• Etiopatogenia diabetului zaharat

Spitalul Elias UMF Carol Davila

Factori de mediu

?

1,

Etiopato9'.enla Diabetul zaharat tl'p 1 autoimun

I I

I I

F t • t• . I ac ort gene 1c1-1argumc3nte

!

• Agregarea G(upe de persoane Riscul

Intrafamiliala a (%)

Pqpulatla generala 0.4 cazurilor de DZ tip 1 I

• DZ tip 1 - boala R~dele de gradul I ale 6 p~clentllor cu OZ tlpl

poligenica P~rlntl 3

111 Gene predispozante Descendent! al tatalul cu 8

• Gene protectoare OZ tlpl

D~scendentl al mamei cu 3 DZtlp1

Frţ ti gemeni Identici 33·70

Frlitl neidentici 1 I

i Factori de mediu

I • Argumente:

• Concordanta Intre gemenii monozlgotl <100% sl distanta mare 111 care pot dezvolta boala I

• Cresterea Incidentei bolll ln acest I (timp prea scurt pentru modlflcarl genetice)

• Mecanism de actlune , Teoria mlmet11mulul molecular • Nterearee structurii proi.tntlor

, Pal:torl 1mp11cat1: Vfl'\!'8'I

~ tl!l II nutrltton.11

Virusuri

• Debutul bolil asociat cu un episod infectios • Caracterul sezonier (an.otimpul rece) YirusurJ jmotlcate; • Enterovirusurlte (Coxsackie B4)

• distrugere autoimuna a ~elulelor P • Mimetism molecular (GAD65 sl fragment proteic al virusului)

• Rubeolic (sindromul d.e rubeola congenitala) 20% DZl • Virusul citomegalic • Epstein·Barr (implicat sl in alte boli autoimune) • Urlian Posibilitatea dezvoltarJI unor vaccinuri

Factori imunologici Argumente

• Insulita limfocitara ~limfocite, monocite/macrofage infiltrate in pancreas)

• Asocierea cu alte boli autoimune • Asocierea cu genele. HI.A implicate in raspunsul

imun I

• Prezenta autoanticorpilor • Tratamentul imuno~upresor (remisie temporara)

Raspuns imµn de tip celular I · ·,-~1,1 de 4trueerea celulelor 13

. .. ·,: --~· .. , ,. ,. • .

Factori nutritionali I le 3 tuni de viata

• Laptele de vaca - ln pr me vina Jzolatl la copili cu OZ tip 1 • Anticorpi anti serum albumina bod OZ tip 1 (laptele uman contlne • Allmentatla la sân scade riscu! e

mal putlne proteine)

• Vitamina D I d boala • Administrarea de vitamina D scade riscu e • Gradientul Nord-Sud ln Incidenta bolll ln Europa 1 • Expunerea redusa la soare creste riscu! de OZ tip

• compusi N·nitrozo 1 1 • Streptozotoc!n !n doze mici produce !nsu!ita s! OZ t p

• Zinc • Nivelu! scazut de zinc la copili cu OZ tip 1

Anticorpi

!CA

IAA

GADA

IA-2A

IA·213 anticorpi Ant!Znî8

Autoantigene/ autoanticorpi Antigen Frecventa la Aparltla ln Partlcularltatl

DZtlp 1 (%) perioada predlagnostlca

Citoplasmatic 70-80 Da Test screening pentru La debut persoanele la risc

Valoare mare de predlctle

Insulina 50-70 Da Mal frecvent la copil La debut

GAD65 70·80 Da Persista mal mult ln ser La debut

IA-2 (proteina 55-75 Da Mal frecvent la virste tlrozln fosfataza mici 2) IA-213 (Phogrtn) 35-50%

Znî8 Da

Evolutla stadiala a DZ tip 1 dupa Eisenbarth 1980

Tentative de preventle ln DZ tip 1

Studn da prayerttJe; • ENDIT (Europa)

• nlcotlnamlda • DPT·l (Sl,JA, Canada)

• Rudele pacletllor cu OZ tip 1 cu autoanticorpi

• Administrare de Insulina oral sau parenteral

• TRIGR (Trial ln Genetlcally at Rlsk) - evitarea laptelui de vaca la copili cu marker! genetici

• DIPP (Dlabetes Predlctlon and Preventlon)·Flnlanda • Insulina nazal

Aa~g~fl'Mf Mf Wii Inducerea • Clclosporlna • Azatloprlna • Prednlson • Insulina doze mari • Nlcotlnamlda • Imunoglobuline • Anticorpi anti IL-2 • GAD • AntlCD3

Etlopatogenla Diabet zaharat tip 2

10/6/:

Screeningul pacien tllor c~ DZ tip :L pentru alte boli aut oiP1une

I Boala autoimuna Prezenta autoantlcorpllof Paclentll care au dezvoltat

(%) boala(%)

Boala Addlson 21 ·hldroxllaza 0.5% 1.5%

Boala Celiaca Transglutamlnaza 6% 12%

Tiroidita Peroxidaza sau I 4% autoimuna tlroglobullna

25% -Anemie Anticorpi anti celule 2% pernicioasa pari etale

21% Sindromul poliglandular autoimun tip II : 2=2 boli au:toimunc ADA recomanda la prima cV11iuarc a pacietilor cu DZ tip I dozarea TSH.

Jodin'1Dinbctumrllitu1 J4111cdi1ion

I

Etiopatogeni~- DZ tip 2

Etiologia multifactoriala

• Factori genetici

• Factori de mediu

Epidemia de DZ tip 2 in relatie cu obe;zitatea

Patogenia diabetului zaharat ?e tip 2 Insullnorezlstenta sl disfunct1e beta

Anomalii ale functiei beta celulare in

DZ tipi,-2-------f Alterarea raspunsulul pulsatil al Insulinei

Scaderea fazei precoce

Creste raport prolnsullna/lnsullna Scade raspunsul celulei beta la glucoza

Cine contribuie la declinul celulei beta

4, Glucotoxlcltatea=alterarea functlel beta celulare de nivelul cronic crescut al gllcemlel.

5, Llpotoxlcltatea•alterarea secretlel de Insulina determinata de nivelul crescut al AGL (acizii grasl liberi)

Leziuni histologice in DZ t ip 2 pancreas

• Apoptoza celulelor beta • Depozite amllolde (specifice OZ tip 2)

• Se depune amlloldul Insular derivat din IAPP (pollpeptldul amylold lnsular•pollpeptld de 37 aa cosecretat cu Insulina)

Muschiul si insulinorezistenta in DZ tip 2

• 85-90% din alterarea preluarll de glucoza ln organismul pacientului cu OZ tip 2 se datoreaza IR din muschl.

• Contribuie mal ales la cresterea glicemiei postprandiale.

• Cine contribuie la IR din muschl: • Alterarea transportului glucozei ln muschl sl

. fosforllarea glucozei i, ,• Reducerea sintezei de glicogen , · Scaderea oxldarll glucozei

cw.....-..,c:111 ..... 11111;11:1•1• .'P ..... o.,,...114,1 ...... e.....20Q:tto:S1t.m

Ficatul si insulinoreziste nta in DZ tip 2

10/

II Insulinorezistenta= o cantit:ate de insulina produce un efect mai mic decit cel asteptat.

• Creste productia hepatica d~ glucoza in DZ tip2 (Aceasta se realizeaza in prezenta hiperinsulinemiei). :

I

• Creste glicemia a jeun

I Matalild1M,0. 1l'Ol\lORAM,u bolism2002:51:ttt M11 i

Lkfm rdopo1 R. coordonator, Manual de dlabelologlt , 20 11

I

Tesutul adipo5: si DZtip2

nsu ina Inhiba lipoliza

AGL=aclzl grasl liberi

Rolul celule .i alfa pancreatica "

Raspunsul normal rectiproc al Insulinei si glucagonulul regleaza cresterea

postprandiala · de glucoza

I Rinichiul si DZ tip2

Celula alfa in DZ 2

• Disfunctie alfa celulara in DZ tip 2 (insulinorezistenta).

• Hiperglucagonemie bazala si postprandiala in DZ tip2

• Creste productia hepatica de glucoza (HGP) in conditii bazale.

Ttfplift C, OtFronto RA. Elpert ReY El'ldocMof Matab 200d;

Creierul si DZtip2

• Insulina moduleaza activitatea sl metabolismul creierului

• Insulina regleaza apetitul.

• Receptorul de Insulina se gaseste ln hlpothalamus, bulbul olfacllv hlpocampus sl cerebel; ln ce(ulele gliale sl ln neuroni;

• Insulina creste preluarea glucozei ln creier (mal ales hipotalamus)

Mesaje principale • OZ tip 2 are etlopatogenle multlfad:orlala

• Mecanismele diabetogene majore: dlsfunc:tla 'Celulel bete şJ ~ta la lnsulne,

Resurse bibliografice

Manual de Dlabetologle pentru student! sl rezident! Coordonator Prof Dr Radu Llchlardopol, Ed ILEX, 2011

Oxford Textbook Endocrlnology and Dlabetes, 2011.

Joslln's Dlabetes Mellltus 14th edltion Llpplncott Wiiiiams & Wllklns 2005

www.sac1etate-dlabet.ro www easd ,ora wwwada org wwwldforg

10/

I

Multu ~ esc

Tratamentul cu antidia betice altele decit insulina

UMF Carol Davlla Spitalul Universitar de Urgenta Elias

Mecanismele de actiune

Se va incerca in principal reversia:

• Insulinorezistentei • Disfunctiei beta celulare

Tratamentul farma cologic in diabet Clasif icare dupa modu( de admini strare

~ Antidiabet ice orale • Biguanide a Sulfonilur ee • Meglitlni de I Inhibito ri de alfa

glucozidaza • Tiazolidindione (glitazone) • Inhibitori de DPP IV

• Antid iabetice injectabile noninsulinice • Analogi de GLP-1 (exenatide) • Analog de Amilina

(Pramlintida) • lnsul inoterapia

10/6/~

Metformin

Scade Gluconeogeneza • iscade actiunea glucagonulul

Scade glicogenoliza •l G6Paza

Scade llpogeneza

I

Creste captarea glucozei

Creste glicogeneza

Creste oxidarea glucozei

Creste translocarea GLUT4 sl activarea

Metf~rmin: Ra I

R „ d I • eact11 a verse I • Intoleranta gastrQintestinala (relativ frecvent):

greata, varsaturi,i meteorism abdominal, diaree.

1

• Acidoza lactica (rar dar foarte grava) I

Eficienta metformin

• Scade hemoglobina glicata cu 1-2% • Nu produce hipoglicemie • Greutate neutru sau scade • Scade TG si AGL • Efect vasoprotector

• Scade riscul de IM cu 39% ln 10 ani (UKPDS) • Poate fi asociat cu orice alt antidiabetic inclusiv

insulina

Metformin CI

Contraindicatii • Insuficienta renala (eGFR <45ml/min) • Orice conditie insotita de hipoxie

• Insuficienta cardiaca • Insuficienta respiratorie • Septicemie

• Anemie severa

Canalele de potasiu

Sulfonllu ree sl Meglltinl de

,, .. r=·-,.,.,,,·\,_) =,-~,,-, •. -... <···) ('~~ t/ ~ ·· Gllp ld d•

r-- ------·--·-·--··-··--·-... -... · .. ·-·-····-.. -·--· .. ······-.... -----·-·· .. --·-·-·-·· .... -... -.......

y. N"""'-i. o, .. ll'~.,.,..,,.O.M11 : ..._ .. "°*'l'-'nt1~1"°''"''>tt2"'~.i11111t .....

Sulfonlluree

Reprezentanti:

• Generatia I: Tolbutamld, Clorpropamld

• Generatia li: • Glibenclamida (Maninil , Glyburid) cp 3.5 mg

• Gliplzida (Mlnldiab, Glucotrol XL) cp 5 si 10 • Gliclazida (Diaprel , Oiapel MR, Glidiet, Olabrezlde) cp 30

mg, 60 mg, 80 mg.

• Gliquidona (Glurenorm) cp 30 mg

• Generatia III: • Glimeplrlda (Amaryl, Amyx) cp 1 mg, 2mg, 3mg, 4mg, 6 mg.

Administrare: lnainte de masa cu 10-15min

Sulfoniluree

III Actlune: stlmuleaza secretla de Insulina prin legare de receptori membranarl specifici

m Scad HbAlc cu 1.5% I! Reactil adverse

II Hlpoglicemia - mal frecvent la vlrstnicl II Crestere ponderala

II Risc mare de hipoglicemie: glibenclamid, glipizld (XL) • Risc scazut de hipo: gliclazid, glimeplrlda, gliplzld • Cost scazut

Sulfoniluree metabolizare

• Metabolizate ln ficat • Excretie: urinara si biliara

su Elimlare Eliminare urinara (%) biliara(%)

Gliplzlda 80 20

Gllclazlda 75 25

Gllmeplrlda 60 40

Gllbenclamlda 50 50

Gllquldona 5 80

Meglitinide (Glinide).

Inhibitori de alfa glucozidaza

Reprezentant: acarboza (Glucobay cp 50mg , 100mg)

HOD:ÎH ix OH ,,OH OH O ·· I HO

HO'''' H~:6' Me OX)H O ,,b OH '· o ·'

f-0 ~ ··,,o,··· ··,,OH OH OH

Inhibitori de alfa glucozidaza Acarboza

Potenta mica: HbAlc scade cu 0.5%

Neutru pe greutate sau scad greutatea

Dezavantaj: 25-45% intrerup terapia din cauza R.a. gastrointestinale

..... ..... -

Inhibitori de alfa glucozidaza Mecanism de actiune

.. • l < ; ~!~?:Ql~cos(~r'. .. ··/; ~ '' ',} ·.:

c:t( -~.' ) Clt~~tlr;,el~Cell;_.;. 1

. °J;

: .. :!.

Reduc digestia polizaharidelor ln Intestinul subtlre proxima! (scad absorbtla de glucide complexe)

Tiazolidindione { Glitazone)

Agonist! de PPAR gama (peroxlsome prollferator-actlvated receptor ce se gasesc la nivelul nucleului)

Tlazolldindione

p

·: ti.i·{ :.,

Tiazolidindione

Rosiglitazona retrasa-risc CV crescut • Rosiglitazona (Avandia) cp 4mg, 8mg. • Comblnatie: metformln+rosiglitazona

(Avandamet)

Controverse: fracturi Reactli adverse: crestere ponderala, retentle de lichide Contraindicate: ICC clasa III, IV NYHA

lncretlne Agonist! de GLP-1

GLP·1 (7·37 aa) peptid produs de Slood Glucose celulele L din Intestinul subtlre

Of,j/t1"""';u:,>11 • Sllmuleaza 1ecrella de Insulina l IW,ojoµ\11~

dependenta de glucoza oral ! • lnllrzlt evacuarea gastrica, î

sUmuleaza sallelalea

}10 • Timp ţS foarte scurt 3-5 mln

(degradat rapid de DPP IV)

o 30 60 90 120 Tint(IIWI)

Exenatlda

30l

!200 ::,

" L

Plasma lnsulln

o 30 IO tO 1 h(rrm)

Exendine-4

• Agonist de receptor GLP-1 similar 50% cu GLP-1

• Izolat din veninul sopirlei Gila

• Timp Yz - 26 min

Inhibitori de DPP IV

10

Insulina Intensiv + metformln +/· TZD

Partlcularltatl la vlrstnlel

Precautu la tratament: • Metformin este eontraindlcat ln IRC sl ICC • SU dau mai frecvent hipoglicemie la virstnici

Insulina: risc mai mare de hlpo, necesita abllitati vizuale, motorii, cognltlVe ::rgp,nu se Indica jn ICQ da III, IV

MteJ• voii fi lnltlate Jn. doUt mal mici ,1 titrarea t

Agonist! de amyllna

Amylina este un hormon secretat de celula beta

Pramllntl da - analog sintetic Aprobata in SUA pentru tratament ln asociere cu insulina

• Administrare: subcutanata

• Efecte: • lntlrzie evacuarea gastrica • Inhiba productia de glucagon (dependenta de glucoza)

Scade excursia gllcemica postprandiala

• Scade HbA1c cu 0.5-0.7%

• Scadere ponderala

• Reactii adverse: gastrointestinala (30% greata)

: • ~~~!ti~Jpy : l !rir::~=1~.:. ( YlltttM ······· I ~·~ . i '"" . • ... Twodruo ,,! comblnallon1•

: 1~..: I t Throt drug : comblnat1on1

t.n~J~ ..

Gif ce.mia sl compllcatllle cronice

Studii prospective: UKPDS, DCCT, Kumamoto.

HbA1o % Glloemta medie (mg/dl)

128

194

183

Riscul da comptlcatll mlcrovascutara creste o dita cu crestarea ntvetulul da hemoglobina gtlcozllata

• •

Scaderea cu 1% a HbAlc reduce semnific ativ riscul de complicatii cronice

HbA1c 1%

~ 63% ret inopatie

~ 60% neuropalie

ij 54% nefropati e

~ 25% mortalitatea legata de diabet

~ 18% infarctul de miocard fatal/nonfatal

LI N::tl1VQ9;~2:137-15l

NEnglJM ed19'3 ;l29 :Sln.gee

Resurse bibliografice

1U

Tlnte t erapeutice pentr u glicemie, TA, lipide

Tintele terapeutice dupa ADA

HbAl.C < 7.0% (indI'!l.!JJ!i!./lzare) -Glicemie preprandlala 70·130 mg/dl (3.9-7.2 mmol/1)

I -- I Glicemi e < 180 mg/dl postprandiala

TA < 130/80 mmHg

LDL: < 100 mg/dl (2.59 mmol/1) I < 70 mg/dl cu BCV manifesta)

Lipide HOL: > 40 mg/dl (1.04 mmol/1) B > SO mg/dl(l.30 mmol/1) F TG: < 150 mg/dl (1.69 mmol/1)

HOL• hlgh-den11ty 1/poprott{n; LOL • low·d•nslty lfpop,ot, ln: PO • plnm1 gtucou; TO• t,Jgty1.ttldu .

.ADI\. Of1Mtu C1r1 . 2012 ;35:511 ·

• De dorit : atingerea si mentinerea unui nivel glicemie cit mai aproape de normal

• Terapie initiala consta in interventie in stilul de viata si metformin

• Trecerea rapida la asociere de medicatle si la un nou regim terapeutic daca nu se ating tlntele stabilite

• Asocierea precoce de Insulina la pacientil care nu lntrunesc obiectivele stabilite

Multum esc

TRATAMENTUL EFARMACOLOGIC ÎN

Dl TUL ZAHARAT

I.Terap1 opriu-zisă Optimizarea sti I de viaţă

-dieta

-interzicerea sau reducerea consumu alcool

-abandonarea fumatului

-practicarea exerciţiului fizic

-asigurarea orelor de odihnă

-coabitarea cu stresul

terapeutic

• I. Tera pia propriu-zisă • Optimizarea stilului de viaţă

-Medica~a specifică (antidiabetice orale)

- lnsulinoterapia

li. Educaţia terapeutică

III. Monitorizarea periodică

IV. Evaluarea globală

-individualizată, echilibrată caloric şi -în cazul excesului ponderal reducerea ap

caloric cu 500-1 OOO kcal/zi faţă de consu iniţial

ideală

• -pentru adulţi -cu fommla Broca: G = Î-100, unde O = ·greutatea ideală , ) şi Î= înălţimea (cm)

-cu fonnula Societăţii Americane de Asigm ri: G=SO+ 0,75 (Î-lSO)+[(V-20)/4), unde: O= greutatea (kg) Î=înălţimea (cm) V=vârsta (ani)

Pentru femei rezultatul se înmulţeşte cu 0,9

a generală a diete·

-în funcţie de tipul necesarului calori , dieta poate fi: hipocalorică, nonnocalorică, sau hipe lorică.

-în funcţie de distribuţia principiilor nutriti dieta poate fi: hipo/ normo/ sau hiper:

-glucidică

-lipidică

-protidică

-în funcţie de adaosul de sare, purine, fibre alimentare se va face precizarea de rigoare

• N.E = Greutatea ideală x kcal corp

• (în funcţie de activitatea fizică dep ă)

• - 50-55% glucide • -20-30% lipide • -15-20% proteine - glucide complexe, nu simple rafinate - lipide mono-şi poli-nesaturate - fibre alimentare (20-35 g/zi sau l 4g

fibre/1 OOOkcal) - colesterol sub 300 mg/zi

Ulei 100% Unt75%

proteine al alimen r

Lapte 3,5% Mazăre, ole boabe Iaurt 1,8-3,5% 21-25%

Brânză 11-20%

Came20%

Peşte 15-20%

Ouă7%

Legume 1-2%

Cartofi 7%

Pr~ch.••• Lee ~,o proospoto (2...., portlU

Fructe 0,5-2%

Arahide 25%

Măsline negre 20%

Orez, griş 8-9%

Pâine 7-12%

Unt6%

A.LtMENTARA C'Jrâ•lrnlJ111tur11to

11 dulc-lurl conc-ntrato (c:anUtAţl mlcf)

, .. ,.,r••ntl '111 din ,:.,n ... •f•ba: Cfl•J„r•r•,tnt.«1tlbA)

t:r-:1r,n,rţll}

-se recomandă 1 ml de apă pe kcal de e ie consumată -·ngestia de apă trebuie să fie cel puţin egal u suma

pierderilor fiziologice

Se va explica modul de preparare

alimentelor menţionate în diet

~onarea fumatului

:········· .. ····"············-·· ................................ . !

rt fizic

-individualizat

-adaptat patologiei asociate

-intensitate moderată:

-mers pe jos în ritm rapid

30-60 minute pe zi

-exerciţii fizice aerobice : ideal zilnic, minim de 150 minute pe săptămână

-creşte sensibilitatea celulelor m ulare la insulină

-creşte numărul transportorilor de gluc ă

GLUT4

-scădere în greutate prin diminuarea ţesutu adipos

-minim 6 ore de somn pe zi (idea -8 ore/zi)

-respectarea zilelor libere

-asigurarea unui

program de muncă

echilibrat