţile cheie ale medicamentelor antivirale împotriva gripei disponibile în prezent?

Atât adamantanele (inhibitori M2) cât şi inhibitorii de neuraminidază pot fi utili în situaţii pandemice. Cu toate acestea, niciuna nu constituie o soluţie ideală pentru terapia antivirală a gripei (vezi Anexa). Astfel, pentru a putea face faţă unor condiţii neaşteptate şi speciale, precum apariţia unor tulpini rezistente, ar fi utilă existenţa mai multor agenţi. Tratamentul cu asocieri de medicamente antivirale împotriva gripei se află în prezent în stadiu experimental. Nu s-au luat în considerare medicamente noi aflate în curs de dezvoltare dar care nu sunt încă disponibile pe piaţă.

Rezistenţa naturală şi apariţia în timpul tratamentului a unor tulpini rezistente de virus gripal sunt mai frecvente în cazul amantadinelor decât în cel al inhibitorilor de neuraminidază. Între adamantane şi inhibitorii de neuraminidază nu pare să existe o rezistenţă încrucişată. Nu există o rezistenţă încrucişată completă la inhibitorii de neuraminidază. Până în prezent, rezistenţa la zanamivir a fost extrem de rară. Odată cu utilizarea mai frecventă a oseltamivirului, s-a observat mai frecvent rezistenţă, mai ales la copii trataţi cu oseltamivir. O perioadă lungă de replicare virală şi o doză redusă de oseltamivir pot determina apariţia unor virusuri rezistente prin mutaţie. În conformitate cu studiile experimentale, virusurile rezistente la inhibitorii de neuraminidază pot manifesta o virulenţă redusă. În timpul pandemiei de gripă ar trebui intensificată monitorizarea rezistenţei virale. Aceste date, împreună cu cele obţinute din utilizarea clinică şi din simulare şi modelare, sunt necesare pentru selectarea strategiilor optime de tratament antiviral în timpul diferitelor faze ale pandemiei.

32

În cazul tulpinilor de virus gripal potenţial declanşatoare de pandemie în momentul de faţă, utilizarea adamantanelor (amantadina şi rimantadina) este obstrucţionată de eficacitatea lor limitată, de apariţia rapidă şi frecventă a rezistenţei la medicamente, de profilul de efecte adverse al acestora precum şi de posibilele interacţiuni medicament-medicament. Cu toate acestea, adamantanele pot fi utile în profilaxie la o populaţie sănătoasă cu condiţia ca tulpina de virus gripal să fie sensibilă la adamantane şi eventual în asociere cu inhibitorii de neuraminidaze.

În situaţia curentă, sunt recomandaţi inhibitorii de neuraminidaze datorită efectului lor antiviral împotriva antecesorilor tulpinilor de virus gripal potenţial declanşatoare de pandemie în momentul de faţă, din cauza rarei apariţii a rezistenţei şi unui profil de reacţii adverse mai benign. Din punctul de vedere al stării de pregătire pentru pandemie, pentru realizarea de rezerve se califică atât oseltamivirul cât şi zanamivirul. Trebuie observat că zanamivirul prezintă limitări din cauza modului său de administrare (inhalare cu dispozitiv special) care exclude utilizarea la copiii foarte mici şi la persoanele cu boală pulmonară cronică.

Pentru a vedea proprietăţile relevante ale medicamentelor antivirale împotriva gripei, vă rugăm să consultaţi Anexa. Care forme farmaceutice de oseltamivir trebui folosită?

Pentru oseltamivir sunt disponibile două tipuri de forme farmaceutice comerciale (capsule de 30, 45 şi 75 mg şi pulbere pentru suspensie orală – 12 mg/ml). Formele farmaceutice comerciale ale oseltamivirului prezintă anumite caracteristici care ridică probleme din punct de vedere al stării de pregătire pentru pandemie. Capsulele nu sunt adecvate copiilor mici iar forme farmaceutice de uz pediatric au perioadă relativ scurtă de valabilitate. Există două posibilităţi principale de preparare a formulărilor extemporanee care pot completa formulările comerciale în mediul pandemic; una bazată pe substanţa activă în vrac (sistem API) şi alta bazată pe capsule comerciale. Sistemul API va fi preparat de către personalul din domeniul medical care au acces la echipament corespunzător. Formularea extemporanee bazată pe capsule poate fi preparată la domiciliu. Alegerea între aceste opţiuni prezintă impact asupra planului pandemic din cauza aspectelor logistice.

Trebuie ţinut cont de capacitatea sistemului local de îngrijire a sănătăţii de a formula şi de a distribui formulările magistrale. În continuare, trebuie analizate posibilităţile de utilizare inter-pandemică ale formulărilor magistrale pentru rotarea rezervelor. Totodată, utilizarea inter-pandemică ar testa şi îmbunătăţi şi sistemul de distribuţie.

33

Ce cantitate de medicamente antivirale este necesară?

Conform deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă, în vederea unei posibile utilizări în perioadă de pandemie, s-a mărit capacitatea de producţie atât a oseltamivirului cât şi a zanamivirului, aceasta fiind în prezent suficientă pentru acoperirea necesităţilor la nivelul UE de realizare de rezerve şi a celor sezoniere, conform cerinţelor statelor membre, dar probabila cerere suplimentară de medicamente antivirale după declararea unei pandemii nu poate fi satisfăcută imediat deoarece creşterea capacităţii de fabricaţie necesită un timp oarecare. Astfel, este important ca înaintea unei situaţii pandemice să se realizeze rezerve suficiente de medicamente antivirale. Estimarea rezervelor necesare depinde de strategia de pandemie selectată şi de disponibilitatea unui vaccin împotriva tulpinii pandemice. Estimările trebuie să ţină cont totodată şi de tipul de tulpină de virus gripal pandemic şi de caracteristicile pandemiei. Astfel, doza şi durata tratamentului trebuie în continuare definite pentru stabilirea cantităţii de medicamente necesare. Din păcate, nu se cunoaşte durata optimă a profilaxiei în timpul unei pandemii, dar este posibil să fie necesare perioade mai lungi decât cea recomandată pentru profilaxia sezonieră normală (6-8 săptămâni). Modelarea pandemiei de gripă ar trebui modelată şi perfecţionată pe mai departe. Asemenea modele pot fi de valoare în estimarea impactului pandemic, inclusiv a cantităţii necesare de medicamente antivirale.

Cum se realizează activitatea de farmacovigilenţă în cazul medicamentelor antivirale în situaţii pandemice?

În timpul unei pandemii severe, morbiditatea înaltă va periclita desfăşurarea normală a activităţilor normale ale sistemului de sănătate, inclusiv pe cea a activităţilor de farmacovigilenţă. De aceea, capacitatea limitată de realizare a activităţii de farmacovigilenţă şi management al riscului trebuie concentrată pe activităţile prioritare. Aceasta înseamnă că DAPP trebuie să dispună de un plan care să prezinte pas cu pas etapele de tranziţie de la nivelul normal de activitate la cel redus, în conformitate cu stadiul şi gravitatea pandemiei. În prezent, autorităţile de reglementare, împreună cu DAPP, sunt în curs de elaborare a unei metode globale de farmacovigilenţă pentru medicamentele antivirale în situaţii de pandemie de gripă.

34

ANEXĂ

Proprietăţile medicamentelor antivirale antigripale relevante

Proprietate Amantadina Oseltamivir Zanamivir

Mod de acţiune Blocarea canalelor ionice M2

Inhibarea neuraminidazei

Inhibarea neuraminidazei

Reacţii adverse Frecvente-mai puţin frecvente: efecte la nivelul SNC, greaţă, vărsături, palpitaţii

Rare: Aritmii cardiace, convulsii

Frecvente: greaţă, vărsături, cefalee

Rare spre foarte rare: hipersensibilitate, reacţii cutanate, hepatită, creşteri ale nivelurilor enzimelor hepatice, evenimente neuro-psihiatrice

Foarte rare: bronhospasm, reacţii de tip alergic, dispnee, îngustarea gâtului sau constricţia şi rash, urticarie

Atenţionări (câteva variaţii la nivel de stat membru)

Hipertrofie de prostată. Glaucom cu unghi închis. Agitaţie şi confuzie. Antecedente de convulsii, psihoze sau delir. Disfuncţie hepatică sau renală severă.

Reacţii de hipersensibilitate

Observarea copiilor trataţi cu oseltamivir

Bronhospasm şi/sau declin al funcţiei respiratorii

Utilizarea în timpul sarcinii

Nu se recomandă Numai dacă riscul de infecţie depăşeşte riscul pentru făt

Numai dacă riscul de infecţie depăşeşte riscul pentru făt

Utilizarea la copii

Date foarte limitate Utilizarea la copii de la vârsta de 1 an. Nu este recomandat pentru copii cu vârsta < 12 luni. Sunt în desfăşurare studii pentru stabilirea dozei şi siguranţei

Date limitate la copii

inadecvat pentru copii cu vârsta < 5 ani

35

la aceşti copii.

Contraindicaţii (câteva variaţii la nivel de stat membru)

Hipersensibilitate la medicament

Insuficienţă renală severă

Istoric de convulsii

Istoric de ulceraţii gastrice

Boală cardiacă severă

Hipersensibilitate la medicament

Hipersensibilitate la medicament

Interacţiuni medicament-medicament

Agenţi anticolinergici

Câteva medicamente care afectează SNC

Diuretice în combinaţie

Chinină, Chinidină

Necunoscute Necunoscute

Efect: tratament, profilaxie

Modest

Iniţial bun, se poate pierde din cauza rezistenţei

Modest

Bun

Modest

Bun

Calea de administrare

Oral Oral Inhalare prin dispozitiv

Locul de acţiune

Sistemic Sistemic Tract respirator

Efect asupra tulpinilor pandemice din trecut

Da (in vitro şi in vivo) Da (in vitro) Da (in vitro)

Efect asupra tulpinilor de “gripă aviară” H5N1

Discutabil Da (in vitro experimental in vivo)

Da (in vitro experimental in vivo)

Rezistenţa Comun în timpul tratamentului

Rare (excepţie în tratamentul

Foarte rare

36

Rezistenţă primară prin multe tulpini de H5N1

copiilor)

Tipuri de prezentare

Comprimate Capsule, pulbere pentru soluţie, formulări extemporanee

Pulbere pentru inhalare