11

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE

CRAIOVA

COALA DOCTORAL

TEZ

DE

DOCTORAT

APORTUL DIAGNOSTIC AL

METODELOR IMAGISTICE I

MORFOPATOLOGICE N

TUMORILE PANCREATICE

Conductor de Doctorat: Profesor Universitar Dr. Andrei BONDARI

Student - Doctorand: Lorena Mihaela SFRLEAZ

2015

22

CCUUPPRRIINNSS

C U P R I N S ........................................................................ I A B R E V I E R I................................................................ IV I N T R O D U C E R E ......................................................... 1 STADIUL CUNOATERII .................................................... 4 CAPITOLUL I ANATOMIA DESCRIPTIV A

PANCREASULUI ....................................................................... 5 ISTORIC ............................................................................................................ 6 EMBRIOGENEZA ................................................................................................ 6 ANATOMIE DESCRIPTIV ..................................................................................... 8 STRUCTURA PANCREASULUI ............................................................................. 11

CAPITOLUL II TUMORILE PANCREATICE NCADRARE GENERAL ............................................................................. 15

TENDINE DEMOGRAFICE ................................................................................. 16 ETIOPATOGENIA TUMORILOR PANCREATICE ....................................................... 17

CAPITOLUL III PRINCIPII DE DIAGNOSTIC N TUMORILE PANCREASULUI ................................................. 20

ELEMENTE DE DIAGNOSTIC CLINIC ..................................................................... 21 MORFOPATOLOGIE .......................................................................................... 34 HISTOPATOLOGIA TUMORII PRIMARE .................................................................. 39

CONTRIBUIA PERSONAL ........................................... 47 CAPITOLUL IV MATERIAL I METODE .......................... 48

OBIECTIVELE STUDIULUI .......................................................................... 49 MATERIALUL STUDIAT ...................................................................................... 49

CAPITOLUL V STUDIUL CLINIC ..................................... 67 VRSTA PACIENILOR ...................................................................................... 68 SEXUL PACIENILOR ......................................................................................... 69 MEDIUL DE PROVENIEN ................................................................................ 70 SEMNE CLINICE SUBIECTIVE ............................................................................. 70 LOCALIZARE.................................................................................................... 71 INCIDENA ...................................................................................................... 71

CAPITOLUL VI .................................................................. 73 STUDIUL IMAGISTIC ........................................................ 73 CAPITOLUL VII STUDIUL MORFOLOGIC ....................... 94

EVALUAREA MACROSCOPIC............................................................................. 95 EVALUAREA MICROSCOPIC ............................................................................. 95

REZULTATE I DISCUII ............................................... 106 C-O-N-C-L-U-Z-I-I ............................................................ 110 B I B L I O G R A F I E .................................................... 113

REFERINE BIBLIOGRAFICE DIN LITERATURA DE SPECIALITATE ........................... 114

33

CUVINTE CHEIE: cancer pancreatic, computer tomografie, rezonan

magnetic nuclear 3 Tesla cu secvene de difuzie, ecoendoscopie, morfopatologie.

II NN TT RROO DD UU CC EE RR EE

Cancerul pancreatic reprezint una dintre cele mai agresive forme de

neoplazie, fiind a 5-a cauz de deces prin cancer dup cancerul gastric, mamar,

bronhopulmonar i de prostat.

Scopul studiului const n evaluarea acurateei investigaiilor imagistice n

diagnosticul tumorilor pancreatice precum i n stabilirea bilanului real al extensiei

tumorale; diagnosticul de adenocarcinom ductal pancreatic, cel mai frecvent tip de

neoplazie ntlnit de-a lungul studiului nostru, fiind interpretat la examenul

histopatologic. n cazul tumorilor neuroendocrine (insulinom) examenul histopatologic

a fost completat de imunohistochimie.

SS TTAA DD II UU LL CC UU NN OOAATT EE RR II II

Cancerul este o afeciune multistadial, n evoluia sa distingndu-se mai multe

stadii de dezvoltare determinate de modificri genetice i epigenetice.

Iniierea

Eveniment pur genetic al crui sediu poate fi constituit att n esuturile normale

ct i n cele care anterior au prezentat diferite leziuni susceptibile de a se maligniza.

Trsturile morfologice eseniale ale neoplasmului sunt reprezentate de creterea i

diferenierea celular anormal.

Promoia i dezvoltarea

Apare ca urmare a aciunii unui agent promotor asupra celulei iniiate. Este un

fenomen epigenetic ce implic alterri ale expresiei genice, fr modificri ale ADN-

ului, cu proliferarea celulelor iniiate i selectarea clonal a acestora. Promoia poate

fi reversibil. Rezultatul const n transformarea celulei normale n celul malign.

Dezvoltarea are loc prin creterea numrului de celule canceroase n esutul de

origine. Caracteristic este atipia epitelial sever, pierderea polaritii i integritii

membranei bazale. Factorii externi au o influen mic fiind condiionat de factori

interni (ex. hormonali). Durata este variabil, de la cteva luni, la 5-10 ani. Numrul

celulelor crete fr semne sau simptome de boal. Tumora este avascular,

nedepind membrana bazal.

Macroscopic: aspectul este necaracteristic, uneori se poate observa o zon de

eroziune sau o mic ulceraie. Microscopic se caracterizeaz prin anomalii

arhitecturale i citologice n prezena unei membrane bazale indemne.

44

Progresia

ntre carcinomul in situ i cel clinic manifest exist faza de microcarcinom cu

diagnostic de certitudine numai histologic (de la 105 la 109 celule).

Macroscopic este similar carcinomului in situ.

Microscopic ns, pe lng modificrile descrise anterior se adaug ruperea

membranei bazale i invazia minim n esutul conjunctiv subjacent (3-5mm), unde

se observ un infiltrat inflamator de tip limfo-plasmocitar.

Metastazarea

Procesul de diseminare a celulelor maligne din tumora primar n alte

compartimente (organe, esuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne

de la un organ la alt organ sau esut cu care nu este n raport anatomic.

Pentru clasificarea cancerului de pancreas sunt folosite mai multe sisteme, cea

mai satisfctoare fiind considerat clasificarea/stadializarea TNM (Tumour, Node,

Metastases) , care este alctuit la propunerea UICC (Union Internationale Contre le

Cancer) i AJCC (American Joint Commission of Cancer), avnd n vedere 3

elemente componente. Avnd n vedere faptul c diagnosticul de certitudine n

patologia tumoral este oferit de examenul histopatologic al esutului afectat, cea mai

satisfctoare clasificare rmne clasificarea pe criteriul central morfologic.

CC OO NN TT RR II BBUU II II PP EE RR SS OO NN AA LL EE

OO BB II EE CC TT II VV EE LL EE SS TT UU DD II UU LL UU II DD EE CC EE RR CC EE TT AA RR EE

Tema de cercetare este de mare actualitate pentru c exploreaz i

mbuntete descoperirile recente n domeniul tumorilor pancreatice, bazndu-se

n special pe evaluarea imagistic complex (prin CT, RM 3T, ecografie i

ecoendoscopie) urmat de prelevarea minim invaziv prin puncie fin aspirativ i

examen histopatologic i imunohistochimic.

Obiective principale

evaluarea particularitilor demografice ale pacienilor cu patologie tumoral

pancreatic;

evaluarea pacienilor pe baza unor algoritmi diagnostici care s includ, pe

de-o parte, examinarea computer tomografic, prin rezonan magnetic de

nalt performan i ecoendoscopic, pe de cealalt parte, efectuarea de

puncii fine aspirative i analiz imunohistochimic;

55

testarea rolului metodelor imagistice, inclusiv computer tomografie i

rezonan magnetic 3T cu secvene de difuzie n diagnosticul tumorilor

pancreatice;

identificarea aspectelor histologice i imunohistochimice cele mai frecvent

ntlnite n practic la pacienii cu formaiuni pancreatice.

MM AA TT EE RR II AA LL II MM EE TT OO DD EE

Studiul s-a desfurat n cadrul Spitalului Clinic Judeean de Urgen Craiova,

Departamentul Radiologie i Imagistic Medical, Compartimentului Imagistic al

Centrului de Cercetare n Gastroenterologie i Hepatologie, Laboratorul de

histopatologie i imunohistochimie al Disciplinei de Morfopatologie n cadrul U.M.F.

Craiova, propunndu-i a avea caracter prospectiv.

Studiul a fost constituit pe 201 pacieni, din care s-au fost individualizat 3 loturi:

Lotul I format din 170 de pacieni cu cancer pancreatic la care s-au

efectuat studii demografice, clinice i imagistice.

Lotul II format din 2 pacieni cu insulinom i 30 pacieni cu cancer

pancreatic evaluai ecoendoscopic cu folosirea substanei de contrast

(Sonovue).

Lotul III format din 35 de pacieni mprii astfel: adenocarcinom

pancreatic (28 pacieni), insulinom (2 pacieni) i metastaze pancreatice

(5 pacieni), la care s-a efectuat examen histopatologic i

imunohistochimic.

Ecografiile transabdominale s-au efectuat folosind un sistem ecografic HITACHI

PREIRUS i HITACHI 8500 EUB. Examinarea a fost fcut jeun cu pacientul n

decubit dorsal i/sau decubit lateral stng, utilizndu-se transductorul convex cu

frecven de 3,5-5 Mhz sau 2,5 Mhz n cazul pacienilor supraponderali, i realizarea

de seciuni axiale, oblice i sagitale.

Examenul computer tomografic (CT) s-a realizat utilizndu-se un aparat

SIEMENS SOMATOM de 16 spire. Explorrile imagistice prin CT au fost efectuate n

mod secvenial, nativ i cu contrast iodat non-ionic administrat oral i intravenos (i.v.).

Contrastul oral utilizat a fost Gastrografin, pentru studiul postcontrast utilizndu-se

Ultravist 370 i Iopamiro 370, doza administrat i.v. n bolus fiind de 1ml/kg corp.

Examinarea CT a nceput cu o topogram pe care a fost delimitat zona de

interes, urmnd n continuare efectuarea de seciuni axiale utilizndu-se n general

slice de 5mm, cu pas de 5mm, n cazul leziunilor mici slice-ul avnd 3mm cu pas de

3mm. Imaginile obinute cu reconstrucii tridimensionale i multiplanare n plan

66

coronal i sagital ,au fost stocate pe DVD-uri, i n unele cazuri imprimate i pe filme

radiologice.

Examenul prin rezonan magnetic (RM) a fost efectuat cu un aparat PHILIPS

INGENIA 3 Tesla. Examinarea s-a realizat cu ajutorul unei antene de tip phased-

array cu pacientul n decubit dorsal, att nativ ct i dup injectarea substanei de

contrast paramagnetice. Avantajul utilizrii unei astfel de antene este reprezentat de

obinerea unui raport mai bun semnal/zgomot i implicit a unei imagini cu o calitate

superioar.

Substana de contrast utilizat a fost chelat de gadolinium n doz de

0,1mmol/kg corp. Achiziile au fost efectuate n plan axial, sagital i coronal,

grosimea slice-urilor fiind de 2-3 mm.

Examenul histopatologic (HP) piesele operatorii au fost prelucrate prin tehnica

histochimic ce a constat n: fixarea fragmentelor n formol neutru 10%, includere la

parafin, efctuarea seciunilor microscopice de 5 microni i colorare uzual

Hematoxilin-Eozin.

RR EE ZZ UU LL TT AA TT EE

PROFIL CLINIC

Analiza rezultatelor evalurii parametrilor clinici a artat c adenocarcinomul

pancreatic a fost ntlnit predominant la brbaii cu provenien din mediul urban,

incidena maxim fiind n jurul unei medii de vrst de 68 ani. Principala localizare a

adenocarcinomului pancreatic a fost la nivel cefalic, urmat n ordine descresctoare

de localizarea la nivel corporeal i apoi caudal. De asemenea s-a observat o tendin

de cretere anual a cancerului pancreatic.

PROFIL IMAGISTIC

Ultrasonografia transabdominal

Metod rapid, neinvaziv, ce a fost folosit ca metod "screening" la toate

cazurile din lotul studiat. Prin examinarea ecografic s-a urmrit:

localizarea i dimensiunile tumorii n cazurile n care

adenocarcinoamele pancreatice au putut fi vizualizate la examenul

ecografic, s-au prezentat ca formaiuni hipoecogene, slab delimitate,

contur neregulat, prezentnd uneori halou hiperecogen periferic

determinat de zona de scleroz peritumoral; majoritatea neoplaziilor

fiind evideniate la nivel cefalic. n cazul tumorilor de dimensiuni

mici,localizate la nivel cefalic, greu de vizualizat prin US abdominal, s-a

77

impus completarea cu ecoendoscopie i/sau examen CT , RM cu

secvene MRCP;

Dilataia cilor biliare intrahepatice i a ductului Wirsung;

Prezena metastazelor hepatice precum i a celor ganglionare;

Prezena sau absena ascitei.

La 31,32% din pacieni explorarea ecografic nu a evideniat tumora

pancreatic, astfel sensibilitatea ecografiei transabdominale n vizualizarea

procesului tumoral pancreatic este 67,66%.

Examenul prin computer tomografie

Secvenele optime s-au obinut pe parcursul fazelor arterial i portal. n faza

portal, vena port, vena mezenteric superioar precum i venele peripancreatice

prezint contrast maxim facilitnd astfel identificarea tumorii, i totodat metastazele

hepatice hipovasculare pot fi mai bine vizualizate n aceast faz datorit contrastului

maxim al parenchimului hepatic. Utilizndu-se achiziii volumetrice au fost realizate

reconstrucii tridimensionale arteriale precum i ale abdomenului superior, utile n

evaluarea raporturilor directe dintre procesul neoplazic i vasele peripancreatice.

n cadrul explorrii CT s-a realizat i stadializarea TNM a tumorii, identificndu-

se i cauzele de nerezecabilitate ale leziunii, precum dispariia planului grsos din

jurul trunchiului celiac sau arterei mezenterice superioare.

Din punctul de vedere al localizrii formaiunilor tumorale, rezultatele explorrii

computer tomografice, au fost similare cu cele relevate de examinarea prin

ultrasonografie transabdominal, majoritatea neoplaziilor fiind evideniate la nivelul

capului pancreatic. Spre deosebire de ultrasonografia abdominal, la doar 10,5% din

pacieni nu a fost vizualizat tumora primar pancreatic, acurateea diagnostic a

tomografiei computerizate fiind de 88,35%. Atunci cnd rezultatele examenului CT au

fost neconcludente sau parial relevante ( din cauza dimensiunilor foarte reduse ale

formaiunilor neoplazice sau a diferenelor nesemnificative de densitate dintre

acestea i structurile adiacente) s-a decis completarea cu examene RM cu secvene

MRCP i/sau ecoendoscopice.

Rezonana magnetic nuclear

Examinarea prin RM cu secvene MRCP a fost util att n evaluarea i

caracterizarea adenocarcinoamelor pancreatice ct i n stadializarea acestora.

S-au urmrit:

prezena modificrilor de semnal aprute la nivelul procesului tumoral,

constatndu-se hiposemnal n secvenele n ponderaie T1, izo/hipersemnal n

88

ponderaiile T2 din cauza necrozei sau a degenerrii chistice, postcontrast

paramagnetic i.v. aprnd hiposemnal T1;

modificri ale ductului Wirsung.

Ecoendoscopia

n cazurile n care investigatiile CT si RM nu au reuit s ilustreze toate detaliile

necesare unui diagnostic complet, s-a ncercat obinerea informaiilor necesare cu

ajutorul EUS. Aceasta s-a dovedit a fi util n stadializarea tumorilor pancreatice i a

permis totodat i diferenierea tumorilor solide de cele chistice, neuroendocrine i

papilare. Principalul avantaj al metodei l-a constituit posibilitatea efecturii punciei

aspirative ghidate. La 4,9% din pacieni explorarea prin EUS nu a decelat tumora

pancreatic, fapt concordant cu majoritatea studiilor publicate care situeaz

sensibilitatea EUS ca fiind de peste 92%.

Profil morfologic

Analiza seciunilor efectuate din fragmentele de pancreas i colorate cu

Hematoxilin-Eozin a artat c forma predominant histopatologic a fost

adenocarcinomul ductal slab difereniat (G3).

CC OO NN CC LLUU ZZ II II

Din studiul nostru , care a cuprins att o analiz individual ct i comparativ a

unui set de parametrii imagistici i morfopatologici, au rezultat cteva concluzii cu

importan i aplicabilitate n abordarea adenocarcinomului pancreatic.

1. Cancerul de pancreas este o afeciune devastatoare, cu un prognostic prost,

un factor important de morbiditate i mortalitate, n studiul nostru

constatndu-se o tendin de cretere anual a acestuia;

2. Este de subliniat mediul de provenien i statutul socio-economic, incidena

cancerului pancreatic fiind mai mare la brbaii din clasele sociale cu status

educaional i economic ridicat, cu o vrsta medie 68 ani;

3. Topografia tumorii primare a relevat o predominan pentru regiunea cefalic

pancreatic, urmnd n ordine descresctoare localizarea la nivel corporeal

i apoi caudal;

4. Numrul mare de pacieni introdus n acest studiu prospectiv desfurat pe o

perioad de 5 ani a permis o analiz statistic amnunit asupra metodelor

imagistice de explorare. Explorrile de ultim generaie efectuate (CT, RM 3T

cu difuzie, imunohistochimie, analiza computerizat i automat a datelor) au

dovedit calitile i capacitile deosebite de diagnostic n centrele de

referin;

99

5. Dac US reprezint examenul "screening" n evaluarea patologiei pancreatice,

orientnd asupra diagnosticului, imagistica de ultim generaie permite

caracterizri de mare acuratee a procesului lezional precum i a statusului

evolutiv;

6. Computer tomografia are un rol major n explorarea regiunii hepato-bilio-

pancreatice, multislice spiral CT fiind utilizat n mare msur pentru aspectul

tumorilor pancreatice. Aceast tehnologie permite scanarea ntregului

abdomen n timpul unei singure opriri respiratorii cu analizarea pancreasului

i inclusiv a leziunillor secundare, n special metastaze pancreatice;

7. n cazul leziunilor pancreatice tumorale, indiferent de originea lor, examenul

imagistic permite totodat i stabilirea extensiei reale loco-regionale sau la

distan cu repercursiuni prognostice importante i implicit decizionale n

ceea ce privete atitudinea terapeutic;

8. CT corelat cu RM i EUS prezint o sensibilitate i specificitate crescut n

decelarea patologiei tumorale pancreatice, avnd totodat i avantajul

explorrii concomitente a celorlalte organe parenchimatoase abdominale;

9. La ora actual metodele imagistice sunt complementare, ns apelarea la mai

multe tipuri de investigaii reprezint apanajul cazurilor incerte ce necesit

explorare complex;

10. Principalele limite ale investigaiei imagistice sunt reprezentate de costul

ridicat al acesteia i disponobilitile de aparatur;

11. O etap important n algoritmul diagnostic i terapeutic n cancerul

pancreatic este generat de diagnosticul morfopatologic. Studiul formelor

histologice a artat c forma predominant histopatologic de cancer

pancreatic a fost adenocarcinomul ductal slab difereniat.