EFC.ppt

165.000 –

415.000/L

HEMOSTAZĂ FIBRINOLIZĂ

ECHILIBRU METABOLIC

ECHILIBRU

ECHILIBRUL FLUIDO-COAGULANT

HEMOSTAZA ↓

FIBRINOLIZA ↑

DEZECHILIBRU

SINDROAME HEMORAGIPARE

HEMOSTAZA ↑

FIBRINOLIZA ↓

DEZECHILIBRU

SINDROAME TROMBOEMBOLICE

HEMOSTAZA


HEMOSTAZA

FIBRINOLIZA


HEMOSTAZA

HEMOSTAZA

ETAPA (TIMPUL) VASCULARĂ

ETAPA (TIMPUL) PLACHETARĂ

ETAPA (TIMPUL) PLASMATICĂ

HEMOSTAZA PRIMARĂ- Formarea dopului alb (plachetar)

HEMOSTAZA SECUNDARĂ (COAGULAREA)- Formarea dopului roşu (fibrină)

HEMOSTAZA




HEMOSTAZA – ETAPA (TIMPUL) VASCULARĂ

(minute, ore)

• VASOCONSTRICŢIA CMN din pereţii vasculari

→↓ fluxului sanguin local

MECANISME

- spasm miogenic local – generat de injuria peretelui vascular

- autacoizi locali – TxA2 (origine: ţesuturile traumatizate, plăcuţe)

- reflexe nervoase – iniţiate de durere/alţi stimuli locali

HEMOSTAZA




HEMOSTAZA – ETAPA (TIMPUL) PLACHETARĂ

(minute, ore)

• PLĂCUŢELE SANGUINE (TROMBOCITELE)

- Fragmente celulare 1 – 4 MEGACARIOCITE

TROMBOCITOPOIEZA

I. CELULA STEM HEMATOPOIETICA PLURIPOTENTA (HSC)

→ DOUA TIPURI DE CELULE STEM MULTIPOTENTE

• CELULA STEM MULTIPOTENTA MIELOIDA (CFU-M)

(CFU-GEMM)

• CELULA STEM MULTIPOTENTA LIMFOIDA (CFU-L)

II.

HSC

CFU-M (CFU-GEMM) CFU-L

CFU-E PROGENITORI Lf T, Lf B

CFU-GM

CFU-M

CELULE ORIENTATE, COMMITED , PROGENITOARE

CELULE STEM

CELULE PRECURSOARE

• PROMEGACARIOBLAST

• MEGACARIOBLAST

• MEGACARIOCITUL BAZOFIL

• MEGACARIOCITUL GRANULAR

• MEGACARIOCITUL TROMBOCITOGEN


(minute, ore)


- Fragmente celulare 1 – 4 MEGACARIOCITE

- 2/3 circulante: 165.000 – 415.000 / L (mm3) (L-6)

- 1/3 sechestrate la nivel splenic (compartiment de rezervă)

- T ½ = 8 – 12 zile (eliminate de SMM tisular/splenic)

- Anucleate → nu se pot reproduce

→ nu pot resintetiza anumite componente structurale

- Membrana – glicocalix – rol important in ech. FC



CARACTERISTICI

- Proteine contractile - actină

- miozină

- trombostenină

- F. reziduale de RE + ap. Golgi – sinteză (enzime)

- ↑↑↑ Ca2+ ic

- Mitocondrii (ATP, ADP)

- Sisteme enzimatice de metabolizare a ac. arahidonic

- FSF (fibrin-stabilizing factor)

- PDGF (platelet-derived growth factor)

PARTICIPAREA PLACUŢELOR LA HEMOSTAZĂ :

- HEMOSTAZA PRIMARĂ

- Hemostaza secundară (coagularea) : FP4

HEMOSTAZA




FIZIOLOGIA COAGULARII

1 11

2

CE

CI

Factor Nume

I Fibrinogen

II Protrombina

III Factorul tisular sau tromboplastina

IV Calciu

V Proaccelerina (Factorul labil)

VII Proconvertina (Factorul stabil)

VIII Factorul antihemofilic A, Globulina antihemofilica A

IX Factorul antihemofilic B, Componentul tromboplastinic, Factorul Christmas

X Factorul Stuart-Prower

XI Factorul antihemofilic C, Antecesorul tromboplastinei plasmatice, Factorul Rosenthal

XII Factorul Hageman

XIII Factorul de stabilizare a fibrinei, Factorul Laki-Lorand

Secondary Hemostasis: Coagulation Factors oProcoagulants a.k.a coagulation factors a.k.a clotting factorsoMajority are glycoproteinsoMajority are synthesized in the liver

Few synthesized in monocytes, endothelia, and mekaryocytes

oEight circulate as zymogensoFour are cofactorsoCategorized as substrates, cofactors, or enzymes

Nomenclature

oRoman numeralso“a” indicates active formoI, II, III, IV occasionally identified by roman numeraloThere’s no VI assignedoPLT factor 3, Prekallikrein, & HMWK are not assigned roman numerals

Physical Properties Groupings

FactorCommon Name

FunctionPlasma Concentration

I* Fibrinogen Fibrin precursor 200 – 400 mg/dL

II* Prothrombin Thrombin precursor 10 mg/dL

III* Tissue Factor Cofactor none

IV* Ionized calcium Essential Mineral 8 – 10 mg/dL

V Labile Factor Cofactor 1 mg/dL

VII Stable Factor Serine Protease 0.05 mg/dL

VIII Antihemophilic Factor

Cofactor 0.01 mg/dL

vWF Von Willebrand Factor

VIII Carrier & PLT Adhesion

1 mg/dL

IX Christmas Factor Serine Protease 0.3 mg/dL

X Stuart-Prower Factor

Serine Protease 1 mg/dL

XI Plasma Thromboplastin Antecedent Serine Protease

0.5 mg/dL

XII Hageman Factor Serine Protease 3 mg/dL

XIII Fibrin-stabilizing Factor

Transglutaminase 2 mg/dL

Prekallikrein Fletcher Factor Serine Protease 35 – 50 g/dL

HMWK Fitzgerald Factor Cofactor 5 mg/dL

PLT Factor 3 Phosphotidyl Serine Assembly Molecule none

*Customarily identified by name rather than Roman numeral.

Contact Factors

Vitamin-K Dependent

Thrombin-Sensitive

PROBLEME

• DEFICITUL DE HMWK, PK, F XII :

aPTT

clinic nu există manifestări hemoragipare

• DEFICITUL DE F XI :

mare heterogenitate a manifestărilor hemoragipare

• HEMOFILIA DE TIP A ŞI B :

hemoragii grave, DEŞI rămâne intactă coagularea extrisecă

PROBLEME

De ce doua moduri de activare a cascadei coagularii????

Sunt cele doua cai (CI si CE) redundante? de ce deficitul - de F VII (CE)

- de F VIII, IX, XI (CI)determina sindroame hemoragipare GRAVE???

Care este: - rolul - limitele - importanta - semnificatiafiecareia dintre cele doua cai de activare a coagularii?

TFPI = Tissue Factor Inhibitory Pathway

12 – 15 s.35 – 40 s.

FC vit. K-dependenţi : II, VII, IX, X, PC, PS


HEMOSTAZA

FIBRINOLIZA

FIZIOLOGIA FIBRINOLIZEI

ANOMALII ALE ECHILIBRULUI FLUIDO-COAGULANT

CAUZE PLACHETARE

CAUZE VASCULARE

CAUZE PLASMATICE

AFECTAREA FIBRINOLIZEI

SINDROAME HEMORAGIPARE DE CAUZĂ PLACHETARĂ

DEFECTE PLACHETARE :

• CANTITATIVE - TROMBOCITOPENII

• CALITATIVE

SINDROAME HEMORAGIPARE DE CAUZA PLACHETARA



• CALITATIVE

I. Scăderea producţiei medulare de megacariociteInfiltrarea măduvei prin tumori, fibrozeInsuficienţă medulară – anemie aplastică, hipoplastică,

medicamente

II. Sechestrarea splenică a plachetelor circulanteHipertrofia splinei datorată infilrării tumoraleCongestia splinei datorată hipertensiunii portale

III. Distrugerea crescută a plachetelor circulante A. Distrugere nonimună

Proteze vasculare, valve cardiaceCoagulare intravasculară diseminatăSepticemieVasculită

B. Distrugere imunăAutoanticorpi anti antigenele plachetareAnticorpi asociaţi cu ingestia de medicamenteComplexe imune circulante – lupus eritematos sistemic,

agenţi virali, septicemii bacteriene

CAUZELE TROMBOCITOPENIILOR

Medicamente potenţial trombocitopenice (1)

1. Agenţi chimioterapici (în special carboplatina, agenţii alchilanţi, antraciclinele, antimetaboliţii)

2. Antibiotice (sulfonamide, peniciline, cefalosporine)

3. Heparinele (incidenţa maximă în cazul heparinelor nefracţionate)

4. Medicamente de uz cadiovascular (diuretice tiazidice, rar inhibitorii enzimei de conversie)

Medicamente potenţial trombocitopenice (2)Mecanisme de acţiune

1. SUPRESIA PRODUCŢIEI DE PLACHETE

• Medicamente mielosupresive- Severe: citozin-arabinozidă, daunorubicină- Moderate: ciclofosfamidă, busulfan, metotrexat,

6-mercaptopurină- Uşoare: alcaloizii de vinca

• Diuretice tiazidice

• Etanol

• Estrogeni

SINDROAME HEMORAGIPARE DE CAUZA PLACHETARA



• CALITATIVE

Tulburări ale hemostazei primare prin defecte plachetare calitative

• Defecte ale adeziunii plachetareBoala von WillebrandSindromul Bernard-Soulier (absenţa sau disfuncţia GpIb/IX/V)

• Defecte ale agregării plachetareTrombastenia Glanzmann (absenţa sau disfuncţia GpIIb/IIIa)

• Defecte ale secreţiei plachetareScăderea activităţii ciclooxigenazeiMedicamente – aspirină, antiinflamatorii nesteroidieneCongenitalăDeficite ale depozitelor granulelorCongenitaleDobânditeUremie„Acoperiri“ plachetare (de exemplu penicilină sau paraproteine)

• Defect de coagulare plachetarSindromul Scott

Clasificarea defectelor plachetare calitative (funcţionale)I. Tulburări ale adezivităţii

A. Ereditare 1. Sindromul Bernard-Soulier 2. Boala von Willebrand (BvW)B. Dobândite 1. Uremia 2. BvW dobândită

II. Tulburåri ale agregabilităţiiA. Ereditare 1. Trombastenia Glanzmann 2. AfibrinogenemiaB. Dobândite 1. Inhibarea produçilor de degradare ai fibrinei 2. Disproteinemii 3. Ingestia de medicamente – de exemplu, ticlopidină, anticorpi anti IIb/IIIa (Rheo Pro)

III Tulburåri ale eliberårii granulelorA. Ereditare 1. Albinismul oculo-cutanat (sindromul Hermansky-Pudlak) 2. Sindromul Chediak-Higashi 3. Deficitul izolat al granulelor dense (δ) 4. Sindromul plachetelor gri – deficitul combinat al granulelor α şi δB. Dobândite 1. Bypass cardiopulmonar 2. Afecţiuni mieloproliferative 3. Medicamente – aspirina şi alţi agenţi antiinflamatori nesteroidieni

ANOMALII ALE ECHILIBRULUI FLUIDO-COAGULANT

CAUZE PLACHETARE

CAUZE VASCULARE

CAUZE PLASMATICE


PURPURE VASCULARE (NONTROMBOCITOPENICE)

• manifestări hemoragipare uşoare, cutaneo-mucoase

• există şi boli idiopatice ale peretelui vascular ce determină hemoragii severe şi disfuncţii de organ

• patogeneza - incomplet definită :

- lezarea endoteliului capilar

- anomalii ale matricei vasculare subendoteliale

- anomalii ale ţesutului conjunctiv extravascular

- formarea de vase anormale

• testele de screening ale hemostazei primare = N

(TS, nr. PL., teste calitative plachetare)

PURPURE VASCULARE (NONTROMBOCITOPENICE)

• PURPURA TROMBOTICĂ TROMBOCITOPENICĂ (PTT)

• SD. HEMOLITIC UREMIC

• PURPURA HENOCH-SCHÖNLEIN

• AFECŢIUNI METABOLICE ŞI INFLAMATORII

EXPLORAREA HEMOSTAZEI PRIMARE

TESTELE DE SCREENING :

• Timpul de sângerare - TS

• Numărarea plăcuţelor sanguine

Differences in the Clinical Manifestations of Disorders of Primary and Secondary Hemostasis

Manifestations Defects of Primary Hemostasis (Platelet Defects)

Defects of Secondary Hemostasis (Plasma Protein Defects)

Onset of bleeding after trauma

Immediate Delayed (hours or days)

Sites of bleeding Superficial skin, mucous membranes, nose, gastrointestinal and genitourinary tracts

Deep (joints, muscle, retroperitoneum)

Physical findings Petechiae, ecchymoses Hematomas, hemarthroses

Family history Autosomal dominant Autosomal or X-linked recessive

Response to therapy

Immediate; local measures effective

Requires sustained systemic therapy

Evaluation of Platelet FunctionBleeding timeModified Ivy methodSkin incision (time to stop bleeding)Global screen of platelet role in hemostasis

von Willebrand factor assaysvWF Ag (immunoassay of total vWF protein)vWF R:Cof (bioassay of vWF that measures ability of patient plasma to support agglutination of normal platelets in the presence of ristocetin)Factor VIII (coagulation assay of factor VIII bound and carried by plasma vWF)

Platelet aggregometryMeasures platelet aggregation in response to a panel of agonists, usually ADP, collagen, arachidonic acid, and epinephrine

Membrane glycoproteinsPresence of glycoproteins Ib-IX and IIb-IIIa can be measured using monoclonal antibodies and flow cytometry

Platelet granule contentDense granules (electron microscopy or uptake and retention of radiolabeled serotonin)Alpha granules (electron microscopy and/or immunoassays for platelet-associated proteins - vWF, fibrinogen, platelet factor four

TULBURĂRI ALE ECHILIBRULUI FLUIDO-COAGULANT

CAUZE PLACHETARE

CAUZE VASCULARE

CAUZE PLASMATICE


EXPLORAREA HEMOSTAZEI SECUNDARE (COAGULAREA)

TESTE DE SCREENING :

•TCG – TC (aPTT)

•TIMPUL DE PROTROMBINĂ (QUICK) = PT

•TIMPUL DE TROMBINĂ

•FIBRINOGENEMIA

Relationship between Secondary Hemostatic Disorders and Coagulation Test Abnormalities

Prolonged partial thromboplastin time (PTT)No clinical bleeding (factors XII, HMWK, PK)Mild or rare bleeding (factor XI)Frequent, severe bleeding (factors VIII and IX) Prolonged prothrombin time (PT)Factor VII deficiencyVitamin K deficiency - earlyWarfarin anticoagulant ingestion Prolonged PTT and PTFactor II, V, or X deficiencyVitamin K deficiency - lateWarfarin anticoagulant ingestion Prolonged thrombin time (TT)Mild or rare bleeding, afibrinogenemiaFrequent, severe bleeding, dysfibrinogenemiaHeparin-like inhibitors or heparin administration Prolonged PT and/or PTT not corrected with normal plasmaSpecific or nonspecific inhibitor syndromes Clot solubility in 5 M ureaFactor XIII deficiencyInhibitors or defective cross-linking Rapid clot lysisa2 plasmin inhibitor

MECANISMELE FIZIOPATOLOGICE ALE

SINDROAMELOR HEMORAGIPARE

DE CAUZĂ PLASMATICĂ

I. DEFECTE ALE COAGULĂRII (COAGULARE )• HEMOFILII : A (VIII); B(IX); C(XI)

• DEFICITE ALE ALTOR F.C. : V, X, VII, II

XII, HMWK, PK

A-; hipo-; disFb-genemii

Deficienţa F XIII

• DEFICITUL DE VIT. K

• CID

• AFECŢIUNI HEPATICE

II. DEFECTE DE FIBRINOLIZĂ (FIBRINOLIZĂ )

III. ANTICOAGULANŢI CIRCULANŢI

Con-ge-ni-tale

Dobândite

I. DEFECTE ALE COAGULARII (COAGULARE )• HEMOFILII : A (VIII); B(IX); C(XI)


XII, HMWK, PK


Deficienţa F XIII

• CID




Con-ge-ni-tale

Dobândite


FC vit. K-dependenţi : II, VII, IX, X, PC, PS

Dg. diferenţial : deficit de FPC / deficit de VK

TESTUL KOLLER

DEFICIT FPC• APTT / PT

DEFICIT DE VK• APTT / PT

Administrare de VK (i.m.)

8 – 12 ore

• APTT / PT (nu se corectează)

TEST KOLLER (-)

• APTT / PT = N (se corectează)

TEST KOLLER (+)



XII, HMWK, PK


Deficienţa F XIII



II. DEFECTE DE FIBRINOLIZĂ (FIBRINOLIZĂ)


Con-ge-ni-tale

Dobândite• CID

Liberation of tissue factors

Obstetric syndromes (abruptio placentae, amniotic fluid embolism, retained dead fetus, second trimester abortion)

Hemolysis

Neoplasms, particularly mucinous adenocarcinomas, acute promyelocytic leukemia

Intravascular hemolysis

Fat embolism

Tissue damage (burns, frostbite, head injury, gunshot wounds)

SINDROMUL DE COAGULARE INTRAVASCULARA DISEMINATA - CAUZE

SINDROMUL DE COAGULARE INTRAVASCULARA DISEMINATA - CAUZE

Endothelial damage Aortic aneurysm

Hemolytic uremic syndrome

Acute glomerulonephritis

Rocky Mountain spotted fever

Vascular malformation and decreased blood flow

Kasabach-Merritt syndrome

Infections Bacterial: staphylococci, streptococci, pneumococci, meningococci, gram-negative bacilli

I. DEFECTE ALE COAGULĂRII (COAGULARE )• HEMOFILII A : (VIII); B(IX); C(XI)


XII, HMWK, PK


Deficienţa F XIII


• CID



Con-ge-ni-tale

Dobândite


Causes of Bleeding in Liver DiseaseAnatomic Factors- Portal hypertensionVaricesSplenomegaly and secondary thrombocytopenia- Peptic ulceration- GastritisHepatic Function Abnormalities- Decreased synthesis of procoagulant proteins: fibrinogen, prothrombin, factors V, VII, IX, X, XI- Decreased synthesis of coagulation inhibitors: protein C, protein S, antithrombin III- Impaired absorption and metabolism of vitamin K- Failure to clear activated coagulation proteins leading to:Disseminated intravascular coagulationSystemic fibrinolysisComplications of Therapy- Dilution of platelets and coagulation proteins from massive transfusions- Infusion of activated coagulation proteins in prothrombin complex concentrates- Bleeding from heparin; thrombosis from e-aminocaproic acid (EACA)

I. DEFECTE ALE COAGULĂRII (COAGULARE )• HEMOFILII A (VIII); B(IX); C(XI)


XII, HMWK, PK


Deficienţa F XIII


• CID



Con-ge-ni-tale

Dobândite


CAUZELE HEMORAGIILOR GENERATE DE FIBRINOLOZA

• DEFICITUL DE α2 PLASMIN-INHIBITOR

• DEFICITUL DE PAI-1

!!! TESTE DE SCREENING ALE COAGULĂRII NORMALE!!!

DEFICITUL DE F XIII

- Sindroame hemoragipare cu teste normale de coagulabilitate

solubilitatea cheagului în uree 5M



XII, HMWK, PK


Deficienţa F XIII


• CID



Con-ge-ni-tale

Dobândite


TULBURĂRI ALE ECHILIBRULUI FLUIDO-COAGULANT

TROMBEMBOLISM

I. DEFECTE ALE COAGULĂRII (COAGULARE )• DEFICITUL DE PROTEINĂ (C)

• DEFICITUL DE PROTEINĂ (S)

• DEFICITUL DE ANTITROMBINĂ III

• FACTORUL V LEIDEN

• MUTAŢIA GENEI PT



Deficienţa unor inhibitori ai coagulării

• DISFIBRINOGENEMIE

• DEFICIT DE PLASMINOGEN

• DEFICIT DE tPA

• EXCES DE PAI

I. Inherited

• Defective inhibition of coagulation factorsFactor V Leiden (resistant to inhibition by activated protein C)Antithrombin III deficiencyProtein C deficiencyProtein S deficiencyProthrombin gene mutation (G40210A)

• Impaired clot lysisDysfibrinogenemiaPlasminogen deficiencytPA deficiencyPAI-1 excess • Uncertain mechanismHomocystinuria - ? endothelial damage

AFECTIUNI TROMBOTICE – CAUZE (1)

Prevalence of Coagulation Defects in Patients with Venous Thrombosis

Defect Prevalence, %

Factor V Leiden (Arg506Gln) R506 Q 12-40

Hyperhomocysteinemia 10-20

Prothrombin G20210A 6-18

Deficiencies of antithrombin III, proteins C and S 5-15

Antiphospholipid antibody syndrome 10-20

Relationship Between Coagulation Defect and Site of Thrombosis

Abnormality Arterial Venous

Factor V Leiden R506 Q - +

Prothrombin G20210A - +

Antithrombin III - +

Protein C - +

Protein S - +

Homocysteinemia + +

Antiphospholipid antibodya + +

II. Acquired

• Diseases or syndromesLupus anticoagulant/anticardiolipin antibody syndromeMalignancyMyeloproliferative disorderThrombotic thrombocytopenic purpuraEstrogen treatmentHyperlipidemiaDiabetes mellitusHyperviscosityNephrotic syndromeCongestive heart failureParoxysmal nocturnal hemoglobinuria • Physiologic statesPregnancy (especially postpartum)ObesityPostoperative stateImmobilizationOld age

AFECTIUNI TROMBOTICE – CAUZE (2)

TERAPIA

• ANTIAGREGANTĂ PLACHETARĂ

• ANTICOAGULANTĂ

• FIBRINOLITICĂ

TERAPIA ANTIAGREGANTĂ PLACHETARĂI. INHIBITORI DE COX

Acidul acetil salicilic (ASA) - Aspirina

II. INHIBITORI DE ADP

Ticlopidina – Ticlid

- Ticlopidina

- Ipaton

Clopidogrel - Plavix

III. INHIBITORI DE Gp IIb-IIIa – i.v.

Abciximab (Rheo-Pro)

Epifibatide (Integrilin)

Tirofiban (Aggrastat)

În studiu – fără a se fi dovedit beneficiul

clinic/avantaje• Sulfin-pirazonele

• Dipiridamolulul (inhibitor PDE)

• PGI2 (PC) – analogii PC

• Blocanţii TxA2-sintetază, antagoniştii de receptori de TXA2

• Inhibitori Gp IIb-IIIa cu administrare p.o.

TERAPIA ANTIAGREGANTĂ PLACHETARĂ

ASA – cel mai studiat• inhib. COX plachetare = ireversibilă

endoteliale = reversibilă

– inhibă agregarea plachetară indusă de TxA2, nu şi de alţi agonişti

- efectul apare la doze : 160 mg/zi sau 325 mg/la 2 zile

Beneficii dovedite de studiile clinice

• SCA incidenta IMA primar (desi nu influenteaza frecv., intensit., durata crizelor anginoase

incidenta IMA secundar (25%)

nu e eficientă în menţinerea patenţei vasculare post stent, PTCA

Efect antiagregant plachetar

Efect antiinflamator ( - la dozele antiagregante)

• Protezaţii valvular incidenţa emboliei cerebrale

TERAPIA ANTIAGREGANTĂ PLACHETARĂ

ASABeneficii dovedite de studiile clinice - continuare

• Boli cerebrovasculare ocluzive

incidenţa AIT ( + coumarine)

incidenţa AVC secundare

• IRA menţine patenţa canulelor aa. – vv. la dializaţi

progresia GN

TERAPIA


• ANTICOAGULANTĂ

• FIBRINOLITICĂ

TERAPIA ANTICOAGULANTĂ

HEPARINĂ (UF-conv., F-LMWH)

ANTIVITAMINE K (COUMARINE)

ACUTĂ

CRONICĂ

5 – 7 zile

• monitorizare : APTT

• monitorizare : PT (TQ), INR, IP

HEPARINA - MPZ natural, agonist AT III (inhibă toţi FPC, cu excepţia F VII)

- generarea de T şi formarea de F

- împiedică formarea de noi trombi, nu lizează trombii preformaţi

• CONVENTIONALĂ (nefractionata- UF, cu Gm mare) Bolus iniţial de 5.000 – 10.000 u

PEV continuă

sau

s.c. / i.v.

doză suficientă să menţină APTT 1,5 – 2,5 x f.d. APTT

preheparină

800 – 1000 u / h

5000 u la 6 ore ( 4x / zi)

- Se menţine până la iniţierea terapiei ACO şi atingerea PT (TQ) ideal

– de obicei, 5-7 zile de suprapunere

- Extrem de heterogenă ca - activitate biologică (20%)

- Gm

HEPARINA• LMWH ( H cu Gm mică, fracţionată)- mai scumpă f.d. UFH, dar AVANTAJE :

farmacocinetică previzibilă - nu necesită monitorizarea APTT

se poate administra s.c. 1x sau 2x / zi – ambulator

imunogenitate (incidenţa tr-citopeniei )

• DALTEPARINA (FRAGMIN) : 120 IU/kgc s.c. la 12 ore (2x /zi)

- Condiţionare : - fiole : 10.000 IU-antiXa / mL

- seringă monodoză 0,2 mL cu 2.500 IU antiXa

- seringă monodoză 0,2 mL cu 5.000 IU antiXa

- seringă monodoză 0,3 mL cu 7.500 IU-antiXa

- seringă monodoză 0,6 mL cu 15.000 IU-antiXa

HEPARINA

• LMWH (fracţionată)

• ENOXAPARINA (Clexane)

– 100 IU antiXa = 1 mg / kgc s.c. la 12 ore ( 2x / zi)

- Condiţionare : - soluţie conţinând 10.000 IU antiXa = 100 mg / mL

- seringă monodoză 0,2 mL – 2000 IU antiXa = 20 mg




- seringă monodoză 1 mL – 10.000 IU antiXa = 100 mg

(Clexane)

1 mg = 100 IU

Anticoagulant Therapy with Low-Molecular-Weight and Unfractionated Heparin

Clinical Indication Heparin Dose and Schedule

Target PTTa LMWH Dose and Scheduleb

Venous thrombosis pulmonary embolism

Treatment 5000 U IV bolus; 1000-1500 U/h

2-2.5 100 U/kg SC bid

Prophylaxis 5000 U SC q8-12h <1.5 100 U/kg SC bid

Acute myocardial infarction

With thrombolytic therapy

5000 U IV bolus; 1000 U/h

1.5-2.5 100 U/kg SC bid

With mural thrombus 8000 U SC q8h + warfarin

1.5-2.0 100 U /kg SC bid

Unstable angina 5000 U IV bolus; 1000 U/h

1.5-2.5 100 U/kg SC bid

Prophylaxis

General surgery 5000 U SC bid <1.5 100 U/kg SC before and bid

Orthopedic surgery 10000 U SC bid 1.5 100 U/kg SC before and bid

Medical patients with CHF, MI

10000 U SC bid 1.5 100 U/kg SC bid

a Times normal control; assumes PTT has been standardized to heparin levels so that 1.5-2.5 x normal equals 0.2-0.4 U/mL; - if PTT is normal (27-35 S), start with 5000 U bolus 1300 U/h infusion monitoring PTT; - if PTT at recheck is <50 S, rebolus with 5000 U and increase infusion by 100 U/h; - if PTT at recheck is 50-60 s, increase infusion rate by 100 U/h; - if PTT at recheck is 60-85 s, no change;

- if PTT at recheck is 85-100 s, decrease infusion rate 100 U/h; - if PTT at recheck is 100-120 s, stop infusion for 30 min and decrease rate 100 U/h at restart;

- if PTT at recheck is >120 s, stop infusion for 60 min and decrease rate 200 U/h at restart.

b LMWH does not affect PTT and PTT is not used to adjust dosage.

COMPLICAŢIILE HEPARINOTERAPIEI

• HEMORAGII (UFH, mai puţin LMWH)

- la nivelul suturilor chirurgicale

- în retroperitoneu

- ESTE INTERZISĂ INJECTAREA I.M. LA PTS. CARE FAC HEPARINOTERAPIE (mai ales UFH) sau TERAPIE ANTIAGREGANTĂ PLACHETARĂ

• dozei sau chiar oprirea administrării

• sulfat de protamină

• TROMBOCITOPENIE (UFH, mai puţin LMWH)

- apare la 10 % dintre pts.

- este uşoara : Nr. Pl. = 50.000 – 100.000 /μL

- heparina din plamân bovin >>> heparina din intestin de porc

Mecanism : autoAC anti complex (UFH – factorul antiheparinic plachetar= PF-4) legare de receptorul Fc plachetar activare plachetară, aglutinare : tromboză arterială paradoxală

• Este esenţială recunoaşterea complicaţiei : întreruperea heparinoterapiei are efect reversibil şi este salvatoare pt. pacient

COMPLICAŢIILE HEPARINOTERAPIEI

• TROMBOCITOPENIE (UFH, mai putin LMWH) - continuare

- LMWH – sunt mai puţin imunogene, dar Ac rezultaţi din expunerea anterioară la UF pot da cross-reacţii cu LMWH

- LMWH – utile în trat. pts. cu tr.-citopenie

• OSTEOPOROZĂ (administrare > 5 luni)

- UFH >>> LMWH

Mecanism : activarea osteoclastelor

ANTICOAGULAREA CRONICA CU AVK - COUMARINE

- generarea de T prin inactivarea FCP (II, VII, IX, X – PC, PS)

- Administrarea dozei de AVK şi monitorizarea PT (TQ) şi a INR, până la atingerea nivelului optim al anticoagulării, în funcţie de afecţiune

- deşi în câteva zile nivelul PT ajunge la ţinta propusă, stabilă a proteinelor

complexului PT necesită cel putin 1 săptămână de administrare de AVK

- odată atins nivelul ţintă al PT – terapie cronică (pe perioade variabile) cu monitorizarea PT (TQ), INR, IP

INR = International Normalised Ratio

- Tromboplastinele comerciale au potenţe extrem de variabile efort internaţional de standardizare a terapiei anticoagulante, indiferent de tipul de tromboplastină utilizat, de standardul fiecarui laborator

INR = ( PT pts. / PT normal) ISI

ISI = International Sensitivity Index

INDICE DE PROTROMBINA (PI) vs. INR

PI = PT pacient / PT normal

- Tromboplastinele comerciale au potenţe extrem de variabile efort internaţional de standardizare a terapiei anticoagulante, indiferent de tipul de tromboplastină utilizat, de standardul fiecarui laborator

INR (International Normalized Ratio) (Raportul international normalizat)

INR = PT pacient / PT normal( )ISI

ISI = International Sensitivity Index

INR Target Ranges for Oral Anticoagulation

Condition INR Duration

Venous thrombosis

Treatment 3 or > 3 3-6 months

Prevention 2-2.5 Chronic

Atrial fibrillation 2-32 ( > 75 yo)

Chronic

Myocardial infarction 2-3 2-3 months

Lupus-like anticoagulants 3-4 Chronic

Tissue valves 2-2.5 Chronic

Mechanical valves 3-4 Chronic

Cardiomyopathy 2-3 Chronic

Effect of Drugs and Metabolic Changes on Oral Anticoagulant Potency

I. Factors leading to enhanced potency and increased prothrombin timeA. Reduced coumarin clearance1. Disulfiram2. Metronidazole3. Trimethoprim-sulfamethoxazoleB. Reduced albumin bindingPhenylbutazoneC. Additive hemostatic effect of certain drugs or disorders1. Aspirin2. Heparin3. Liver disease4. Thrombocytopenia5. Vitamin K deficiencyD. Increased turnover of vitamin K1. Clofibrate2. Hypermetabolism (e.g., hyperthyroidism)II. Factors leading to diminished potency and decreased prothrombin timeA. Accelerated coumarin clearanceæinduction of hepatic metabolizing enzymes1. Barbiturates2. RifampinB. Reduced absorptionCholestyramineC. Impaired metabolismGenetic coumarin resistance

COMPLICAŢIILE ANTICOAGULĂRII CU AVK

• HEMORAGII

- riscul tr-embolismului , în timp ce riscul hemoragiilor odată cu duratei tratamentului cu AVK

-pts. cu 1 episod tr-embolic necomplicat au beneficiu maxim la 3 – 6 luni de AVK

- în decurs de 1 an :

-10% din pts. anticoagulaţi prezintă un episod hemoragic ce necesită supraveghere medicală / spitalizare

- 0,5 – 1% prezintă hemoragie fatală

Trat. - dozelor / stop AVK

- plasmă proaspătă congelată – efect imediat / durează câteva ore

- administrarea VK – efect după 8 – 12 ore

- reinducerea anticoagulării dificilă

COMPLICAŢIILE ANTICOAGULĂRII CU AVK

• NECROZA CUTANATĂ HEMORAGICĂ

- rară

- apare din cauza PC (mai ales la cei cu nivele congenital de PC ) administrarea de H şi plasmă proaspătă pentru refacerea nivelelelor PC

• REZISTENŢA LA COUMARINE – necesită doze

• INGESTIA VOLUNTARĂ DE COUMARINE

- Toxicologie : dozarea nivelului plasmatic al coumarinelor

AVK

DabigatranPradaxa – Boehringer

Ingelheimoct. 2010

RivaroxabanXarelto - Bayer/Johnson &

Johnsonnov. 2010

Apixaban Eliquis - Pfizer/Bristol-

Myers SquibbAVERROESARISTOTLE

NOI ANTICOAGULANTE ORALE

126

RE-LY: Cardiac events and net clinical benefit (rate per 100 person-years)

Events/benefit Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin All ischemic events 3.38 3.53 3.60Net clinical benefit 7.34 7.11 7.91

Net clinical benefit: Composite of stroke, MI, CV death, pulmonary embolism, systemic embolism, or major

bleeding

Meta-analysis: MI risk with dabigatran vs control

End point Dabigatran, n (%) Control, n (%) HR (95% CI) P MI incidence 237/20 000 (1.19%) 83/10 514 (0.79%) 1.33 (1.03-1.71) 0.03

Hohnloser SH, et al. Myocardial ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin in the RE-LY trial. Circulation 2012; DOI: 10.1161/?CIRCULATIONAHA.111.055970. Available at:

http://circ.ahajournals.org

PRECAUTII !!!!! – REZULTATE RECENTE

Uchino K, et al. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012; DOI: 10.1001/archinternmed.2011.1666. Available at:

http://archinte.ama-assn.org/.

In trials comparing dabigatran and warfarin, there was a signal of increased MI

http://www.theheart.org/viewDocument.do?document=http://circ.ahajournals.org

http://www.theheart.org/viewDocument.do?document=http://circ.ahajournals.org

http://www.theheart.org/viewDocument.do?document=http://archinte.ama-assn.org/

TERAPIA


• ANTICOAGULANTĂ

• FIBRINOLITICĂ

Possible Indications for Fibrinolytic Therapy

•Acute coronary occlusion•Acute peripheral arterial occlusion•Massive pulmonary embolism with severe hypoxemia and hypotension•Axillary vein thrombosis•Massive iliofemoral vein thrombosis efficacy as yet unproven•Occluded arterial or venous cannulae low dose, direct infusion into cannula•Venoocclusive disease of the liver

Fibrinolytic Activators

Product Source Molecular Weight

Fibrin-Specific

Complications

Recombinant tissue plasminogen activator (rtPA)

Recombinant 70,000 + Bleeding

Pro-urokinase (proUK)

Melanoma cell cultures

55,000 + Bleeding

Urokinase (UK) Renal tubular cell cultures

33,000 - Bleeding

Streptokinase (SK)

b-Hemolytic streptococci

47,000 - Immune reactions (hypotension, fever)Bleeding

Acyl-SK-plasmin(ogen)

Chemical synthesis

139,000 +/- Immune reactions (hypotension, fever)Bleeding

HAEMOSTASIS & THROMBOSIS

EFC.ppt

Documents

Transcript of EFC.ppt