Farmacologie 2010

Conf.dr. Elena Albu

1

GRUPE DE AGENŢI ACTIVI FARMACOLOGIC INDICAŢI ÎN TULBURĂRILE DE METABOLISM LIPIDIC

Dislipidemii - totalitatea tulburărilor cantitative şi calitative ale lipidelor plasmatice (↑Colesterol, ↑Trigliceride, ↓HDL-col). “Normalul” lipidic:

- CT <200 mg% - TG <150 mg% - HDLc - ♀ 40-45 mg%; ♂ 45-50 mg%

Clase ale lipoproteinelor

Forme circulante ale lipidelor • Chilomicroni • VLDL – lipoproteine cu densitate foarte mică • IDL - lipoproteine cu densitate intermediară • LDL - lipoproteine cu densitate mică • HDL - lipoproteine cu densitate mare

Clasificarea lipoproteinelor Clasa Conţinut lipidic (%)* TG C FL Chilomicroni 80-95 2-7 3-9 VLDL 55-80 5-15 10-20 IDL 20-50 20-40 15-25 LDL 5-15 40-50 20-25 HDL 5-10 15-25 20-30 *=diferenţa până la 100% este reprezentată de Apo - apoproteina; TG – trigliceride, C – colesterol; FL - fosfolipide

Lipoproteinele din categoria LDL si trigliceridele intervin în procesul de

aterogeneză şi facilitează dezvoltarea bolii coronariane. Concentraţii mari de trigliceride pot genera fenomene de pancreatită acută. HDL sunt lipoproteine cu densitate mare şi dimensiuni mici, care transporta surplusul de colesterol din ţesuturi. HDL are rol protector faţă de aterogeneză.

Farmacologie 2010

Conf.dr. Elena Albu 2

Clasificarea dislipidemiilor a. în funcţie de natura anomaliei

1. Hipercolesterolemii (HC) Genetice (primare, familiale) Secundare HC familială Hipotiroidism HC prin deficit de apoB100 Sindrom nefrotic HC poligenică Colestază 2. Hipertrigliceridemii (HTG) Genetice (primare, familiale) Secundare Deficit de LPL DZ controlat nesatisfăcător Deficit de apo CII sindrom nefrotic, uremie

HTG familială alcoolism, estrogeni, betablocante 3. Hiperlipidemii mixte (HM) Genetice (primare, familiale) Secundare Disbetalipoproteinemia (HLP Sindrom nefrotic familială tip III) Hipotiroidism Hiperlipidemia familială combinată Boală Cushing Diuretice DZ controlat nesatisfăcător

b. în funcţie de severitate 1. Hipercolesterolemii

• uşoare: 200-239 mg% • moderate: 240-299 mg% • severe: ≥300 mg%

2. Hipertrigliceridemii • de graniţă: 150-199 mg% • moderate: 200-399 mg% • severe: ≥ 400 mg%

3. Hiperlipidemii mixte C TG

• moderate: 200-299 mg% 200-400 mg% • severe: ≥ 300 mg% ≥ 400 mg%

Clasificarea medicamentelor indicate în tratamentul tulburărilor de

metabolism lipidic 1. inhibitoare ale aportului exogen de colesterol

1.1 Răşini schimbătoare de ioni - Colestiramina

Farmacologie 2010

Conf.dr. Elena Albu

3

- Colestipol 1.2 EZETIMIB

2 Inhibitori ai biosintezi de colesterol 2.1 Inhibitori de HMG-CoA reductaza - Statine

2.2 Fibraţii 2.3 Grupul niacinei - Acidul nicotinic - Nicotinamida - Xantinol nicotinat - Acipimox 2.4 Alte hipolipemiante - Probucol - Neomicina - Estrogenii

- Dextrotiroxina - acizii graşi de tip omega-3

1. Statine Mecanism de acţiune: diminua sinteza colesterolului prin inhibarea HMG CoA reductaza (3-hidroxi-3-metilglutaril-Coenzima A reductaza) – enzimă care catalizează o reacţie limitativă, ce intervine precoce în biosinteza colesterolului la nivelul ficatului. Consecutiv, determină:

- scaderea nivelul plasmatic al colesterolului şi LDL - creşterea numărul de receptori LDL din ficat, cu epurare sporită a

LDL, IDL, VLDL Alte efecte (non lipidice) ale statinelor:

- ameliorarea funcţiei endoteliale - stabilizare plachetară - inhibarea răspunsului inflamator asociat aterogenezei

Indicaţii:

- hiperlipoproteinemii cu LDL crescute în plasmă - hipercolesterolemie primară (hiperlipidemia tip II) - hipercolesterolemie familială (hiperlipidemia tip IIa şi IIb) - sindrom dislipidemic din diabetul zaharat - cardipopatie ischemică asociată cu hipercolesterolemie moderată sau

severă Eficacitatea diferiţilor compuşi este asemănătoare dar există diferenţe de potenţă

Farmacologie 2010

Conf.dr. Elena Albu 4

Doza (mg/zi) • atorvastatin (Sortis, cp 10 mg, 20 mg) 10-80 • simvastatin (Zocor, cp 10 mg, 20 mg) 10-40 • pravastatin (Elisor, cp 10 mg, 20 mg) 10-40 • lovastatin (Mevacor, cp 20 mg) 20-80 • fluvastatin (Lescol, caps 20 mg, 40 mg) 20-80 • rosuvastatin (Crestor cp 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg) 10-40 • cerivastatin • mevastatin • pivastatin

Efecte adverse:

- tulburări digestive (anorexie, greţuri, vărsături, crampe abdominale) - creşterea transaminazelor hepatice - creşterea creatinkinazei - miozită care poate evolua spre rabdomioliză (dependentă de doză):

risc crescut de miozită în cazul administrării concomitente cu macrolide, ciclosporină, gemfibrozil, clofibrat sau niacină)

- rash cutanat Contraindicatii:

- sarcină, alăptare - copii - afecţiuni hepatice evolutive

2. Fibraţi

Mecanism de acţiune: stimularea lipoproteinlipazei, mai ales în muşchi, cu creşterea catabolismului VLDL, respectiv a hidrolizei trigliceridelor VLDL precum şi inhibarea sintezei şi favorizarea oxidării acizilor graşi în ficat. Biosinteza colesterolului nu este modificată, dar secreţia de colesterol în bilă este mai mare.

Reducerea disponibilului de trigliceride este, probabil, responsabilă de uşoara creştere a colesterolului HDL. Fibraţi: Clofibrat (primul fibrat folosit 1967), Fenofibrat (analog al clofibratului), Gemfibrozil, Bezafibrat, Ciprofibrat.

Efecte farmacodinamice:

- scăderea sintezei hepatocitare de colesterol şi VLDL - creşterea clearance-ului plasmatic al VLDL - reducerea uşoară a LDL-colesterolului - creşterea uşoară a HDL-colesterolului

Farmacologie 2010

Conf.dr. Elena Albu

5

Cei mai folosiţi fibraţi: Doza (mg/zi)

• fenofibrat (Lipanthyl 100 mg/cp) 300 mg • bezafibrat (Regadrin 200 mg/cp) 600-1200 mg • ciprofibrat (Lipanor 100 mg/cps) 100 mg

Fenofibratul se absoarbe bine din intestin, absorbţie favorizată de alimente. Este

bine tolerat, are efecte adverse minime: fenomene dispeptice, uneori creşterea transaminazelor, miozită, scăderea libidoului, reacţii alergice.

Indicaţii: - hiperlipoproteinemii de tip III (disbetalipoproteinemii) - hiperlipoproteinemii de tip IV (hipertrigliceridemii familiale) - hiperlipoproteinemii de tip V (hipertrigliceridemie mixtă) - hiperlipidemie familială combinată (hiperlipidemie de tip IIa, IIb, IV)

Efecte adverse:

- tulburări dispeptice - alopecie - hepatotooxicitate - miozită )în special la cei cu insuficienţă renală) - leucopenie - litiază biliară colesterolică (clofibrat)

Contraindicaţii:

- insuficienţă renală - insuficienţă hepatică - sarcină, alăptare - litiază biliară preexistentă - alcoolism cronic - copii

3. Alte hipolipemiante (răşini chelatoare de acizi biliari, acid nicotinic) a. Răşini fixatoare de acizi biliari

- Colestiramina; - Colestipol

Mecanism de acţiune: polimeri neabsorbabili care fixează acizii biliari din intestin, împiedicându-le absorbţia. Deficitul de acizi biliari stimulează sinteza lor din colesterol, care va scădea consecutiv. Colestiramina are un indice risc/beneficiu mic.

Farmacologie 2010

Conf.dr. Elena Albu 6

Indicaţii: - hipercolesterolemii Efecte adverse: - greaţă (la doze mari) - constipaţie - flatulenţă. Scade absorbţia medicamentelor acide, pe care le fixează în intestin. b. Acidul nicotinic – scade concentraţia trigliceridelorşi colesterolului plasmatic. Mecanism de acţiune: inhibă lipoliza cu scăderea disponibilul de acizi graşi şi

trigliceride, favorizeaza epurarea VLDL. Indicaţii:

- dislipidemii severe (medicament de rezervă) Efecte adverse:

- iritaţie gastrointestinală, - flush

c. EZETIMIB Mecanism de acţiune: inhibă absorbţia intestinală de colesterol şi de steroli vegetali.

Indicaţii: - se asociază statinelor in hipercolesterolemii familiale

Efecte adverse - cefalee - astenie - dureri abdominale - diaree

Contraindicaţii: - sarcină - alăptare - afecţiuni hepatice în evoluţie

Bibliografie selectivă

[1] Fulga I., Farmacologie –Editura Medicală, Bucureşti, 2006 [2] Goodman Gilman A., The pharmacological Basis of Therapeutic, Eleven edition,

McGraw-Hill, New York ,2006.

Farmacologie 2010

Conf.dr. Elena Albu

7

[3] Katzung B.G., Basic&Clinical Pharmacology, Nineth edition, Lange Medical Book/McGraw-Hill, New York, 2004.

[4] Paun R., Tratat de Medicină internă - bolile cardiovasculare partea III, Editura Medicală Bucureşti, 1992.

[5] Ritter J.M., Lewis L.D., Mant T.G.K., A textbook of clinical pharmacology, Fourth edition, OxforD University Press Inc., New York, 1999.

[6] The Merk Manual of Diagnosis and Therapy, editori M.H. Beers şi R. Berkow, Merck Res.Labs., Whitehouse Station, New York 1999.

[7] Tica A., Voicu V.A., Farmacologie, Editura Medicală Universitară, Craiova, 2004. [8] Ungureanu G., Covic M., Terapeutică medicală, Editura Polirom, Iaşi, 2000. [9] Waller D.G., Renwick A.G., Hillier K., Medical Pharmacology and Therapeutics,

W.B.Saunders, Edinburgh, 2001.