Dr. Robert B. Baron

Tulburarile lipidice sint importante pentru clinician in primulrind datorita relatiei acestora cu boala vasculara ateroscleratica~iin special cu boala coronariana. Studiile clinicecare au demon-strat ea seaderea nivelului seric al colesterolului diminua inciden-

ta bolii cardiace coronariene, au impulsionat aparitia campaniilornationale de reducere a colesterolemiei. Pentru pacientiicu afec-tiuni cardiovasculare documentate (profilaxie secundara), seobtin beneficii evidente prin scaderea colesterolului, incluzindreducerea mortalitatii globale la barbati ~i femei, precum ~i lapacienjii de virsta mijlocie ~i la virstnici. In cazul subiecti10rrara boli cardiovasculare (profilaxie primara), datele obtinuteprin studii clinice randomizate sint totu~i mai putin concludente.Un astfel de studiu, efectuat in Scotia, sugereaza existenta unuiefect pozitiv al profilaxiei atlt asupra mortalitatii prin boli cardia-ce, cit ~i asupra mortalitatii globale la barbatii adulti. Efectelescaderii colesterolului asupra mortalitatii glob ale la femei, barba-tii tineri ~i la virstnici nu au fost bine clarificatede aceste studii.Cu toate acestea, au fost propuse citeva algoritmuri de tratamentce vin in ajutorul clinicienilor in selectarea pacientilor pentruaeeasta terapie, bazate pe nivelele lipidice ~i pe riscul global dedezvoltare a bolilor cardiovasculare.

LIPIDE SI LIPOPROTEINE

Cele doua tipuri principale de lipide sanguine sint coleste-ralul ~i trigliceridele. Acestea sint transportate prin intermediullipoproteinelor, care sint structuri globulare ce contin proteinecunoscute sub denumirea de apoproteine. Colesterolul este 0componenta esentiala a tuturor membranelor celulare animale~i formeaza scheletul structurii hormonilor steroizi ~i a acizilorbiliari; trigliceridele au rolin transferul energetic dinspre alimentespre celule. Cauza depunerii lipidelor in peretii arterelor mari ~imedii (eveniment cu consecinte potentialletale) nu este eunoscuta.

Lipoproteinele sint de regula clasificatepebaza densitafijpe care 0 prezinta. Densitatea este determinata de cantitatea detrigliceride (care 0 scad) ~i de apoproteine (cu efect opus). Parti-culele cu densitatea cea mai mica (chilomicronii) slnt in modfiziologic prezente in smge doar dupa consumul unor alimentecu continut gras. Chilomicronii se ridica sub forma unui stratcremos la suprafata serului recoltat postprandial. Alte lipopro-teine sint suspendate in ser ~inecesita separarea prin centrifugare.Cea maidensa (~i mai mica) familie de particule cuprinde inprincipal apoproteine ~icolesterol ~isint numite lipoproteinecu densitate mare (HDL - high-density lipoproteins). Mai putindense sint lipoproteinele cu densitate mica (LDL -low-densitylipoproteins). Densitatea cea mai mica 0 au lipoproteinele eu

densitate foarte miea (VLDL - very low density lipoproteins)de dimensiuni mari, care contin in special trigliceride. In serulrecoltat ajeun, cea mai mare parte a colesterolului este transpor-tat de particulele LDL ~i de aceea este denumit LDL-colesterol;majoritatea trigliceridelor se gasesc ill particulele VLDL. Fiecareclasa de lipoproteine este asociata cu apoproteine specifice.

Chilomicronii se formeaza in intestin ~icircula prin vena portaspre ficat ~iprin canalul toracic in circulatie. In mod nonnal, ace~tiasint metabolizati complet, energia transferindu-se de la alimentespre celulele musculare ~i adipocite. Ficatul produce particuleVLDL din depozitele proprii de lipide ~iglucide. Fractiunile VLDLasigura transferul trigliceridelor spre celule. Dupa 0 scadere imp or-tanta a concentratiei de trigliceride din VLDL, acestea pot deveniLDL, care asigura aportul de colesterol necesar nevoilor celulare.Excesul de LDL este captat de ficat, iar continutullor de coleste-rol este excretat in bila. Particulele HDL sint produse in ficat ~iintestin ~i se pare ea faciliteaza transferol apoproteinelorin rindullipoproteinelor asociate. De asemenea, HDL participa la transfe-rul invers al colesterolului, fie prin transferul sau in alte lipopro-teine, fie direct la ficat.

LIPOPROTEINELE SI ATEROGENEZA

Placile detectate in peretii arteriali aipacientilor cu atero-scleroza contin cantitati mari de colesterol, oferind un indiciuprecoce al rolului important pe care colesterolul seric iljoaea indezvoltarea acestora. Studiile epidemiologiee au stabilit eu certi-tudine faptul ca riscul de aparitie a bolii cardiace ateroscleroticecre~te proportional cu cre;;terea nivelului de LDL-colesterol;invers,cu cit nivelul de HDL-colesterol este mai mare, cu atltscade riscul producerii eardiopatiei isehemiee. Aeest lueru estedeopotriva valabilla barbati ~i femei, la diferite grupuri etnice~i rasiale ~i la toate virstele adulte. Datorita faptului ea eea maimare parte a eolesterolului serie este reprezentata de LDL, nive-lele ereseute ale eolesterolului total se asoeiaza eu un rise mareat

de produeere aboliieoronariene. Barbatii adulti a earor eoleste-rolemie este laeel mai inalt nivel in funetie de virsta (peste 230mg/dl) au un rise de deces prin afeetiuni coronariene inainte de65 de ani de circa 11%; barbatii eu nivelu! cel mai scazut (sub170 mg/dl) prezinta un rise de doar 3%. Deeesul prin boalacoronariana inainte de 65 de ani este mai putinfreevent la femei,euun rise eehivalent de numai 0 treime fata de celalbarbatilor.

Ca aproximatie generala, laMrbati fieear~ cre~tere de 10 l~g/dla eolesterolului (sau a LDL-colesterolului) amplifiea riseul deaparifje a bolii eardiaee coranariene in medie cu 10%; pe dealta parte, fiecare cre~tere a HDL cu 5% reduce riscu! cu

1000 I CAPITOLUL 28

VLDL colesterol = Trigliceride5

Cind se utilizeaza unitati intemationale SI (care masoaralipidele in moli, nu in miligrame), fommla devine:

Colesterolul total = HDL colesterol ++ VLDL cole sterol + LDL colesterol

FRACTIUNILE LIPIDICE 1}1RISCUL DEPRODUCERE A BOLlI CORONARIENE

Trigliceride5

- HDL colesterol

LDL colesterol = colesterol total-

Datoritii faptului ca pentru estimarea cantitatii de VLDL esteutilizat nivelul trigliceridelor, aceasta formula este valabila doarin conditii itjeun. Mai mult, nivelul trigliceridelor trebuie sa fiede minimum 400-500 mg/dl. La nivele mai mari de trigliceride(ser lipemic), concentratiile VLDL- ~i LDL-colesterolului sedetermina dupa ultracentrifugare.

Colesterolul total este relativ stabil in timp; totu~i, masurareaHDL ~i in special a trigliceridelor poate varia considerabil dincauza erorilor analitice de laborator ~i a variatiilor biologiceale nivelelor lipidice ale pacientului. De aceea, LDL se va estimaintotdeauna caIculind media a cel putin doua determinari; dacacele doua determinari difera cu mai mult de 10%, este necesara

efectuarea unui al treilea profil. Estimarea se face in felulurmator:

In serul it jeun, colesterolul este transportat in principal decatre trei tipuri de lipoproteine - molecule Ie VLDL, LDL ~iHDL. Colesterolul total este egal cu suma celor trei componente:

Majoritatea laboratoarelor clinice masoara colesterolul total,trigliceridele to tale ~i cantitatea de colesterol din fraetiunea HDL,care precipita cu u~urinta in ser. Cea mai mare parte a trigliceri-delor se gase~te in particulele VLDL, intr-o concentratie ce depa-~e~te de cinci ori pe cea a colesterolului. De aceea, cantitatea decolesterol din fraetiunea VLDL se poate estima prin impartireatrigliceridelor la 5:

foreza serului (de exemplu, disbetalipoproteinemia) ~i de com-binatia particulara a tulburarilor lipidice care apar in familii (deexemplu, hiperlipemie mixta familiala). Aceste entitati sintimportante pentru clinician deoarece subliniaza necesitateaefectuarii unui screening familialla pacientii cu tulburari lipidicesevere. Unii dintre ace~ti pacienti prezinta anomalii de sinteza adiferitelor apoproteine, ca de exemplu cre~terea nivelului apo-proteinei B ~i a lipoproteinelor afiliate, cre~terea LDL ~i a VLD L,sau scaderea productiei de apoproteina All ~i de HDL, careeste fraetiunea lipidica asociata acesteia.

aproximativ 10%. Efectul HDL-colesterolului este mai putemicla femei, in timp ce efectele LDL ~i ale colesterolului total sintmai mici. Toate aceste relatii tind sa diminue ca importanta odatacu virsta.

Mecanismul exact prin care particulele LDL participa laformarea placilor aterosclerotice sau mijloacele prin care parti-culele HDL impiedica formarea acestora nu este cunoscut. Mo-delul simplu al LDL care transporta colesterolul in peretele arte-relor ~ipe care HDL il indeparteaza este mai mult 0 reprezentareschematica decit ceea ce se cunoa~te in mod real. Studii recentesugereaza ca in special particulele LDL care au fost oxidate(proces ce apare in mod fiziologic) au proprietati aterogenetice.Receptorii de suprafata pentru macrofage din placile ateroscle-rotice leaga LDL oxidat ~i determina astfel acumularea acestuia.Formarea anticorpilor fata de LDL oxidat poate fi de asemeneaimportanta in geneza placii. Din acest motiv, a crescut interesulfata de rolul antioxidantilor de tipul vitaminelor C, E ~i J3-caro-tenilor in profilaxia ~i tratamentul aterosclerozei. Dimensiuneamoleculei de LDL poate influenta prin ea insa~i aterogeneza; laacelea~i concentratii de LDL, persoanele la care predomina parti-culele mai mici prezinta un risc mai inalt de aparitie a boliicoronariene.

Relatia dintre colesterolul VLDL ~i aterogeneza este maiputin clara. Se pare ca numarul, dimensiunea sau subtipul departicule VLDL sint mai importante decit cantitatea totala dinser. In plus, nivelele HDL ~i VLDL se afla in relatie inversa.Pacientii cu concentratii mari de VLDL au de cele mai multeori un HDL scazut ~i fie ~i doar din acest motiv prezinta risccrescut pentru afectiuni coronariene.

Exista citeva boli genetice care faciliteaza intelegerea pato-geniei tulburarilor lipidice. Cea mai importanta - ~i, din fericire,rara in forma homozigota (aproximativ 1 caz la un milion) -este 0 afectiune in care receptorii celulari de suprafata pentrumoleculele LDL sint absenti sau nefunetionali. Aceasta boaliieste cunoscuta sub numele de hipercolesterolemie familiaHi.Pacientii cu aceasta afectiune au 0 capacitate redusa de metabo-lizare a particulelor LD L, rezultind nivele inalte ale acestora ~iaparitia precoce a aterosclerozei. Subieetii cu doua gene anor-male (homozigotii) au concentratii LDL extrem de inalte - depeste 8 ori mai mari decit normal- ~i dezvolta boala aterosclero-ticii inca din copilarie. Homozigotii pot necesita efectuarea unuitransplant hepatic pentru corectarea tulburarilor lipidice severe.Cei cu 0 singura gena defectiva (heterozigotii) prezintii concen-tratii LDL de doua ori mai mari faFi de normal; la persoaneleavind aceasta tulburare se produc deseori evenimente corona-riene in decadele 3 sau 4 de viata.

Alta afectiune rar intilnita se caracterizeaza prin prezentaunei anomalii a lipoprotein-lipazei, enzima ce pennite tesuturilorperiferice (de exemplu, celule musculare, adipocite) sa preiatrigliceridele din structura chilomicronilor ~i a particulelorVLDL. Pacientii cu aceastii boala (care este una dintre etiologiilehiperchilomicronemiei familiale) prezinta 0 cre~tere marcataa concentratiei trigliceridelor ~i de regula dezvolta din copilariehepatosplenomegalie ~i pancreatita recurenta.

Exista citeva tulburari genetice ale metabolismului lipidicdenumite de regula in functie de modificarea decelata la electro-

LDL colesterol = cole sterol total (mmol/I) -

_ HDL cole sterol (mmol/l) _ Trigliceride (mmol/l)2,2

Cunoa~terea relatiilor dintre diferitele fractiuni lipidiceconduce la a intelegere clinidi mai profunda ~i mai precisa ariscului de producere a afectiunilor coronariene in functie deconcentratia lipidelor, decit simpla cunoa~tere a nivelului coles-terolului total. Doua persoane cu aceea~i valoare a colesteroluluitotal de 275 mg/dl pot avea profiluri lipidice foarte diferite. Unadin ele prezinta, de exemplu, un HDL-colesterol de 110 mg/dl cutrigliceride de 150 mg/dl ~iun LDL-colesterol estimat la 135 mg/dl;cealalta poate avea HDL-colesterol de 25 mg/dl cu trigliceridelede 200 mg/dl ~iLDL-colesterol de 210 mg/dl. Daca toti ceilalti factoride rise sint echivalenti, al doilea pacient prezinta un risc de peste10 ori mai mare fata de primul de a dezvolta boala coronariana.Deoarece femeile au in mod frecvent concentratii mari de HDLcolesterol, multe dintre acestea (la care colesterolul total are niveleaparent inalte) au de fapt un profillipidic favorabil. De aceea, esteesentiala evaluarea fractiunilor lipidice inainte de initierea orica-rei terapii de combatere a hipercolesterolemiei.

Unele clinici utilizeaza raportul colesterol total/HDL-colesterolca indicator al riscului coronarian in functie de lipide: cu cit ra-portul este mai mic, cu am evolutia este ~ai buna. (In exempluldin paragraful precedent, prima persoana ar avea un raport de275/110= 2,5m timp ce a doua ar avea un raport mai putin favorabilde 275/25 = 11). De~i convenabil prin simplitateamiisurfuii, raportulpoate ascunde informatii potential importante (colesterolul totalde 300 mg/dl ~i un HDL de 60 mg/dl prezinta acela~i raport, egalcu 5, ca ~i in cazul unui colesterol total de 150 mg/dl cu HDL de30 mg/dl. In plus, erorile in masurarea HDL-colesterolului sintfrecvente in multe laboratoare, iar raportul colesterol total/HDL-colesterol mare~te importanta acestor erori.

Nu exista limite "normale" pentru lipidele serice. La popula-tiile vestice, valorile colesterolului sint cu aproximativ 20% maimari fata de populatiile asiatice ~i ele depa~esc 300 mg/dlla 5%dintre adulti. Aproape 10% dintre adulti au nivele LDL de peste200 mg/dl. In general, nivelele colesterolului total ~i ale LDLcresc cu virsta.

Scaderea nivelului colesterolului se observa uneori la pacien-tii cu boli acute. De aceea, masurarea lipidelor este rareori aabordare corecta la pacientii spitalizaji sau cu a afeqiune acuta,cu exceptia notabila a determinarii nivelului trigliceridelor sericela pacientii cu pancreatita. Colesterolemia nu este constanta intimp, in specialla copii, adolescenti ~i adultii tineri. Prin urmare,copiii ~iaduljii tineri cu nivele relativ mari de colesterol pot prezentaa scadere a acestuia dupa a perioada de timp, iar cei cu nivelescazute de colesterol pot atinge ulterior nivele mai inalte.

EFECTELE TERAPEUTICE ALE SCADERIICOLESTEROLULUI

Majoritatea studiilor concentrate asupra efectului scaderiicolesterolului fac distinctie intre profilaxia primara (tratarea

TULBURARrLE METABOLISMULUI LIPIDIC 11001

hipercolesterolemiei la persoanele Tara afeqiuni coronariene)~i profilaxia secundara (tratarea persoanelor cu hipercoleste-rolemie ~i boala coronariana manifesta). Principal a distinctierezulta din faptul ca studiile de profilaxie primara cuprindsubiecti sanato~i la care exista a rata relativ scazuta de afectiunicoronariene, dar la care alte etiologii de morbiditate ~imortalitatesint proportional mai frecvente. Pe de alta parte, studiile deprofilaxie secundara urmaresc pacienti cu a frecventa crescutade boala coronariana ~i la care alte cauze de mortalitate sintrelativ mai putin importante.

Citeva studii c1inice au stabilit ca reducerea nivelului de

colesterolla barbatii de virsta a doua sanato~i, Taraboala corona-riana (profilaxie primara), scade riscul aparitiei in timp a acesteia,iar scaderea riscului este proportionala cu reducerea LDL-coles-terolului ~i cre~terea HDL-colesterolului. Pacientii din grupuriletratate au prezentat reduceri semnificative din punct de vederestatistic ~i importante clinic ale frecventei infarctului miocardic,cazurilor noi de angina pectorala ~i a necesitatii aplicarii deproceduri de by-pass coronarian. "The West of Scotland Study"de exemplu, a demonstrat a reducere cu 31 % a frecventei infarc-tului miocardic la barbatii de virsta medie tratati cu pravastatin,comparativ cu placebo. Totu~i, ca ~i in majoritatea interventiilorde profilaxie primara, un mare numar de persoane sanatoasenecesita tratarnent pentru prevenirea unui singur eveniment coro-narian; pentru scaderea colesterolului, poate fi necesar trata-mentul a peste 600 de pacienti timp de citiva ani, cu scopul de apreveni un singur deces coronarian sau cinci-~ase evenimentecoronariene non-fatale.

Studiile de profilaxie primara au decelat un efect mai putinconstant asupra mortalitatii globale. De~i "The West of ScotlandStudy" a gasit a scadere de 22% a mortalitatii globale, semnifi-cativa statistic (p = 0,051), rezultatele unificate ale studiilor deprofilaxie primara anterioare au decelat, dimpotriva, a u~oaracre~tere (nesemnificativa statistic) a acestei mortalitati.

La pacientii care prezinta deja boala coronariana, beneficiulnet al scaderii colesterolului este mai evident, cu reducerea pro-gresiei aterosc1erozei, a numarului de accidente coronariene ulte-rioare, a mortalitatii prin afeqiuni cardiace coronariene precum~ireducerea mortalitatii de orice etiologie. Un studiu clinic efec-tuat in Scandinavia, care a utilizat tratamentul cu simvastatin, araportat 0 reducere cu 30% a mortalitatii globale (~i cu 42% amortalitatii prin afectiuni coronariene) in grupul tratat de barbati~i femei cu boala coronariana documentata. Exceptiile impor-tante in rindul terapiilor curente existente sint reprezentate dederivatii de acid fibric (c1ofibrat ~i gemfibrozil) la care nu s-audemonstrat beneficii in profilaxia secundara a bolii coronariene.Clteva studii au mai aratat ca scaderea agresiva a nivelului coles-terolului produce regresia placilor aterosclerotice la unii pacienti,scade progresia aterosc1erozei la nivelul grefoanelor din venasafena ~i poate incetini sau stopa ateroscleroza carotidiana. 0meta-analiza recenta sugereaza ca acest din urma efect determinaa scadere consecutiva semnificativa a numarului de accidentevasculare cerebrale.

Aceste aparente contradictii ale rezultatelor studiilor asupraprofilaxiei primare ~i, respectiv, secundare, evidentiaza clteva

1002/ CAPITOLUL 28

aspecte importante. Beneficiile ~i efectele adverse ale scaderiicolesterolului par a fi specifice pentru fiecare tip de medicament;c1inicianul nu poate presupune ca efectele se vor generaliza lautilizarea altor clase de medicamente. In al doilea rind, beneficiulnet obtinut prin scaderea colesterolului depinde de riscul preexis-tent de boala coronariana ~i de alte afeetiuni prezente concomi-tent. La pacientii cu aterosc1eroza manifestii, ratele morbiditiitii ~imortalitiitii asociate cu boala coronariana sint crescute, iar masurilede scadere a colesterolului sint cel mai probabil benefice, chiardaca acestea nu au efect - sau efectul este chiar ~or negativ - asupraaltor boli asociate. In al treilea rind, nu se cunosc efectele completeale scaderii colesterolemiei la femei, virstnici ~i barbatii tineri.

CONDITII SECUNDARE CAREINFLUENTEAZA METABOLISMUL LIPIDIC

Citiva factori, inc1uzind medicamentele, pot influenta lipideleserice (TabeluI28-l). Ace~tia au importanta din doua motive:nivelele lipidice anormale (sau modificarile nivelului lipidelor)pot fi semnul de prezentare c1inica al unora dintre aceste conditii,

Tabe128-1. Cauzele secundare ale anomaliilor lipidice

Cauze Anomalii lipidice asociate

Obezitate

lTG, J- HDL-colesterol

Sedentarism

J- HDL-colesterol

Diabet zaharat

tTG,ICT

Consum de alcool

I TG, I HDL-colesterol

Hipotiroidism

ICT

Hipertiroidism

J- CT

Sindrom nefrotic

ICT

Insuficientii renaHi cronica

i CT, iTG

Boli hepatice (ciroza hepatica)

J- CT

Boala obstructiva hepatica

ICT

Neoplasm

J- CT

Boala Cushing (utilizare de steroizi)

ICT

Contraceptive orale

ITG,ICT

Diuretice1

i CT, ITG

Beta-blocante1,2 I i CT, J- HDL-colesterolI nurnai efeete de seurta durata2 beta-bloeantele eu aetivitate simpatomimetiea intrinseca, cum slnt pindolol~i acebutolol, nu afecteaza nivelul lipidelor.CT=co1cstcrol total; TG=trigliceride; 1= crqtere; J- = seadere.

iar corectarea bolii subiacente poate inlatura necesitatea trata-mentului unei tulburari lipidice manifeste. Alcoolul ~i diabetulzaharat, in particular, sint frecvent asociate cu cre~terea concentra-tiei trigliceridelor, care insa scad apoi odata cu reducerea consu-mului de alcool ~i, respectiv, cu controlul glicemiei. De aceea,cauzele secundare ale hiperlipemiei trebuie luate in considerarela fiecare pacient cu tulburare lipidica inaintea initierii terapieihipolipemiante. De regula, nu sint necesare teste speciale, fiindsuficiente anamneza ~i examenul fizic. S-a aratat totu~i intr-unstudiu ca efectuarea screeningului pentru hipotiroidism la paci-entii cu hiperlipemie este eficient din punct de vedere al costului.

ELEMENTE DE DIAGNOSTIC

Cei mai multi pacienti cu hipercolesterolemie nu prezintasemne ~i simptome specifice, Marea majoritate a pacientilor cutulburari lipidice sint detectati cu ajutorul teste!or de laboratorprin evaluarea unui pacient cu boala cardiovasculara in cadrulunei strategii de screening preventiv, fie prin teste biochimicede rutina. Nivelele extrem de inalte ale chilomicronilor sau ale

fraetiunii VLDL (trigliceride peste 1000 mg/dl) genereazaformarea de xantoame eruptive (papule ro~ii-galbene in specialla nivelul feselor). Concentratiile Inalte de LDL produc xantoa-me tendinoase la nivelul un or tendoane (achilean, rotulian, fatadorsala a miinii). Astfel de xantoame indica de regula 0 hiper-lipemie subiacenta de cauza genetica, Retinopatia hiperlipe-midi (in care, la examenul fundului de ochi, vasele sanguineapar colorate crem) se produce la nivele extrem de crescute aletrigliceridelor (peste 2000 mg/dl).

TESTELE DE SCREENING PENTRUHIPERCOLESTEROLEMIE

Toti pacientii cu afeetiuni cardiovasculare (angina pectorala,c1audicatie intermitenta) sau asimptomatici (unde Q, suflu peartera femurala) vor fi supu~i screeningului pentru detectareahiperlipemiei (Figura 28-1); singurele exceptii vor fi pacientiila care scaderea lipidelor nu este indicata sau de dorit din diversealte considerente. Pacientii care prezintii deja aterosc1eroza repre-zinta grupul cu risc maxim pentru manifestari suplimentare inperioada imediat urmatoare ~i de aceea beneficiaza cel mai multde pe urma reducerii lipidelor sanguine. Masurile aditionale dediminuare a riscului sint discutate in Capitolull 0; terapia hipo-lipemianta trebuie sa fie doar unul dintre aspecte in cadrul pro-gramului de stopare a progresiei ~i a efectelor bolii.

Data fiind prevalenta crescuta a tulburarilor lipidice subia-cente la pacientii cu boli cardiovasculare, este necesara obtinereaprintr-un test screening a unui profillipidic complet (colesteroltotal, HDL, trigliceride) in conditii ajeun. La cei la care nivelulestimat al LDL este inalt, determinarea se va repeta cel putin 0data. Tratamentul specific de scadere a LDL-colesterolului estediscutat mai departe. Scopul terapiei va fi atingerea unei valoria LDL de sub 100 mg/dl. Daca aceasta tinta nu poate fi atinsa,

se va considera ca orice reducere a LDL-colesterolului este maiutila dedt lipsa acesteia. Chiar ~itratamentul cre~terilor u~oareale LDL este benefic din punct de vedere clinic. Studiul CARE(Cholesterol and Recurrent Events) a aratat ca indivizii cu nivelLDL "normal" 175mg/dl)prezinti'ila rindullor 0 scadere semni-ficativa statistic de 24% a bolii coronariene fatale ~ia infarctelormiocardice recurente cind LDL a fost scazut la 100 mg/dl.

Nu s-a stabilit cu certitudine cel mai bun test screening ~istrategia terapeutica ideala pentru restul populatiei adulte, carenu sufera de afectiuni cardiovasculare aterosclerotice. Au fostpropuse dteva algoritmuri pentru ghidarea clinicianului in luareadeciziilor terapeutice. Totu~i,medicii trebuie sa individualizezedeciziile terapeutice pentru fiecare pacient determinind poten-tialele beneficii, riscuri, costuri ~ipreferinte ale pacientului legatede terapia hipocolesterolemianta.

De~iProgramul National de Educatie asupra Colesterolului(NCEP - National Cholesterol Education Program) recomandaefectuarea screeningului la toti adultii cu virsta de peste 20 ani,atit American College of Physicians cit ~iUnited States Preven-tive Services Task Force sugereaza initierea sa dupa virsta de

TULBURARILE METABOLISMULUI LIPIDIC / 1003

35 ani la barbati ~i 45 ani la femei, daca nu exista un istoricfamilial sau un examen fizic sugestive pentru 0 boala genetica.Aceasta strategie se concentreaza asupra efectuarii screeninguluicolesterolemiei la cei cu risc maxim imediat de boala coronariana~i cre~te eficienta costului testarii.

Indivizii Taraboli cardiovasculare pot fi clasificati ulteriorin raport cu factorii de risc conform definitiilor NCEP (Figura28-2). Persoanele care prezinti'idoi sau mai multi factori de riscsint considerate a avea un risc intermediar de producere a boliicoronariene iar cele cu mai putin de doi factori au un risc scazut.Factorii de risc includ: virsta ~isexul (barbati peste 45 ani, femeipeste 55 ani), antecedentele heredo-colaterale de boala corona-riana precoce (infarct miocardic sau moarte cardiaca subita la 0ruda de gradul I barbat inainte de 55 de ani ~i,respectiv, femeieinainte de 65 de ani), hipertensiunea arteriala (tratata sau nu), fu-matul (peste 10tigari pe zi) ~inivelulscazutal HDL 35 mg/dl).Deoarece HDL-colesterolul are un rol protector fata de bolilecoronariene, un factor de risc va fi inlaturat dnd nivelul saueste de peste 60 mg/dl. Au fost recent propuse noi algoritmuride imbunatatire a stratificarii riscului de boala. Acordarea unei

Lipidograma

(it jeun, 2-3Ideterminari)'"

Figura 28-1. Algoritm de screening ~i tratament al pacientilor cunoscuti cu boala cardiovasculara. Etapele principale ~iscopurile tratamentului sint discutate in text.

1004/ CAPITOLUL 28

DADeterminarea eolesterolului serie

(postprandial)

DA

Incepeti terapia dietetidl

NU

NU

Figura 28-2. Algoritm de screening ~i tratament In cazul pacientilor lara afeqiuni cardiovasculare. Etapele principale ~iobiectivele tratamentului slnt discutate In text.

importante suplimentare vlrstei pacientilor clarifica ~i mai multdeosebirea dintre adultii cu rise crescut ~i cei cu rise scazut.

Au fost prop use dteva strategii pentru masurarea coleste-rolului (initial), printre care: (1) determinarea numai a coleste-rolului total, (2) determinarea HDL ~i a colesterolului total, (3)determinarea HDL ~i a LDL. Fiecare este acceptata atlt timp dtto ate deciziile terapeutice se bazeaza pe nivelele de LDL ~i deHDL. Masurarea exclusiv a colesterolului total este cea mai

ieftina strategie ~i este indicata la indivizii cu rise scazut;persoanele cu un colesterol total de peste 200 mgldl vor fi reeva-

iuate prin determinarea a jeun a HDL ~i LDL. Masurarea HDL

~i a colesterolului total permite 0 caracterizare mai fidela a profi-lului factorilor de rise, dar, de asemenea, necesita reevaluaredaca nivelul colesterolului total depa~e~te 200 mgldl. Masurareainitiala a HDL ~i LDL este cea mai putin susceptibila la erori deinformatie sau de clasificare ~i de aceea este strategia preferatade multi clinieieni.

Deciziile de tratament se bazeaza pe nivelul LDL ~ipe profi-lul factorilor de rise individuali (incluzlnd nivelul HDL). Pacien-tii cu rise intermediar (peste doi factori) Slnt seleqionati pentruterapia prin dieta dacanivelul LDL depa~e~te 130 mg/dl ~ipentruterapie farmacologica daca nivelele slnt de peste 160 mg/dl.

Persoanele cu risc sdizut sint selectate pentm terapie dietetic adad nivelul LDL depa~e~te 160 mgldl ~ipentru tratament farma-co logic la un nivel de peste 190 mg/dl. Indivizii tineri (barbatisub 35 ani ~i femei sub 45 ani) trebuie sa prezinte concentratiiale LDL de 220 mgldl sau chiar mai mult pentm a primi indicatiede tratament medicamentos.

Screening-ulla femeiTestele de screening anterioare ~i principiile de tratament,

bazate in general pe nivelul LDL, sint destinate am barbatilor,clt ~i femeilor. Studiile observationale sugereaza ca, la femei,nivelul scazut al HDL este un factor de risc pentru boala corona-riana, mai important chiar dedt nivelul crescut de LDL. Totu~i,meta-analiza studiilor clinice care au inclus femei cunoscute cuboala cardiaca a aratat ca medicamentele care scad nivelul LDL

(primar) previn infarctul miocardic recurent la femei. Nu existadovezi clinice suficiente asupra efectului similar obtinut prinscaderea LDL la femeile lara semne de boala coronariana. De~i

majoritatea expertilor recomanda aplicarea profilaxiei primareconform NCEP am la barbati dt ~i la femei, clinicienii trebuieavertizati asupra acestor incertitudini.

Screening-ulla v'irstniciMeta-analiza relatiei colesterol-boala coronariana la vlrstnici

sugereaza ca la pers~anele de peste 75 ani colestero~ul nu maireprezinta un factor de risc pentm aceasta patologie. In studiileclinice au fost rareori incluse astfel de persoane. De~i NCEFrecomanda continuarea terapiei la virstnici, multi clinicieni

stopeaza screeningul ~i tratame~tulla pacientii peste 75 ani carenu prezinta boala coronariana. In cazul celor din aceasta cate-gorie de virsta care sufera de afeqiuni coronariene, terapia descadere a LDL se poate continua dupa modelul folosit la tineri.Decizia de intrempere a tratamentului se va face pe baza sta-tus-ului functional general, a sperantei de viata, a comorbiditatiiprezente, a preferintelor pacientului ~i se va face in contextulscopului terapeutic general ~i al deciziilor finale (testamentare).

TULBURARILE METABOLISMULUI LIPIDIC /1005

TRATAMENTUL HIPERCOLESTEROLEMIEICULDL

Reducerea LDL este doar un aspect al programului de dimi-nuare a riscului aparitiei de boli cardiovasculare. Alte masuri,cum sint incetarea fumatului, controlul hipertensiunii arteriale,utilizarea aspirinei, terapia de substitutie honnonala post-meno-pauza au de asemenea 0 importanta centrala. Mai putin studiata,dar probabil de mare valoare, este cre~terea nivelului HDL. Unele"obiceiuri sanatoase" aduc multiple beneficii. Incetarea fumatuluide exemplu reduce efectele altor factori de risc cardiovasculari(cum ar fi hipercolesterolemia) ~i poate cre~te nivelul HDL.Exercitiile fizice ~i scaderea ponderala pot reduce nivelul LDL~i cre~te HDL. Consumul de alcoolin cantitati scazute cre~teHDL ~i pare a avea un efect salutar asupra frecventei bolii coro-nariene. De~i clinicianul ar putea fi tentat sa nu recomande paci-entului consumul de alcool, aportul moderat nu trebuie totu~idescurajat.

Terapia dietetieaMajoritatea algoritmurilor de tratament recomanda dieta ca

prim pas pentm toti pacientii cu hipercolesterolemie. Din nefe-ricire, studiile efectuate asupra adultilor nespitalizati au raportatun beneficiu modest al scaderii colesterolului prin aceasta tera-pie, de regula in limitele a 5-10% din nivelul LDL. Rezultatelestudiilor pe perioade mai lungi de monitorizare sugereaza faptulca impactul pe termen lung al terapiei dietetice este chiar maiscazut. Totu~i, rolul dietei variaza considerabilin rindul paci-entilor. De~i la majoritatea acestora se constata un efect modestal modificarilor dietetice, unii prezinta reduceri spectaculoaseale nivelului LDL pina la 25-30%, ill timp ce la altii apar chiarcre~teri importante. De aceea, rezultatele dietei vor fi atentmonitorizate, de regula la 4 saptaIDini de la debutul tratamentului.

Dieta hipocolesterolemianta poate avea de asemenea un efectvariabil asupra fractiunilor lipidice. De exemplu, dietele cu uncontinut foarte scazut in grasimi totale sau saturate pot scadea

Tabel 28-2. Compo ziti a nutritiva a celor 3 tipuri de diete.

Aport recomandat

Principii nutritivePasul 1 al dieteiPasul 2 al dieteiDieta mediteraneana

Grasimi totale

< 30% din calorii< 30% din calorii< 40% din caloriiGrasimi saturate

< 10% din calorii< 7% din calorii< 10% din caloriiGrasimi polinesaturate

< 10% din calorii< 10% din ca10rii< 10% din caloriiGrasimi mononesaturate

< 10% din calorii< 10% din calorii< 20% din calorii

Glucide

50-60% din calorii50-60% din calorii40-50% din calorii

Proteine

10-20% din calorii10-20% din calorii10-20% din calorii

Colesterol

< 300 mg/zi< 200 mg/zi< 300 mg/zi

Numar total de calorii

Pentru greutatea doritaPentru greutatea dorit1iPentru greutatea dorit1i

1006/ CAPITOLUL 28

nivelul HDL in aceea~imasura cu al LDL. Nu se cunoa~temodulin care este influentat riscul coronarian prin modificarile impusede dietl:i.

In prezent sint disponibile citeva abordari terapeutice nutriti-onale (TabeluI28-2). Majoritatea americanilor consuma in modcurent 35-40% din totalul de calorii sub forma de grasimi, dincare aproximativ 15% sint grasimi saturate. Aportul de colesteroldin dieta este in medie de 400 mg/zi. "Pasul1 " standard al dieteirecomanda reducerea grasimilor totale la 30% ~ia celor saturatela 10% din totalul caloriilor. C01esterolul din dieta este limitatla 300 mg/zi. "PasuI2" indica reducerea grasimilor saturate la7% din totalul de calorii ~ia colestero1u1uila 200 mg/zi. Acestediete inlocuiesc lipidele, in special pe cele saturate, cu glucidele.De regula, prin aceasta abordare se ajunge la un consum total maiscazut de calorii, facilitindu-se astfel scaderea in greutate a per-soanelor supraponderale. Alte planuri dietetice de tipul " DeanOmish Diet", "The Pritikin Diet" ~imajoritatea dietelor vegeta-riene restrictioneaza ~i mai mult consumul de grasimi. Totu~idietele sarace in lipide ~i bogate in glucide au dezavantajulscaderii concomitente ~i a HDL-colesterolului.

o strategie altemativa este "dieta mediteraneana", carementine grasimile totale la 0 proportie de 35-40% din totalulcaloriilor, dar care inlocuie~te grasimile saturate cu ce1enesa-turate, cum sint ce1edin masline, arahide, avocado ~iuleiuri1eacestora. Aceasta dieta are aceea~i eficacitate in scaderea LDL,nivelu1HDL fiind in schimb mai putin afectat. Din cauza apor-tului substantial de grasimi, aceasta dieta determina cu 0 maimica probabilitate scaderea ponderala. De aceea, dieta traditio-nala, saraca in grasimi, este indicata pacientilor supraponderali

cu tulburari lipidice, in timp ce pentru pacientii slabi se propunedieta mediteraneana.

Alte masuri dietetice pot produce de asemenea modificaribenefice ale profilului lipidelor sanguine. Fibrele solubile, cumsint cele din tarite de ovaz sau psyllium, reduc nivelul LDL cu5-10%. Usturoiul, proteinele din soia, vitaminaE ~iunii sterolivegetali pot produce, de asemenea, scaderea nivelului LDL.Datorita interesului actual indreptat asupra oxidarii LDL caeveniment declan~ator al aterosc1erozei, dieta trebuie sa fie deasemenea bogata in vitamine antioxidante din fructe ~i legume(vezi CapitoluI29).

Terapia farmacologicii (TabeluI 28-3)Toti pacientii al caror risc de boala coronariana este consi-

derat suficient de mare pentru a necesita terapie farmacologicade scadere a nivelului LDL, vor primi profilaxie cu aspirina indoze de 81-325 mg/zi daca nu exista contraindicatii de tipulsensibilitatii la aspirina, diatezelor hemoragice sau ulceruluipeptic activoDatele curente sugereaza ca importanta aspirineiin reducerea riscului de producere a bolii coronariene este egalsau chiar mai mare decit cea a scaderii colesterolului. Alti factoride risc coronarian (cum sint hipertensiunea arteriala ~ifumatul)trebuie de asemenea tinuti sub control.

Tratamentu1 femei10r aflate in postmenopauza cu estrogeniper os se asociaza cu reducerea nive1uluiLDL ~icre~terea HDL.Aceste efecte asupra metabolismului lipidic par a fi responsabilede aproximativ jumatate din beneficiul posibil al estrogeniloradministrati postmenopauza in reducerea incidentei boliicoronariene, a~acum rezulta din studiile observationale efectuate

TabeI 28-3. Efectele anumitor agenti hipolipemianti.

Efecte asupra IipidelorMedicament

LDLHDLTriglicerideDoza inipalaDozamaximazilnica

zilnicii

Atorvastatin

-25 pina 1a-40%+5 pina la -10%H10 mg 0 data80 mg 0 dataCerivastatin

-30%+5 pina 1a-10%J-0,3 mg 0 data0,3 mg 0 data

Co1estiramina

-15 pina 1a-25%+5% 4 g de doua ori24 g divizat

Colestipo1

~15 pina 1a-25%+5% 5 g de doua ori30 g divizat

Estrogeni (conjugati)

-15 pina la-20%+ 15 pina 1a-20%i0,625 mg 0 data0,625 mg 0 dataF1uvastatin

-20 pina 1a-30%+5 pina 1a-lO%J-20 mg 0 data40 mg 0 data

Gemfibrozi1

-10 pina 1a-15%+15 pina 1a~20%H600 mg 0 data1200 mg divizatLovastatin

-25 pina 1a-40%+5 pina 1a-lO%J-10 mg 0 data80 mg divizat

Niacina

-15 pina la-25%+25 pina 1a-35%H100 mg 0 data3-4,5 mg divizatPravastatin

-25 pina 1a-40%+5 pina 1a-10%J-20 mgo data40 mg 0 datil

Simvastatin

-25 pina la -40%+5 pina la -10%J-5 mgo data40 mg 0 datil

efect variabil, dad exista

Tabel 28-4. Selectia medicamentelor hipolipemiantel .

Profilaxie primaraFemei inainte de menopauza (rar)

Statine, niacin, ra~iniBarbati (35-75 ani)

Statine, niacin, ra~iniFemei dupa menopauza (50-75 ani)

Statine, estrogeni, niacinProfilaxie secundara

BarbatiStatine, niacin, combinatii

Femei

Statine, estrogeni, niacin, combinatE

I A se vedea textul pcntru indicarii ~i Tabelul 28-3 pentru doze.

asupra femeilor tratate hormonal. Deoarece intre aceste femei~i cele netratate exista deosebiri importante in multe privinte,studiile trebuie interpret ate cu precautie. In prezent, sint 'indesIa~urare mai multe studii randomizate menite a evalua intotalitate efectele acestor hormoni asupra bolilor cardiovas-culare. Estrogenii joaca, de asemenea, rolul de antioxidanti ~iau 0 actiune directa asupra endoteliului vascular. Suplimentareacu progesteron a regimului hormonal nu diminua substantialefectul benefic asupra lipidelor.

Daca se ia decizia de a trata un pacient cu medicamente carescad nivelul LDL, clinicianul trebuie sa aleaga agentul corespun-zator bazindu-se pe siguranta, eficacitate, cost ~i modificarileobtinute asupra profilului lipidelor (Tabelele 28-3 ~i28-4) ~i safixeze 0 tinta pentm tratament. Recomandarile curente nu serefera la terapia farmacologica de corectare a nivelelor scazutede HDL daca pacientii respectivi nu prezinta concomitent ~icre~terea concentratiei de LDL. Asemanator tratamentelor tutu-ror bolilor cronice, scopul terapeutic se atinge eel mai bine inmod lent ~iconstant, prin monitorizarea atenta a efectelor secun-dare ~iprin incurajarea mentinerii compliantei fata de masurilenefarmacologice. Uneori este necesara utilizarea de combinatiimedicamentoase. Odata atinsa tinta, profilullipidic va fi monito-rizat periodic (la fiecare 6-12 luni), putindu-se lua in discutiereduceri periodice ale dozelor medicamentelor. Cu exceptianiacinei (in general disponibila la un pret redus), agentii hipolipe-mianti sint scumpi ~ipot necesita administrare timp de decenii.De aceea, raportul eficienta-cost este in general scazut, in specialin cazul profilaxiei primare. Punerea in balanta a riscurilor ~ibeneficiilor este astfel esentiala pentm orice tip de terapie, inspecial pentm cele care trebuie efectuate pe tot parcursul vietii.

A. Niacina (acidul nicotinic): Niacina a fost primul agenthipolipemiant asociat cu 0 reducere a mortalitatii globale.Evaluarea pe termen lung a studiilor de profilaxie secundarapentm barbatii de virsta mijlocie cu un infarct miocardic inantecedente a aratat ca 52% din cei tratati anterior cu niacina audecedat fata de 58% din grupul placebo. Acest efect favorabilasupra mortalitatii nu a fost observat in timpul studiului; totu~i,incidenta bolii coronariene a scazut.

Niacina reduce productia de particule VLDL cu scadereasecundara a LDL ~i cre~terea nivelului HDL. Efectul terapiei

TULBURARILE METABOLISMULUI LIPIDIC /1007

cu niacina in doze integrale de 3-4,5 g/zi este reprezentat inmedie de 0 reducere cu 15-25% a LDL ~i0 cre~tere cu 25-35%a HDL. Dozele integrale de niacina sint necesare pentru a obtineefecte asupra LDL, dar efectul asupra HDL se observa la dozemai mici de 1g/zi. Niacina reduce ~iconcentratia trigliceridelorla jumatate ~i scade nivelullipoproteinelor (a). Astfel, efectulasupra lipidelor sanguine este aproape optimal. Din nefericire,intoleranta la niacina este frecventa; numai 50-60% din subiectiistudiilor clinice tolereaza dozeIe integrale. Niacina produce uneritem mediat prostaglandinic, descris de catre pacienti ca senza-tie de incalzire sau prurit. Aceasta problema poate fi atenuataprin administrarea in prealabil de aspirina (81-325 mg/zi) saualti agenti antiinflamatori nesteroidieni. Acest fenomen maipoate fi evitat prin initierea terapiei cu niacina in doze foartemici (de 50-100 mg la fiecare masa de seara). Doza poate fidublata saptaminal, pina dnd pot fi tolerate 1,5 g/zi. Dupa reeva-luarea lipidelor sanguine, doza este divizata ~i marita, pina la3-4,5 g/zi. Pentm modificarea profilului lipide lor, esterecomandata numai niacina cu eliberare rapida. Preparatele cueliberare lenta sint mai scumpe ~i au un efect mai slab asupracre~teriiHDL. Ambele tipuri de niacina sint asociate cu hepatita,dar cazurile cele mai severe au fost raportate pentm preparatelecu eliberare lenta. Nu se ~tie in prezent daca monitorizarea demtina a enzimelor hepatice conduce la 0 detectare mai rapida ~iprin aceasta s-ar putea reduce severitatea efectelor adverse.Niacina poate exacerba guta ~i ulceml peptic ~i agraveazahiperglicemia la pacientii cu diabet zaharat.

B. Ra~ini chelatoare ale acizilor biliari (colestiramina,colestipol): S-a aratat ca tratamentul cu ace~ti agenti reduceincidenta evenimentelor coronariene (infarctul miocardic) labarbatii adulti cu aproximativ 20%, neavind insa un efect semni-ficativ asupra mortalitatii globale. Ra~inile actioneaza prin lega-rea (chelarea)acizilorbiliari in intestin.Rezulta 0 scaderea acestorain circulatia enterohepatica, ceea ce obliga ficatul sa-~imareascaproduetia de acizi biliari, prin utilizarea colesterolului propriu.Astfel, cre~te activitatea receptorilor LDL hepatici ~i scadenivelul LDL plasmatic. Nivelul trigliceridelor tinde sa creascau~or la pacientii tratati cu ra~ini chelatoare de acizi biliari; prinurmare, acestea trebuie utilizate cu pmdenta la persoanele cuhipertrigliceridemie ~i probabil deloc la pacientii cu nivele depeste 500 mg/dl ale trigliceridelor. Clinicianul poate anticipa 0reducere cu 15-25% a LDL cu cre~teri minore (sau absente) aleHDL.

Doza uzuala de colestiramina este de 12-36 g/zi in prizedivizate in functie de mese, amestecate cu apa sau sue. Dozelede 4 g preambalate sint mai scumpe declt preparatele sub fonnade cantitati mari; formele de tip bomboane sint ~imai scumpe.Dozele de colestipol sintmai mari cu20% (fiecare pachet contine5 g de ra~ina).

Deseori, ace~ti agenti produc simptome gastrointestinale,cum sint constipatia ~i meteorismul. Ei interred cu absorbtiavitaminelor liposolubile (~i prin aceasta complica abordareaterapeutica a pacientilor care primesc warfarina) ~i se pot legade alte medicamente in intestin. Administrarea concomitentade psyllium amelioreaza efectele secundare gastrointestinale.

1008/ CAPITOLUL 28

C. Inhibitorii de HMG-Co A reductaza (lovastatin,pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin): Ace~tiagenti actioneaza prin inhibarea enzimei limitante de viteza inprocesul de sinteza a colesterolului. S-a aratat ea agentii de acesttip reduc mortalitatea globala ~iprin boala coronariana in cadrulprofilaxiei secundare, precum ~ila barbatii de virsta medie taraantecedente coronariene. Sinteza colesterolului in ficat este redu-sa, cu 0 cre~tere compensatorie a numarului receptorilor LDLhepatici (probabil astfel inclt ficatul sa poata capta mai multcolesterol din singe dedt este necesar) ~i0 reducere a niveluluiLDL circulant cu pina la 35%. Apare ~i 0 cre~tere modesta aHDL ~i0 scadere a nivelului trigliceridelor.

Dozele utilizate sint urmatoarele: lovastatin, 10-80 mg/zi;pravastatin, 10-40 mg/zi; simvastatin, 5-40 mg/zi; fluvastatin,20-40 mg/zi; atorvastatin, 10-80 mg/zi ~icerivastatin, 0,3 mg/zi.Se administreaza 0 data pe zi, seara (deoarece majoritateacolesterolului este sintetizat in timpul noptii); la limitelesuperioare ale dozelor se poate opta pentru administrarea in douaprize. Efectele secundare includ miozita, a carei incidenta poatefi mai mare la pacientii care primesc concomitent tratament cufibrati sau niacina. Produeatorii recomanda monitorizareaenzimelor hepatice ~imusculare. Citeva medicamente (de notateritromicina, ciclosporina ~iantifungicele azolice) reduc meta-bolizarea acestor agenti. ,

D. Derivatii de acid fibric (gemfibroziI, clofibrat): In celmai mare studiu clinic care a utilizat clofibratul s-a inregistratun numar de decese semnificativ mai mare (in principal prinneoplasme) in grupul tratat fata de grupul controlat. De~i incadisponibil, clofibratul este rar folosit. Gemfibrozilul a redusincidenta bolii coronariene la barbatii adulti hipercolesterolemicitara boala coronariana in "Helsinki Heart Study". Efectul a fostobservat numai la cei cu nivel HDL seazut ~itrigliceride crescute.La barbatii cu infarct miocardic in antecedente, gemfibrozilul acrescut mortalitatea generala prin boala coronariana. Clinicieniitrebuie avertizati asupra tendintei de cre~tere a numarului dedecese prin cancer la subieetii tratati cu gemfibrozilin cadrulstudiului citat anterior.

Fibratii reduc sinteza ~i cresc metabolizarea particulelorVLDL, cu efecte secundare asupra LDL ~iHDL. Ace~tia reducnivelul LDL cu aproximativ 10-15%, al trigliceridelor cu 40%~i cresc HDL cu 15-20%. Doza uzuala de gemfibrozil este de600 mg, 0 data sau de doua ori pe zi. Efectele secundare includ:litiaza coledociana, hepatita ~imiozita. Incidenta ultimelor douaboli este mai mare la pacientii care iau ~i alti agenti hipolipe-mianti. Datorita faptului ea se inregistreaza 0 cre~tere statisticsemnificativa a mortalitatii prin cancer produsa de clofibrat, nuse mai recomanda in prezent utilizarea acestuia.

E. Probucolul: Efectele probucolului asupra bolii corona-riene ~isiguranta sa pe termen lung nu se cunosc. Acesta producescaderea depozitarii LDL in xantoame la om ~iin placile atero-sclerotice la iepuri. Mecanismul de actiune al probucolului nueste claroAparent, medicamentul reduce cantitatea de LDL oxi-dat (initial a fost folosit ca antioxidant industrial). ProbucolulscadenivelulLDL cu 10-15%,dar are efeetpotential advers impor-tant prin scaderea concomitenta a HDL cu pina la 10%.

Probucolul, in cazulin care este utilizat, va fi rezervat pacientilorcu 0 tulburare genetica documentata la care alte abordari tera-peutice au e~uat.

Selectia initial a a medicatieiIn'preze~t, nu exista un 'ghid absolut pentru selectia medica-

mentelor hipolipemiante disponibile pentru un anumit pacient.Cu toate acestea, rezultatele studiilor clinice pot conduce la uneleprincipii (Tabelu128-4). La barbatii cunoscuti cu boaIa corona-riana care necesita medicat~ehipolipemianta se prefera inhibitoriide HMG-CoA reductaza. In cazul femeilor cunoscute cu boalacoronariana, se indica terapia de substitutie hormonal a, iar daeaLDL nu atinge nivelul scontat se va lua in discutie ~i admi-nistrarea unui inhibitor de HMG-CoA reductaza. De~i niacinaare efecte benefice asupra lipidelor la barbatii ~ifemeile cu afec-tiuni coronariene documentate, exista putine dovezi experimen-tale care sa demonstreze efectele dorite asupra mortalitatii prinboala coronariana, ca ~iasupra mortalitatii generale.

La pacientii tara boala coronariana, alegerea medicatiei (~iprobarea efectului benefic) sint mai putin clare. In cazul barba-tilor cu virste de 45-64 de ani, se prefera un inhibitor deHMG-CoA reductaza. Pentru barbatii cu virste de 35-44 de ani~ide 65-75 de ani se pot administra in aceea~i masura niacina ~iun inhibitor de HMG-CoA reductaza. La femeile dupamenopauza pina la 75 ani, se indica in primul rind terapiahormonala, urmata de niacina sau un inhibitor de HMG-CoAreductaza. Femeile inainte de menopauza rareori necesita terapiehipolipemianta. In cursul sarcinii, singurele medicamentehipolipemiante considerate tara riscuri sint ra~inile.Daca sarcinanu intra in discutie, se poate opta pentru niacina sau inhibitoriide HMG-CoA reductaza.

Uneori se recurge la utilizarea combinatiilor de medicamentehipolipemiante. Combinatiile pot fi mai bune din punct de vedereal raportului eficienta-cost dedt dozele mari ale unui singurmedicament (de regula, un inhibitor de HMG-CoA reductaza)~ipot avea efecte benefice asupra profilului lipidelor. Doze micide niacina (0,5-1 g/zi) de exemplu, cresc substantial nivelul HDLdnd se asociaza unui inhibitor de HMG-CoA reductaza. Totu~i,combinatiile pot cre~te riscul de complicatii severe secundaremedicamentelor. Asocierea de gemfibrozil ~i inhibitor deHMG-CoA reductaza cre~te riscul de miozita de 8 ori fata decel presupus de fiecare medicament in parte.

HIPERTRIGLICERIDEMIA

Pacientii cu nivele foarte crescute de trigliceride sericeprezinta un risc crescut de producere a pancreatitei. Mecanismulfiziopatologic nu este cert am timp dt exista pacienti care auconcentratii foarte mari de trigliceride ~i totu~i nu dezvoltaniciodata pancreatita. Majoritatea pacientilor cu tulburari conge-nitale ale metabolismului trigliceridelor prezinta simptomato-logie din copilarie; pancreatita indusa de hipertrigliceridemiecare apare prima data la virsta adulta este mai frecvent datorataunei afectiuni dobindite a metabolismului lipidic.

De~i nu exista un nive! al trigliceridelor la care sa se poataafirma ca apare intotdeauna pancreatita, majoritatea clinicienilorse refera la valori de peste 1000 mg/dl. Riscul de pancreatitaeste in strinsa legatura cu nive!ul trigliceridelor dupa 0 masabogata in grasimi. Deoarece trigliceridele cresc postprandial inmod inevitabil dad alimentele contin grasimi, nive!ul ajeun altrigliceride!or la persoane cu risc pentru pancreatita trebuiementinut mult sub acel nivel.

Terapia primara a hipertrigliceridemiei este reprezentata derespectarea unei diete cu evitarea alcoolului, a alimentelor grase~i restriqie calorica. Controlul cauzelor secundare de hipertri-gliceridemie (Tabelu128-l) poate fi util. La pacientii cu cre~teripersistente in ciuda compliantei adecvate la dieta - ~i cu certitu-dine la cei cu episoade anterioare de pancreatita - se indica untratament medicamentos ce scade nive!ul trigliceride!or (deexemplu, niacina in dozele mentionate anterior). Nu se ~tie cuprecizie daca pacientii cu hipertrigliceridemie (> 250 mg/dl),tara alte anomalii ale lipoproteine!or, prezinta un risc crescutde aparitie a bolii aterosc1erotice. Unii dintre acqti pacientiapartin unor familii cu 0 tulburare genetid cunoscuta sub denu-mirea de hiperlipidemie mixta familiala. Aceasta boala secaracterizeaza printr-o varietate de tulburari lipidice aparute la

TULBURARILE METABOLISMULUI LIPIDIC 11009

mai multi membri ai unei familii: unii au hipercolesterolemie,altii hipertrigliceridemie, iar aWi prezinta ambele tulburari.Frecvent se poate asocia 0 anomalie a apoproteinei B-1 00 (aso-ciata LDL), iar aceasta poate fi in sine un factor de risc coro-narian. Totu~i, nu se cunoa~te inca efectul tratamentului hiper-trigliceridemiei izolate asupra riscului de aparitie a bolii coro-nariene la ace~ti pacienti.

Indicatiile actuale de tratament al hipertrigliceridemiei in scopulprevenirii bolii coronariene sint controversate. La pacientiicunoscuti cu boala coronariana, este rezonabil a se trata cre~tereaizolata a trigliceride!or de peste 400 mg/dl cu un inhibitor deHMG-CoA reductaza. Majoritatea acestor pacienti au LDLcrescut (> 130 mgldl) ~ivor beneficia de tratament medicamentoschiar daca estimarea nivelului LDL nu este posibila pina cindnivelul trigliceridelor nu scade sub 400 mg/dl. La pacientii taraboala coronariana nu se cunoa~te 0 strategie optima. Nivelelede trigliceride de peste 400 mg/dl pot fi tratate initial prin masurinefarmacologice (scadere ponderala, dieta saraca in grasimi,evitarea excesului de alcool, exercitii aerobice regulate). Dacanivelul trigliceridelor serice ramine de peste 400 mg/dl, dar sub1000 mg/dl, LDL se poate masura direct prin ultracentrifugare.Deciziile ulterioare de tratament se bazeaza pe nivelul LDL.

dislipidemii 1.pdfdislipidemii 2.pdfdislipidemii 3.pdfdislipidemii 4.pdfdislipidemii 5.pdfdislipidemii 6.pdfdislipidemii 7.pdfdislipidemii 8.pdfdislipidemii 9.pdfdislipidemii 10.pdfdislipidemii 11.pdf