UNIVERSITATATEA DIN ORADEA

FACULTATEA DE MEDICIN I FARMACIE

STUDIU COMPARATIV PRIVIND EFECTELE

THS I A FITOESTROGENILOR N PREVENIREA OSTEOPOROZEI DE

POSTMENOPAUZ

TEZ DE DOCTORAT REZUMAT

Conductor tiinific, Prof.univ.Dr. LIVIU LAZR

Doctorand,

DELIA-MIRELA FARC (I)

2014

CUPRINSUL TEZEI DE DOCTORAT Introducere

Lista de abrevieri

Partea I-a

STADIUL ACTUAL AL CUNOATERII Cap.I. Date privind osteoporoza de postmenopauz I.1. Consideraii generale I.2. Patogeneza osteoporozei de menopauz I.3.Prevalena osteoporozei la nivelul populaiei feminine I.4. Factori de risc pentru osteoporoz I.5. Diagnostic i evaluare

I.5.1. Msurarea densitii osoase I.5.2. Evaluarea biochimic a riscului de fractur

I.6. Efectele THS asupra osteoporozei de postmenopauz Cap.II. Terapia hormonal de substituie n menopauz II.1. Menopauza

II.1.1. Manifestrile menopauzei II.2. Terapia de substituie hormonal (THS)

II.2.1. Indicaii ale THS II.2.2. Contraindicaii ale THS II.2.3. Alegerea terapiei la menopauz II.2.4. Efecte adverse ale terapiei hormonale

Cap.III. Fitoestrogenii III.1. Noiuni introductive III.2. Farmacodinamica fitoestrogenilor .

III.3. Reacii adverse i toxicologie

Partea a II-a

CONTRIBUII PERSONALE

Cap. IV. Ipoteza de lucru. Obiective

Cap.V. Material i metode V.1. Material

V.2. Metode i tehnici utilizate V.2.1. Evaluarea de baz V.2.2. Reevaluarea

V.3. Tratamentul folosit n studiu

Cap.VI. Rezultate i discuii VI.1. Caracteristicile loturilor

VI.1.1. Distribuia cazurilor n funcie de vrst VI.1.2. Distribuia cazurilor n funcie de mediul de provenien

VI.1.3. Distribuia n funcie de prezena factorilor de risc pentru osteoporoz

VI.2. Evalurea densitii minerale osose i a resorbiei osoase VI.2.1. Determinarea scorului T (DEXA)

VI.2.1.1. Prevalena osteopeniei VI.2.1.2. Prevalena osteopeniei n funcie de factorii de risc pentru osteoporoz VI.2.1.3. Prevalena osteopeniei n funcie de vrst

VI.2.2. Determinarea resorbiei osoase - deoxipiridinolina din urin VI.2.2.1. Distribuia cazurilor n funcie de D-Pyr VI.2.2.2. Distribuia cazurilor n funcie de D-Pyr n osteopenie

VI.3. Efectele farmacoterapiei n evoluia DMO i a resorbiei osose . VI.3.1. Evoluia densitii minerale osoase

VI.3.1.1. Incidena osteoporozei n funcie de farmacoterapie VI.3.1.2. Incidena osteoporozei n funcie de farmacoterapie i prezena factorilor de risc

VI.3.2. Evoluia resorbiei osoase VI.3.5. Discuii VI.3.6. Concluzii

VI.4. Eficacitatea THS i a fitoestrogenilor n ameliorarea, reducerea sau suprimarea simptomatologiei de climacteriu

VI.4.1. Evaluarea simptomatologiei n menopauz VI.4.1.1. Prevalena severitii simptomatologiei VI.4.1.2. Prevalena severitii simptomatologiei n funcie de vrst

VI.4.2. Evoluia simptomatologiei VI.4.2.1. Evoluia simptomelor somato-vegetative VI.4.2.2. Evoluia simptomelor psihologice VI.4.2.3 Evoluia simptomelor uro-genitale

VI.4.3. Discuii VI.4.4. Concluzii

VI.5. Evaluarea comparativ a tolerabilitii THS i a terapiei cu fitoestrogeni VI.5.1. Evoluia manifestrilor clinice asociate VI.5.2. Evoluia indicelui de mas corporal VI.5.3. Discuii VI.5.4. Concluzii

Cap.VII. Concluzii generale

Cap.VIII. Originalitatea tezei i contribuii inovative Bibliografie

Anexe

Anexa 1. Consimmntul informat al pacientului Anexa 2. Fia de studiu Anexa 3. Scala de evaluare pentru menopauz

Introducere. Osteopororoza reprezint o problem major de sntate cu implicaii socio-economice multiple. Aceast afeciune apare predominant la femeile aflate n perioada de postmenopauz i are un impact semnificativ asupra morbiditii, mortalitii i calitii vieii acestora.

Pentru femeile la menopauz, probabilitatea pentru ntreaga via de a face o fractur osteoporotic este de 40% sau mai mult n rile dezvoltate. Prin urmare, creterea prevalenei osteoporozei de postmenopauz, reprezint o preocupare de maxim importan pentru lumea tiinific medical.

Efectele biologice ale fitoestrogenilor au fcut obiectul a numeroase cercetri, nc de la descoperirea lor ca substane cu aciune estrogenic.

Dei literatura de specialitate demonstreaz eficiena terapiei hormonale de substituie, n special a estrogenilor, n reducerea pierderii masei osoase, mai ales atunci cnd este administrat n primii 5 ani dup instalrea menopauzei, aceast terapie este recomandat ca tratament de prim linie numai pentru femeile care prezint simtomatologie de climacteriu de intensitate moderat i sever, din cauza riscurilor asociate.

Pornind de la aceste considerente, n lucrarea de fa mi-am propus evaluarea comparativ a efectelor celor dou terapii, THS administrat n doze mici, respectiv fitoestrogeni, n prevenirea osteoporozei de postmenopauz. Prezenta tez de doctorat cuprinde 8 capitole structurate n dou pri: stadiul actual al cunoaterii i contribuii personale. Prima parte cuprinde trei capitole cu date actuale privind osteoporoza la

menopauz, terapia hormonal de substituie n menopauz i fitoestrogenii.

Capitolul I. Date privind osteoporoza de postmenopauz. Declinul funciei ovariene la femei, n apropierea menopauzei, genereaz o cretere a pierderii de mas osoas, care mpreun cu vrsta, devine un factor de risc primar pentru osteoporoz i fracturi.

Conform Organizaiei Mondiale a Sntii, osteoporoza reprezint una din problemele majore de sntate n lumea dezvoltat, ocupnd locul 2 ca i prevalen n topul afeciunilor, din cauza mbtrnirii populaiei feminine.

Osteoporoza rezult din dezechilibrul dintre mecanismele normale care de controleaz remodelarea osoas. La adulii sntoi, masa osoasa este meninut de transformarea osoas continu n procesul de remodelare osoas.

Numrul de femei afectate de osteoporoz, la oricare dintre sediile anatomice crete mult cu vrsta, rezultnd astfel o cretere exponenial a riscului de fractur. Se estimeaz c 16% dintre femeile peste 50 de ani vor suferi de osteoporoz la nivelul oldului, iar atunci cnd msurtorile se fac la alte sedii prevalena osteoporozei crete cu aproximativ 30%.

Identificarea factorilor de risc pentru fracturile osteoporotice este foarte

important. Dintre factorii de risc cel mai frecvent ntlnii amintim: menopauza precoce, amenoree secundar sau primar; fractur de fragilitate anterioar;

antecedente de fractur de old n familie; fumatul; alcoolismul; aport sczut de calciu i vitamina D; tratament cu glucocorticoizi; sedentarismul.

Msurtorile masei osoase sunt cel mai important predictor al riscului de fractur. Din aceast cauz, liniile directoare/ghidurile de la Organizaia Mondial a Sntii (OMS) recomand ca diagnosticul de osteoporoz s fie pus cu ajutorul msurtorilor densitii minerale osoase (DMO), folosind absorbtiometria bifotonic cu raze X (DXA).

Evaluarea biochimic a riscului de fractur se poate realiza cu ajutorul markerilor transformrilor osoase - proteine sau fragmente de proteine ale esutului osos sau enzime eliberate din celulele osoase n timpul transformrilor osoase. Un marker specific al resorbiei osoase este deoxipiridinolina. Aceasta este eliberat n circulaie n timpul procesului de resorbie osoas i este excretat nemetabolizat n urin, fiind astfel util n monitorizarea resorbiei osoase indus n menopauz, i a eficienei terapiei antiresorbtive.

Capitolul. II. Terapia hormonal de substituie n menopauz. Substituia hormonal dup menopauz a reprezentat, n ultimii ani subiectul a numerose dezbateri tiinifice i de interes public i a strnit eforturi intense de cercetare asupra efectelor biologice ale estrogenilor i progestativelor.

nainte c terapia hormonal s fie iniiat, este necesar ca femeile s fie informate de ctre medic asupra faptului c aceast terapie se asociaz cu riscuri poteniale. Aceste riscuri cresc cu vrsta femeii i perioada utilizrii, dar sunt variabile ca rat, n funcie de preparatele folosite. Terapia hormonal este i o opiune personal, iar indicaia medical trebuie s se adreseze femeilor cu valuri de cldur moderate i severe sau alte simptome vasomotorii, aflate la menopauz cu vrsta pn la 50 ani i femeilor n primii 5 ani dup 50 ani, care nu au factori de risc evideniai pentru leziuni ateromatoase instalate i

n alegerea i stabilirea terapiei la menopauz se ine cont de istoricul pacientei, evaluare i diagnostic i de riscurile i beneficiile terapiei propuse. Conform ultimelor studii THS se administraz n cea mai redus doz i pentru intervalul cel mai scurt, necesar controlului simptomelor, cu reevaluarea

necesitii continurii terapiei hormonale la intervale de 6-12 luni. Efecte adverse de severitate variabil, au fost raportate cu utilizarea

terapeutic a estrogenilor. Terapia cu estrogeni este o cauz major de sngerare uterin postmenopauz. Un alt risc major asociat cu terapia estrogenic este legat de accidentele tromboembolice. Greaa i sensibilitatea la nivelul snului sunt cele mai frecvente reacii adverse i pot fi minimizate prin utilizarea celei mai mici doze eficiente de estrogen. De asemenea poate aprea o hiperpigmentare a tegumentului, o cretere a frecvenei migrenelor, colestaz, afeciuni ale vezicii biliare i hipertensiune arterial.

Capitolul III. Fitoestrogenii. Fitoestrogenii sunt substane fitochimice cu aciune estrogenic, determinat, cel mai adesea, de faptul c acetia prezint o similiritate structural cu 17-beta-estradiolul, hormon sexual feminin.

Mai muli compui aparinand unor clase fitochimice interacioneaz cu receptorii estrogenici. Pn n prezent au fost identificate peste 300 de plante care conin compui cu activitate estrogenic. Dintre acestea izoflavonele, coumestanii i lignanii au fost studiai pentru efectele lor estrogenice, respectiv antiestrogenice, anticarcinogenice i antioxidante.

La femeile aflate n premenopauz, metaanaliza a sugerat c, consumul de izoflavone nu a influenat nivelul de estradiol, estron sau globulin care leag hormonul sexual (SHBG), dar a redus semnificativ hormonul foliculo-stimulator (FSH) i hormonul luteinizant (LH) (cu aprox. 20%). La femeile aflate n postmenopauz nu a avut loc niciun impact al izoflavonelor asupra niciunuia dintre aceti hormoni, dei s-a nregistrat o cretere nesemnificativ de 14% a estradiolului.

Studiile epidemiologice nu au descoperit efecte adverse ale consumului

de izoflavone sau lignani. Totui, cnd cantitile depesc cu mult dozele alimentare normale, n scop terapeutic, pot aprea efecte adverse. Fitoestrogenii pot stimula creterea unor tumori estrogeno-dependente n anumite circumstane, ingestia acestor substane fitochimice ar trebui s fie limitat la niveluri alimentare normale la femeile care au cancer de sn estrogen-sensibil,

pn cnd studiile clinice sugereaz contrariul.

Partea adoua a tezei a cuprins 5 capitole privind studiul comparativ al

fitoestrogenilor vis-a-vis de terapia hormanal de substituie.

Capitolul IV. Ipoteza de lucru. Obiective. Osteoporoza de

postmenopauz reprezint cea mai frecvent form de osteoporoz i una dintre problemele importante de sntate public, n rile dezvoltate. Datorit creterii longevitii populaiei prevalena acestei afeciuni, asociate cu etapa fiziologic a manopauzei, se afl ntr-o cretere continu. Cercetrile din ultimii ani au adus n atenie rolul fitoestrogenilor n terapia menopauzei i n meninerea strii de sntate. Studii recente, evideniaz eficiena acestui tip de terapie n mbuntirea simptomatolgiei asociate menopauzei precum i rolul lor n conservarea masei osoase. Din aceste considerente i din cauza faptului c THS prezint o serie de limitri, datorate efectelor adverse i a riscurilor asociate, am considerat util iniierea unui studiu comparativ ntre cele dou terapii, avnd ca obiectiv principal evaluarea comparativ a eficienei THS administrat n doze mici i a fitoestrogenilor n prevenirea osteoporozei de postmenopauz.

Obiectivele propuse n cadrul acestui studiu sunt:

Evaluarea eficienei THS administrat n doze mici comparativ cu a terapiei cu fitoestrogeni n prevenirea osteoporozei

postmenopauz; Cuantificarea efectelor farmacoterapiei n evoluia unor

parametrii corelai cu modificrile procesului de resorbie osoas;

Evaluarea eficacitii THS i a fitoestrogenilor n ameliorarea, reducerea sau suprimarea simtomatologiei de climacteriu;

Cercetarea particularitilor rspunsului farmacoterapic la loturile de paciente tratate cu THS i fitoestrogeni;

Evaluarea tolerabilitii THS i a terapiei cu fitoestrogeni, pe termen scurt;

Analiza comparativ a modficrilor statusului clinic sub administrare de THS i fitoestrogeni;

Studiul efectuat a urmrit beneficiul realizat de administrarea THS n doze mici, comparativ cu beneficiul fitoestrogenilor la femeile aflate la

menopauz, n prevenirea osteoporozei postmenopauz.

Capitolul V. Material i metode. Acest studiu reprezint o cercetare prospectiv, clinico-statistic efectut n Spitalul de Obstetric Ginecologie din Oradea i n cabinete particulare de obstetric-ginecologie.

Studiul s-a desfaurat pe o perioad de 12 luni, pe trei grupuri paralele, pe un total de 326 de femei cu simptomatologie caracteristic menopauzei, de intensitate moderat pn la sever. Durata efectiv a studiului a fost de 12 luni, cu o perioad de nrolare de 14 luni (noiembrie 2011 ianuarie 2013).

Statusul menopauzal la recrutarea n studiu, conform antecedentelor

menstruale, a fost cel postmenopauzal cu ncetarea definitiv a ciclului, n mod natural de cel puin 12 luni i cel mult 5 ani, pentru toate pacientele.

n prelucrarea statistic au intrat 326 de femei mprite n trei loturi de studiu, dup cum urmeaz:

- lotul I - 96 de paciente croara li s-a administrat terapie de substituie hormonal;

- lotul II - 124 paciente cu fitoestrogeni; - lotul III - de control, 106 paciente, care nu au administrat nici-un fel de

tratament.

Fiecrei paciente cuprins n studiu i s-a ntocmit un formular de consimmnt informat i o fi de studiu. Fia de studiu a coninut urmtorii parametrii:

tipul terapiei (fitoestrogeni, hormonoterapie sau fr terapie);

vrsta;

mediul de provenien;

factorii de risc pentru osteoporoz;

evaluarea parametrilor studiai: DEXA, D-Pyr, scala MRS; Tratamentul hormonal. Pacientelor din lotul I (96 de paciente), li s-a

administrat un preparat hormonal combinat continuu, fiecare pastil coninnd 1 mg estradiol i 0.5 mg noretisteron acetat (NETA).

Fitoestrogenii administrai pacientelor din lotul al II-lea (124 de paciente) au fost sub form de capsule cu administrare per os i au constat n: Izoflavone din soia - extract standardizat la 40%, coninnd 20 mg de izoflavone pure (Genisteina, Daidzeina si Gliciteina).

Capitolul VI. Rezultate i discuii. Din analiza statistic a datelor, nu s-au observat diferene semnificative ntre loturi n ceea ce privete vrsta pacientelor, al mediului de provenien, ct i al prezenei factorilor de risc pentru osteoporoz. Cei mai frecveni factori de risc au fost sedentarismul i fumatul.

Evaluarea eficienei THS administrat n doze mici comparativ cu a terapiei cu fitoestrogeni n prevenirea osteoporozei postmenopauz

n urma evalurii densitii minerale osose i a resorbiei osoase au rezultat urmtoarele:

La evaluarea iniial prevalena osteopeniei a fost de 31-33% n cele trei lotui, fiind de 3 ori mai mare la pacientele cu factori de risc pentru osteporoz fa de cele fr, i crescnd o dat cu naintarea n vrst.

Peste 55% dintre paciente au avut valori crescute ale markerului

resorbiei osoase (D-Pyr), aceste valori corelndu-se cu prezena osteopeniei. Incidena osteoporozei a fost de 3,23% la lotul cu fitoestrogeni,

semnificativ mai mare dect la lotul cu hormonoterapie (1,05%) (p=0,032) i semnficativ mai mic dect la lotul martor (13,21%) (p=0,003). Incidena osteoporozei a fost semnificativ mai mic la lotul cu hormonoterapie fa de lotul martor (1,05% vs 13,21%) (p

Markerii osoi sunt crescui dup menopauz, i rezultatele mai multor studii indic faptul c rata pierderii osoase variaz n funcie de valoarea markerilor. Rezultatele studiilor prospective indic o asociere ntre fracturile osteoporotice i indicii transformrilor osoase, independent de densitatea osoas la femeile aflate la menopauz i la femeile n vrst.

La femeile n vrst, cu valori pentru markerii de resorbie care depesc domeniul de referin pentru femeile aflate n premenopauz , riscul de fractura este crescut de dou ori, dup ajustarea pentru DMO. Aceste rezultate sugereaz ca o abordare combinat, DMO i indici ai transformarilor osoase, ar putea mbunati predicia de fractur. Evaluarea eficienei THS i a fitoestrogenilor n ameliorarea, reducerea sau suprimarea simptomatologiei de climacteriu

n acest studiu am analizat simptomatologia specific menopauzei pe cele trei domenii: somato-vegetativ, psihologic i uro-genital, precum i pe fiecare simptom n parte.

La evaluarea iniial majoritatea pacientelor prezentau simptomatologie moderat i sever n toate cele trei loturi, fr diferene semnificative.

Att simptomele somato-vegetative ct i cele psihologice i uro-genitale sunt percepute ca fiind mai severe la vrste sub 40 ani dect la vrste

mai naintate.

THS reduce semnificativ sindromul climacteric, chiar i cnd este administrat n doze mici. O meta-analiz a Cochrane Grup arat c TH sistemic estroprogesteronic reduce semnificativ att frecvena, ct i severitatea bufeurilor comparativ cu placebo.

O analiz sistematic i o metaanaliz a izoflavonelor din soia vs placebo, n tratamentul simptomelor vasomotorii din postmenopauz, au concluzionat c a fost o tendin important n favoarea produselor pe baz de soia. O alt metaanaliz a descoperit c, consumul a 30 mg/zi de izoflavone din soia (sau cel puin 15 mg de genistein) reduc bufeurile din menopauza cu pn la 50%.

Remarcm c att terapia cu fitoestrogeni, ct i cea cu hormoni de substituie au avut efect benefic asupra celor trei grupe de simptome.

Rezultatele cele mai bune, att la lotul cu THS ct i la cel cu fitoestrogeni, au fost observate la 12 luni de la nceperea tratamentului. S-a

constatat, deasemenea, c tratamentul hormonal a avut eficien uor mai crescut dect fitoestrogenii, ceea ce este n concordan cu datele furnizate de alte studii, aceste diferene nefiind ns semnificative din punct de vedere statistic.

n urma analiziei efectuate putem concluziona urmtoarele: La evaluarea iniial majoritatea pacientelor prezentau simptomatologie

moderat i sever n toate cele trei loturi. Att simptomele somato-vegetative, cele psihologice, ct i cel uro-genitale sunt percepute ca fiind mai severe la vrste sub 40 ani dect la vrste mai naintate.

Cel mai mare impact al fitoestrogenilor i a hormonoterapiei se nregistreaz asupra simptomelor somato-vegetative i psihologice i mai puin asupra celor uro-genitale.

Att THS ct i fitoestrogenii s-au dovedit a fi eficieni n reducerea simptomelor clinice de climacteriu.

Evaluarea comparativ a tolerabilitii THS i a terapiei cu fitoestrogeni. n acest studiu am evaluat comparativ tolerabilitatea THS i a fitoestrogenilor prin evaluarea unor manifestri clinice descrise n literatura de specialitate ca fiind reacii adverse frecvente ale THS.

Pentru o determinare corect aceste manifestri au fost evaluate i la iniierea tratamentului i a fost urmrit evoluia lor la 6 respectiv 12 luni.

Studii efectuate asupra tolerabilitii THS n doze mici, au determinat o scdere a efectelor adverse fa de dozele standard. Acest fapt se regsete i n rezultatele acestui studiu.

Manifestrile clinice asociate au fost prezente iniial n procent de aproximativ 45% la toate cele trei loturi, cele mai frecvente acuze au fost

migrenele (27%-34%) i edemele (23%-27%). Terapia hormonal a influenat negativ aceste manifestri, fiind singurul

lot n care s-a nregistrat o cretere a prevalenei acestora cu 4%, n timp ce la celelalte dou loturi prevalena manifestrilor clinice asociate a sczut cu 15-18%. Deasemenea am remarcat o creetre a IMC ntr-un procent semnificativ mai mare la pacientele din lotul cu hormonoterapie fa de lotul cu fitoestrogeni (p

n urma analizei acestor rezultate, am ajuns la urmtoarele concluzii: 1. Existena factorilor de risc pentru osteoporoz, la femeile aflate n

postmenopauz, se asociaz cu incidena mai mare osteopeniei i a osteoporozei precum i cu o cretere a resorbiei osoase n toate cele trei loturi cuprinse n studiu.

2. n ceea ce privete efectele terapiei asupra DMO, la evaluarea de la 12 luni am nregistrat normalizarea a scorului T la un numr mic de cazuri (4,76%, 9,80%, respectiv 0,00%), toate aceste cazuri neprezentnd

factori de risc.

3. Momentul n care se iniiaz THS este important n evoluia modificrilor DMO i a a resorbiei osoase; rezultatele indic necesitatea iniierii unei terapii preventive la un moment optim i care s fie corelat cu existena factorilor de risc pentru a asigura un tratament eficient i sigur.

4. Att THS ct i terapia cu fitoestrogeni a avut un efect pozitiv asupra DMO, incidena osteopeniei, dar i a osteoporozei fiind minim n cazul lotului cu hormonoterapie, nesemnificativ mai mic dect la lotul cu fitoestrogeni, dar semnificativ mai mic dect la lotul martor, indicnd efectele pozitive ale terapiei, n special n conservarea masei osoase, n

studiul de fa. 5. Comparativ cu evaluarea iniial, dup 12 luni procentul pacientelor cu

valori mrite ale markerului resobiei osoase a sczut cu 25,81% la lotul cu fitoestrogeni, cu 31,58% la lotul cu THS i a crescut cu 10,38% la lotul martor.

6. Efecte benefice ale terapiei hormonale de substituie i a fitoestrogenilor s-au nregistrat att asupra densitii minerale osoase ct si a resorbiei osoase, indicnd rolul acestora n consevarea masei osoase la femeile n postmenopauz.

7. Este important ca femeilor aflate la menopauz, indiferent de vrst, s le fie determinate densitatea mineral osoas (test DEXA) i markerii privind resorbia osoas, avnd n vedere prevalena mare a osteopeniei, indicnd un risc major de osteoporoz.

8. Scopul terapiei cu THS i fitoestrogeni la pacientele n postmenopauz cu simptomatologie de climacteru const n reducerea severitii i frecvenei simptomatologiei, obiectiv atins i la loturile studiate.

9. Toate simptomele evaluate n acest studiu, somato-vegetative, psihologice i uro-genitale au rspuns bine la ambele terapii, fr a exista diferene semnificative n ceea ce privete eficiena terapiei THS fa de fitoestrogeni.

10. Cel mai mare impact al fitoestrogenilor i a hormonoterapiei se nregistreaz asupra simptomelor somato-vegetative i psihologice i mai puin asupra celor uro-genitale.

11. n ceea ce privete tolerabilitatea terapiei manifestrile clinice asociate au fost prezente iniial la aproximativ 45% dintre pacientele celor trei loturi, cele mai frecvente acuze au fost migrenele i edemele. Dup 12 luni se constat o scdere a prevalenei acestor manifestri cu 18,55% la lotul cu fitoestrogeni i cu 15,09% la lotul martor, i o cretere cu 4,21% la lotul cu hormonoterapie.

12. Hormonoterapia a influenat negativ ntr-un procent mic manifestrile clinice asociate; studiul de fa a dovedit c THS n doze mici a fost bine tolerat, reaciile adverse fiind reduse ca frecven, tranzitorii i de gravitate uoar.

13. Terapia hormonal n menopauz, ca i parte a prvenirii i tratamentului osteoporozei de postmenopauz nu mai reprezint tratament de prim intenie din cauza risurilor associate, dei efectele benefice au fost devedite de numeroase studii.

14. Nu exist diferene semnificative ntre eficacitatea terapiei hormonale i fitoestrogenilor folosii n studiu n ceea ce privete efectele asupra DMO, resorbiei osoase i asupra simptomatologiei specifice de climacteriu.

15. Rezultatele acestui studiu constituie o dovad favorabil pentru utilizarea fitoestrogenilor provenii din soia n tratamentul simptomatologiei de climacteriu i n prevenirea osteoporozei, date care se ncadreaz n rezultatele unor studii de specialitate.

16. Un studiu aprofundat pe o perioad mai lung de timp, ar fi de o real utilitate deoarece ar permite determinarea diferenelor pe termen lung, privind efectele asupra riscului de fractur, a bolilor cardiovasculare i a cancerelor de sn .

Capitolul VIII. Originalitatea tezei i contribuii inovative. n conformitate cu obiectivele propuse i n urma rezultatelor obinute pe parcursul efecturii studiului i elaborrii tezei de doctorat, contribuiile personale aduse n cadrul acestei lucrri sunt:

1. Sintez adus la zi a datelor referitore la osteoporoza de postmenopauz Evaluarea influienei factorilor de risc pentru osteoporoz n evoluia DMO i a resorbiei osoase la femeile aflate n postmenopauz;

2. Evaluarea comparativ a THS, administrat n doze mici, cu a fitoestrogenilor n prevenirea osteoporozei de postmenopauz i n ameliorarea simptomatologiei de climacteriu;

3. Evaluarea markerilor osoi, alturi de DEXA, pentru monitorizarea efectelor celor 2 terapii asupra DMO i a procesului de resorbie osoas la femeile aflate n postmenopauz.

4. Identificarea simptomelor care rspund cel mai bine la tratamentul administrat.

5. Tratamentul cu fitoestrogeni, evaluat ca alternativ la THS, pentru prevenirea osteoporozei de postmenopauz poate fi administrat pe o scar larg femeilor aflate la menopauz, cu sau fr simtomatologie specific.

Bibliografie selectiv

1. Sowers MaryFran R, Huiyong Zheng, Mary L. Jannausch, Daniel McConnell, Bin Nan, Sioban Harlow, and John F. Randolph Jr. Amount

of Bone Loss in Relation to Time around the Final Menstrual Period and

Follicle-Stimulating Hormone Staging of the Transmenopause, J Clin

Endocrinol Metab, 2010, 95(5):21552162. 2. Marcu Florian, Lazr M.L., Morfofiziologia, diagnosticul i tratamentul

osteoporozei, Editura Universitii din Oradea, 2011. 3. Watts NB., The Fracture Risk Assessment Tool (FRAX): applications in

clinical practice, J. Womens Health, 2011; 20(4), 525-531.

4. Harvey N., Dennison E, Cooper C., Osteoporosis: impact on healt and economics, Nat Rev Rheumatol, 2010, 6(2), 99-105.

5. Stewart Alison, Vinod Kumar, David M., American Society for Bone and Mineral Research Long-Term Fracture, Prediction by DXA and

QUS: A 10-Year Prospective Study, JOURNAL OF BONE AND

MINERAL RESEARCH,Volume 21, Number 3, 2006.

6. Miller PD, Siris ES, Barrett-Connor E, Faulkner KG, Wehren LE, Abbott TA, Chen YT, Berger ML, Santora AC, SherwoodLM,

Prediction of fracture risk in postmenopausal white women with

peripheral bone densitometry: Evidence from the National Osteoporosis

Risk Assessment. J Bone Miner Res, 2002, 17:22222230. 7. Stewart A, Kumar V, Reid DM, Long-term fracture prediction by DXA

and QUS: a 10-year prospective study. J Bone Miner Res, 2006,

21(3):413-8.

8. Gerdhem P, Ivaska KK, Alatalo SL, Halleen JM, Hellman J, Isaksson A, Pettersson K, Vaananen HK, Akesson K, Obrant KJ, Biochemical

markers of bone metabolism and prediction of fracture in elderly

women. J Bone Miner Res,2004, 19(3):386-93.

9. Garnero P, Sornay-Rendu E, Claustrat B, Delmas PD, Biochemical markers of bone turnover, endogenous hormones and the risk of

fractures in postmenopausal women: the OFELY study. J Bone Miner

Res, 2000, 15(8):152636.

10. Bruyere O, Collette J, Delmas P, Rouillon A, Roux C, Seidel L, Richy F, Reginster JY, Interest of biochemical markers of bone turnover for

long-term prediction of new vertebral fracture in postmenopausal

osteoporotic women. Maturitas, 2003, 44(4):259-65.

11. Rubinacci A., Melzi R., Zampino M., Soldarini A., Villa I., Total and free deoxypyridinoline after acute osteoclast activity inhibition, Clinical

chemistry,1999, 45 (9): 1510-6.

12. Wells G, Tugwell P, Shea B, Guyatt G, Peterson J, Zytaruk N, et al.: Osteoporosis Methodology Group and The Osteoporosis Research

Advisory Group. Meta-analyses of therapies for postmenopausal

osteoporosis. V. Meta-analysis of the efficacy of hormone replacement

therapy in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal

women. Endocr Rev 2002, 23(4):529-39.

13. Anonymous Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group

WorldHealth Organanization Technical Report Series 843,World health

Organization, 1994, pp 1-129.

14. Blake J., Menopause:evidence-based practice. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 20:799839, 2006.

15. Burger H, Archer D, Barlow D, et al. Practical recommendations for hormone replacement therapy in the peri- and post-

menopause, Climacteric, 2004,7:210216. 16. Henn, E.W. , Menopause and its effect on the female lower urinary

tract (Review), SA Pharmaceutical Journal , 80, 2013, pp.17-19

17. Barry S. Komm * and Sebastian Mirkin,The Tissue Selective Estrogen Complex: A Promising NewMenopausal Therapy, review,

Pharmaceuticals 2012, 5, 899-924.

18. Luoto Riitta, Hot flushes and quality of life during menopause, BMC Women's Health 2009, 9:13 doi:10.1186/1472-6874-9-13.

19. Levine, J.P., Treating menopausal symptoms with a tissue-selective estrogen complex. Gend.Med. 2011, 8, 5768.

20. Lewis, V. Undertreatment of menopausal symptoms and novel options for comprehensive management. Curr. Med. Res. Opin. 2009, 25,

26892698. 21. North American Menopause Society: Recommendations for estrogen

and progestogen use in peri-and postmenopausal women: October 2004

position statement of The North American Menopause Society,

Menopause 2004, 11(6 Pt 1):589-600.

22. Eduard Crauciuc, Daniela Badoi, Mariana Bratu, Eugen Ungureanu et al, The effects of hormonal therapy in natural and surgical menopause,

Analele tiinifice Ale Universitii Alexandru Ioan Cuza din Iai,Sectiunea II A : Genetica si Biologie Moleculara ISSN/EISSN: 15823571 Year: 2012 Volume: 13 Issue: 4 Pages: 35-43.

23. Gambacciani M, Cappagli B, Ciaponi M, Pepe A, Vacca F, Genazzani AR, Ultra low-dose hormone replacement therapy and bone protection

in postmenopausal women, Maturitas , 2007, 59(1):2-6.

24. Ma DF, Qin LQ, Wang PY and Katoh R, Soy isoflavone intake increases bone mineral density in the spine of menopausal women:

meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Nutrition, 2008,

27a: 57-64.

25. Lethaby AE , Brown J , Marjoribanks J , et al., Phytoestrogens for vasomotor menopausal symptoms, Cochrane Database Syst Rev, 2007

;( 4 ): CD001395.

26. Hooper L , Madhavan G , Tice JA , et al., Effects of isoflavones on breast density in pre- and post-menopausal women: a systematic review

and meta-analysis of randomized controlled trials, Hum Reprod

Update, 2010 ; 16 ( 6 ) : 745 760 .