BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTELOR

ASPECTE GENERALE

Definitii:

→Parametru farmaceutic specific fiecarui medicament; poate fi exprimat prin 2 variabile:

- cantitatea de substanta activa eliberata dintr-o forma farmaceutica si absorbita in circulatia sistemica

- viteza cu care substanta activa este eliberata si absorbita

→cantitatea de substanta activa absorbabila ( O.M.S.)

→cantitatea de substanta activa eliberata , absorbita si care ajunge la locul de actiune , manifestandu-si efectul terapeutic ( F.D.A )

Tipuri de biodisponibilitate:- determinarea se bazeaza pe criteriile farmacocinetic si farmacoterapeutic

Criteriul farmacocinetic:

- Se evalueaza concentratia substantelor active in lichidele biologice ale organismului( sange, urina, saliva, bila, lcr) la diferite intervale de timp de la administratie

Criteriul farmacoterapeutic

- Se determina efectul farmacodinamic la diferiti timpi de administrare

Tipuri de biodisponibilitate: Se traseaza pe grafic:- curba variatiei conentratiei sanguine in functie de timp- curba variatiei efectelor in functie de timp;Pe aceste curbe se pot determina urmatorii parametri: - aria suprafetei de sub curba ( ASC ) , concetratia maxima ( Cmax ) si timpul necesar obtinerii concentratiei maxime ( tmax), timpul de injumatatire T1/2

- timpul de debut al efectului ( latenta ), efectul maxim, timpul efectului maxim , durata efectului

- concentratia minimala eficace ( Cmin sau CME) , concentratia maximala eficace ( Cmax ) , concentratia medie eficace ( Css)

Din punct de vedere al metodei de determinare exista 3 tipuri de biodisponibilitate:absoluta , relativa si relativa optimala.

BIODISPONIBILITATEA ABSOLUTA

Corespunde - cantitatii de substanta activa care ajunge la locul de actiune

- fractiunii de substanta activa , din forma farmaceutica de solutie apoasa , care dupa administrare ajunge in circulatia sanguina generala ;

Se determina in plasma , la nivelul circulatiei generale , arteriala sau venoasa;

Se determina cand se cerceteaza biodisponibilitatea unei substante active noi , se compara biodisponibilitatea acestei substante , administrate in solutie apoasa pe diferite cai , cu biodisponibilitatea pe cale intravenoasa sau intraarteriala ( considerate cai de referintra ) Testarile se fac pe acelasi individ.

Valoarea BD absolute este determinata de 2 procese : - absorbtia , exprimata pron coeficientul de absorbtie ( f) -primul pasaj exprimat prin coeficientul de extractie ( E)

Efectul primului pasajPrimul pasaj determina :- fractiunea de substanta activa extrasa la nivelul primului

pasaj de catre un organ ( intestin, ficat, plaman) epurata prin metabolizare si sustrasa circulatiei generale .

- fractiunea de substanta activa ce scapa epurarii, ramanand nemetabolizata ( F’)

Primul pasaj reprezinta procesul prin care substanta activa sufera o epurare ( metabolizare) , intre momentul administrarii si timpul la care ajunge la circulatia generala

Efectul primului pasaj este reprezentat de pierderea de substanta activa prin metabolizare la nivelul caii de administrare si diminuarea concentratiei sanguine circulante

Nivelele primului pasaj: - Intestinal ( I)- Hepatic ( H)- Pulmonar ( P)

Biodisponibilitatea relativa Se exprima prin:- cantitatea de substanta activa dintr-un medicament ,

care dupa administrare ajunge in circulatia generala - viteza cu care se realizeaza acest procesSe determina atunci cand cu substanta respectiva nu se

poate prepara o solutie apoasa injectabila pt calea intravenoasa → nu se poate determina BD abs a substantei active

Formula BD relative :

Brel= ASC T/ ASCR X 100

→ASCT= ASC a preparatului testat→ASCR= ASC a preparatului de referinta

Biodisponibilitatea relativa –optimala

- Evalueaza comparativ BD a doua forme farmaceutice ( una este forma de referinta cu BD maxima )→necesita determinarea BD pt fiecare forma farmaceutica si cunoasterea formei farmaceutice cu BD optima

- Teoretic , se considera ca forma farmaceutica cu BD maxima este solutia si ca urmare forma de referinta utilizata este in general solutia apoasa.

BD relativa - optimala

Forme farmaceutice lichide

Forme farmaceutice solide

Solutie apoasa PudraEmulsie U/A GranuleSolutie uleioasa Comprimate , gelule, capsule

moiEmulsie A/U Forme cu eliberare rapidaSuspensie apoasa Forme cu eliberare

prelungita suspensie uleioasa Forme cu eliberare

controlata

Aceasta ordine este relativa si poate fi modificata in functie de substanta medicamentoasa si de substantele auxiliare utilizate.

Tabel →→BD relativa optimala , a formelor farmaceutice , per os ( ordine descrescatoare )

Scopuri pt studiile de BD Formularea unei substante noi active Modificarea dozei de substanta activa , in

produsul farmaceutic Schimbarea caii de administrare O noua forma farmaceutica Modificarea posologiei Studiul influentei factorilor fiziologici( varsta ,

sex, alimentatie ) Studiul factorilor patologici ( afectiuni hepatice

, etc.) Studiul interactiunilor intre doua sau mai

multe substante active Studiul farmacocinetic Studiul farmacogenetic

Protocolul de determinare a BDStabilirea protocolului se face in functie de scopul urmarit si

tinand seama de reguli generale .

Regulile generale privesc metodele de dozare a substantelor active , alegerea subiectilor , conditiile experimentale , astfel:

- Metodele de dozare trebuie sa fie foarte sensibile si specifice pt substanta respectiva

- Subiectii sa fie perfect sanatosi si cat mai aproppiati ca rasa, sex, varsta, greutate, activitatea pe care o desfasoara

- Posologia poate fi in doza unica sau in doze repetate- In functie de referinta se alege calea i.v., solutia apoasa sau

medicamentul “leader’’- Frecventa si durata prelevarii probelor si dozarilor se

stabilesc in functie de timpul de injumatatire a substantelor active in sange ( T1/2)

- alimentatia indivizilor este in functie de posologie

Factorii care influenteaza BD 1. ASPECTE GENERALE:

Factorii care influenteaza BD sunt dependenti de :

- Medicament- Organism- Substante asociate

Factorii dependenti de medicament

Sunt factori farmaceutici si fizico-chimici dependenti de :

- forma farmaceutica - substanta activa

Forma farmaceutica

Este influentata de :tipul formei farmaceuticeforma ei geometricaFormulareaTehnologia de fabricatieAdjuvantii (tipul si proportia ) Acesti factori influenteaza viteza si

timpul de eliberare a substantei active

Substanta activa

Substanta activa influenteaza prin :- Marimea particulelor- Structura chimica - Solubilitate – hidrosolubilitate sau liposolubilitate- Coeficient de partaj ulei-apa- Starea fizica ( hidratata sau anhidra, cristalina

sau amorfa )- Marimea moleculei- Doza de administrare- Particularitati farmacocinetice la locul de

absorbtie- Profil farmacocinetic de tip retardAcesti factori influenteaza viteza si timpul de

dizolvare precum si absorbtia substantei active.

Factorii dependenti de organism

Factori generali Factori particulari

Factorii generali:- Influenteaza transferul prin

membranele biologice; suprafata, grosimea, lipidele, porii, sistemele membranare de transport activ, polarizarea si mediul pe cele doua fete ale membranei

Factorii particulari:

Sunt factori farmacocinetici, fiziologici si patologici:

- Calea si modul de administrare - Starea fiziologica- Starea patologica

Asocierea cu diverse substante

Poate sa unfluenteze absorbtia si BD asocierea cu :

- medicamentele Alimentele

Factorii care influenteaza BD 2.FACTORII FIZICO- CHIMICI CARE

INFLUENTEAZA DIZOLVAREA SI BD

a) Dizolvareab) Marimea particulelorc) Solubilitatea substantei( Cs): - starea fizica - starea(structura ) chimica

Factorii care influenteaza BD 3. FACTORII DEPENDENTI DE ORGANISM

CARE INFLUENTEAZA ABSORBTIA SI BDSunt:- factori generali ce influenteaza transferul prin

membranele biologice : - permeabilitatea membranei - pH-ul mediului- factori particulari: - calea de administrare - starea fiziologica - starea patologica - Substante asociate : medicamente , alimente,

fumatul.

Factorii care influenteaza BD 4. MODIFICARI ALE ABSORBTIEI SI ALE BD ,

PER OSSursele ( factorii) de variatie a absorbtiei si a BD

per os sunt:- Fiziologice - Patologice- Asocierea cu alimente sau cu alte substante

medicamentoase

Aceste surse pot induce modificari asupra functiilor gastrointestinale de care depind absorbtia si BD per os.