11
UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE
CRAIOVA
COALA DOCTORAL
TEZ
DE
DOCTORAT
APORTUL DIAGNOSTIC AL
METODELOR IMAGISTICE I
MORFOPATOLOGICE N
TUMORILE PANCREATICE
Conductor de Doctorat: Profesor Universitar Dr. Andrei BONDARI
Student - Doctorand: Lorena Mihaela SFRLEAZ
2015
22
CCUUPPRRIINNSS
C U P R I N S ........................................................................ I A B R E V I E R I................................................................ IV I N T R O D U C E R E ......................................................... 1 STADIUL CUNOATERII .................................................... 4 CAPITOLUL I ANATOMIA DESCRIPTIV A
PANCREASULUI ....................................................................... 5 ISTORIC ............................................................................................................ 6 EMBRIOGENEZA ................................................................................................ 6 ANATOMIE DESCRIPTIV ..................................................................................... 8 STRUCTURA PANCREASULUI ............................................................................. 11
CAPITOLUL II TUMORILE PANCREATICE NCADRARE GENERAL ............................................................................. 15
TENDINE DEMOGRAFICE ................................................................................. 16 ETIOPATOGENIA TUMORILOR PANCREATICE ....................................................... 17
CAPITOLUL III PRINCIPII DE DIAGNOSTIC N TUMORILE PANCREASULUI ................................................. 20
ELEMENTE DE DIAGNOSTIC CLINIC ..................................................................... 21 MORFOPATOLOGIE .......................................................................................... 34 HISTOPATOLOGIA TUMORII PRIMARE .................................................................. 39
CONTRIBUIA PERSONAL ........................................... 47 CAPITOLUL IV MATERIAL I METODE .......................... 48
OBIECTIVELE STUDIULUI .......................................................................... 49 MATERIALUL STUDIAT ...................................................................................... 49
CAPITOLUL V STUDIUL CLINIC ..................................... 67 VRSTA PACIENILOR ...................................................................................... 68 SEXUL PACIENILOR ......................................................................................... 69 MEDIUL DE PROVENIEN ................................................................................ 70 SEMNE CLINICE SUBIECTIVE ............................................................................. 70 LOCALIZARE.................................................................................................... 71 INCIDENA ...................................................................................................... 71
CAPITOLUL VI .................................................................. 73 STUDIUL IMAGISTIC ........................................................ 73 CAPITOLUL VII STUDIUL MORFOLOGIC ....................... 94
EVALUAREA MACROSCOPIC............................................................................. 95 EVALUAREA MICROSCOPIC ............................................................................. 95
REZULTATE I DISCUII ............................................... 106 C-O-N-C-L-U-Z-I-I ............................................................ 110 B I B L I O G R A F I E .................................................... 113
REFERINE BIBLIOGRAFICE DIN LITERATURA DE SPECIALITATE ........................... 114
33
CUVINTE CHEIE: cancer pancreatic, computer tomografie, rezonan
magnetic nuclear 3 Tesla cu secvene de difuzie, ecoendoscopie, morfopatologie.
II NN TT RROO DD UU CC EE RR EE
Cancerul pancreatic reprezint una dintre cele mai agresive forme de
neoplazie, fiind a 5-a cauz de deces prin cancer dup cancerul gastric, mamar,
bronhopulmonar i de prostat.
Scopul studiului const n evaluarea acurateei investigaiilor imagistice n
diagnosticul tumorilor pancreatice precum i n stabilirea bilanului real al extensiei
tumorale; diagnosticul de adenocarcinom ductal pancreatic, cel mai frecvent tip de
neoplazie ntlnit de-a lungul studiului nostru, fiind interpretat la examenul
histopatologic. n cazul tumorilor neuroendocrine (insulinom) examenul histopatologic
a fost completat de imunohistochimie.
SS TTAA DD II UU LL CC UU NN OOAATT EE RR II II
Cancerul este o afeciune multistadial, n evoluia sa distingndu-se mai multe
stadii de dezvoltare determinate de modificri genetice i epigenetice.
Iniierea
Eveniment pur genetic al crui sediu poate fi constituit att n esuturile normale
ct i n cele care anterior au prezentat diferite leziuni susceptibile de a se maligniza.
Trsturile morfologice eseniale ale neoplasmului sunt reprezentate de creterea i
diferenierea celular anormal.
Promoia i dezvoltarea
Apare ca urmare a aciunii unui agent promotor asupra celulei iniiate. Este un
fenomen epigenetic ce implic alterri ale expresiei genice, fr modificri ale ADN-
ului, cu proliferarea celulelor iniiate i selectarea clonal a acestora. Promoia poate
fi reversibil. Rezultatul const n transformarea celulei normale n celul malign.
Dezvoltarea are loc prin creterea numrului de celule canceroase n esutul de
origine. Caracteristic este atipia epitelial sever, pierderea polaritii i integritii
membranei bazale. Factorii externi au o influen mic fiind condiionat de factori
interni (ex. hormonali). Durata este variabil, de la cteva luni, la 5-10 ani. Numrul
celulelor crete fr semne sau simptome de boal. Tumora este avascular,
nedepind membrana bazal.
Macroscopic: aspectul este necaracteristic, uneori se poate observa o zon de
eroziune sau o mic ulceraie. Microscopic se caracterizeaz prin anomalii
arhitecturale i citologice n prezena unei membrane bazale indemne.
44
Progresia
ntre carcinomul in situ i cel clinic manifest exist faza de microcarcinom cu
diagnostic de certitudine numai histologic (de la 105 la 109 celule).
Macroscopic este similar carcinomului in situ.
Microscopic ns, pe lng modificrile descrise anterior se adaug ruperea
membranei bazale i invazia minim n esutul conjunctiv subjacent (3-5mm), unde
se observ un infiltrat inflamator de tip limfo-plasmocitar.
Metastazarea
Procesul de diseminare a celulelor maligne din tumora primar n alte
compartimente (organe, esuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne
de la un organ la alt organ sau esut cu care nu este n raport anatomic.
Pentru clasificarea cancerului de pancreas sunt folosite mai multe sisteme, cea
mai satisfctoare fiind considerat clasificarea/stadializarea TNM (Tumour, Node,
Metastases) , care este alctuit la propunerea UICC (Union Internationale Contre le
Cancer) i AJCC (American Joint Commission of Cancer), avnd n vedere 3
elemente componente. Avnd n vedere faptul c diagnosticul de certitudine n
patologia tumoral este oferit de examenul histopatologic al esutului afectat, cea mai
satisfctoare clasificare rmne clasificarea pe criteriul central morfologic.
CC OO NN TT RR II BBUU II II PP EE RR SS OO NN AA LL EE
OO BB II EE CC TT II VV EE LL EE SS TT UU DD II UU LL UU II DD EE CC EE RR CC EE TT AA RR EE
Tema de cercetare este de mare actualitate pentru c exploreaz i
mbuntete descoperirile recente n domeniul tumorilor pancreatice, bazndu-se
n special pe evaluarea imagistic complex (prin CT, RM 3T, ecografie i
ecoendoscopie) urmat de prelevarea minim invaziv prin puncie fin aspirativ i
examen histopatologic i imunohistochimic.
Obiective principale
evaluarea particularitilor demografice ale pacienilor cu patologie tumoral
pancreatic;
evaluarea pacienilor pe baza unor algoritmi diagnostici care s includ, pe
de-o parte, examinarea computer tomografic, prin rezonan magnetic de
nalt performan i ecoendoscopic, pe de cealalt parte, efectuarea de
puncii fine aspirative i analiz imunohistochimic;
55
testarea rolului metodelor imagistice, inclusiv computer tomografie i
rezonan magnetic 3T cu secvene de difuzie n diagnosticul tumorilor
pancreatice;
identificarea aspectelor histologice i imunohistochimice cele mai frecvent
ntlnite n practic la pacienii cu formaiuni pancreatice.
MM AA TT EE RR II AA LL II MM EE TT OO DD EE
Studiul s-a desfurat n cadrul Spitalului Clinic Judeean de Urgen Craiova,
Departamentul Radiologie i Imagistic Medical, Compartimentului Imagistic al
Centrului de Cercetare n Gastroenterologie i Hepatologie, Laboratorul de
histopatologie i imunohistochimie al Disciplinei de Morfopatologie n cadrul U.M.F.
Craiova, propunndu-i a avea caracter prospectiv.
Studiul a fost constituit pe 201 pacieni, din care s-au fost individualizat 3 loturi:
Lotul I format din 170 de pacieni cu cancer pancreatic la care s-au
efectuat studii demografice, clinice i imagistice.
Lotul II format din 2 pacieni cu insulinom i 30 pacieni cu cancer
pancreatic evaluai ecoendoscopic cu folosirea substanei de contrast
(Sonovue).
Lotul III format din 35 de pacieni mprii astfel: adenocarcinom
pancreatic (28 pacieni), insulinom (2 pacieni) i metastaze pancreatice
(5 pacieni), la care s-a efectuat examen histopatologic i
imunohistochimic.
Ecografiile transabdominale s-au efectuat folosind un sistem ecografic HITACHI
PREIRUS i HITACHI 8500 EUB. Examinarea a fost fcut jeun cu pacientul n
decubit dorsal i/sau decubit lateral stng, utilizndu-se transductorul convex cu
frecven de 3,5-5 Mhz sau 2,5 Mhz n cazul pacienilor supraponderali, i realizarea
de seciuni axiale, oblice i sagitale.
Examenul computer tomografic (CT) s-a realizat utilizndu-se un aparat
SIEMENS SOMATOM de 16 spire. Explorrile imagistice prin CT au fost efectuate n
mod secvenial, nativ i cu contrast iodat non-ionic administrat oral i intravenos (i.v.).
Contrastul oral utilizat a fost Gastrografin, pentru studiul postcontrast utilizndu-se
Ultravist 370 i Iopamiro 370, doza administrat i.v. n bolus fiind de 1ml/kg corp.
Examinarea CT a nceput cu o topogram pe care a fost delimitat zona de
interes, urmnd n continuare efectuarea de seciuni axiale utilizndu-se n general
slice de 5mm, cu pas de 5mm, n cazul leziunilor mici slice-ul avnd 3mm cu pas de
3mm. Imaginile obinute cu reconstrucii tridimensionale i multiplanare n plan
66
coronal i sagital ,au fost stocate pe DVD-uri, i n unele cazuri imprimate i pe filme
radiologice.
Examenul prin rezonan magnetic (RM) a fost efectuat cu un aparat PHILIPS
INGENIA 3 Tesla. Examinarea s-a realizat cu ajutorul unei antene de tip phased-
array cu pacientul n decubit dorsal, att nativ ct i dup injectarea substanei de
contrast paramagnetice. Avantajul utilizrii unei astfel de antene este reprezentat de
obinerea unui raport mai bun semnal/zgomot i implicit a unei imagini cu o calitate
superioar.
Substana de contrast utilizat a fost chelat de gadolinium n doz de
0,1mmol/kg corp. Achiziile au fost efectuate n plan axial, sagital i coronal,
grosimea slice-urilor fiind de 2-3 mm.
Examenul histopatologic (HP) piesele operatorii au fost prelucrate prin tehnica
histochimic ce a constat n: fixarea fragmentelor n formol neutru 10%, includere la
parafin, efctuarea seciunilor microscopice de 5 microni i colorare uzual
Hematoxilin-Eozin.
RR EE ZZ UU LL TT AA TT EE
PROFIL CLINIC
Analiza rezultatelor evalurii parametrilor clinici a artat c adenocarcinomul
pancreatic a fost ntlnit predominant la brbaii cu provenien din mediul urban,
incidena maxim fiind n jurul unei medii de vrst de 68 ani. Principala localizare a
adenocarcinomului pancreatic a fost la nivel cefalic, urmat n ordine descresctoare
de localizarea la nivel corporeal i apoi caudal. De asemenea s-a observat o tendin
de cretere anual a cancerului pancreatic.
PROFIL IMAGISTIC
Ultrasonografia transabdominal
Metod rapid, neinvaziv, ce a fost folosit ca metod "screening" la toate
cazurile din lotul studiat. Prin examinarea ecografic s-a urmrit:
localizarea i dimensiunile tumorii n cazurile n care
adenocarcinoamele pancreatice au putut fi vizualizate la examenul
ecografic, s-au prezentat ca formaiuni hipoecogene, slab delimitate,
contur neregulat, prezentnd uneori halou hiperecogen periferic
determinat de zona de scleroz peritumoral; majoritatea neoplaziilor
fiind evideniate la nivel cefalic. n cazul tumorilor de dimensiuni
mici,localizate la nivel cefalic, greu de vizualizat prin US abdominal, s-a
77
impus completarea cu ecoendoscopie i/sau examen CT , RM cu
secvene MRCP;
Dilataia cilor biliare intrahepatice i a ductului Wirsung;
Prezena metastazelor hepatice precum i a celor ganglionare;
Prezena sau absena ascitei.
La 31,32% din pacieni explorarea ecografic nu a evideniat tumora
pancreatic, astfel sensibilitatea ecografiei transabdominale n vizualizarea
procesului tumoral pancreatic este 67,66%.
Examenul prin computer tomografie
Secvenele optime s-au obinut pe parcursul fazelor arterial i portal. n faza
portal, vena port, vena mezenteric superioar precum i venele peripancreatice
prezint contrast maxim facilitnd astfel identificarea tumorii, i totodat metastazele
hepatice hipovasculare pot fi mai bine vizualizate n aceast faz datorit contrastului
maxim al parenchimului hepatic. Utilizndu-se achiziii volumetrice au fost realizate
reconstrucii tridimensionale arteriale precum i ale abdomenului superior, utile n
evaluarea raporturilor directe dintre procesul neoplazic i vasele peripancreatice.
n cadrul explorrii CT s-a realizat i stadializarea TNM a tumorii, identificndu-
se i cauzele de nerezecabilitate ale leziunii, precum dispariia planului grsos din
jurul trunchiului celiac sau arterei mezenterice superioare.
Din punctul de vedere al localizrii formaiunilor tumorale, rezultatele explorrii
computer tomografice, au fost similare cu cele relevate de examinarea prin
ultrasonografie transabdominal, majoritatea neoplaziilor fiind evideniate la nivelul
capului pancreatic. Spre deosebire de ultrasonografia abdominal, la doar 10,5% din
pacieni nu a fost vizualizat tumora primar pancreatic, acurateea diagnostic a
tomografiei computerizate fiind de 88,35%. Atunci cnd rezultatele examenului CT au
fost neconcludente sau parial relevante ( din cauza dimensiunilor foarte reduse ale
formaiunilor neoplazice sau a diferenelor nesemnificative de densitate dintre
acestea i structurile adiacente) s-a decis completarea cu examene RM cu secvene
MRCP i/sau ecoendoscopice.
Rezonana magnetic nuclear
Examinarea prin RM cu secvene MRCP a fost util att n evaluarea i
caracterizarea adenocarcinoamelor pancreatice ct i n stadializarea acestora.
S-au urmrit:
prezena modificrilor de semnal aprute la nivelul procesului tumoral,
constatndu-se hiposemnal n secvenele n ponderaie T1, izo/hipersemnal n
88
ponderaiile T2 din cauza necrozei sau a degenerrii chistice, postcontrast
paramagnetic i.v. aprnd hiposemnal T1;
modificri ale ductului Wirsung.
Ecoendoscopia
n cazurile n care investigatiile CT si RM nu au reuit s ilustreze toate detaliile
necesare unui diagnostic complet, s-a ncercat obinerea informaiilor necesare cu
ajutorul EUS. Aceasta s-a dovedit a fi util n stadializarea tumorilor pancreatice i a
permis totodat i diferenierea tumorilor solide de cele chistice, neuroendocrine i
papilare. Principalul avantaj al metodei l-a constituit posibilitatea efecturii punciei
aspirative ghidate. La 4,9% din pacieni explorarea prin EUS nu a decelat tumora
pancreatic, fapt concordant cu majoritatea studiilor publicate care situeaz
sensibilitatea EUS ca fiind de peste 92%.
Profil morfologic
Analiza seciunilor efectuate din fragmentele de pancreas i colorate cu
Hematoxilin-Eozin a artat c forma predominant histopatologic a fost
adenocarcinomul ductal slab difereniat (G3).
CC OO NN CC LLUU ZZ II II
Din studiul nostru , care a cuprins att o analiz individual ct i comparativ a
unui set de parametrii imagistici i morfopatologici, au rezultat cteva concluzii cu
importan i aplicabilitate n abordarea adenocarcinomului pancreatic.
1. Cancerul de pancreas este o afeciune devastatoare, cu un prognostic prost,
un factor important de morbiditate i mortalitate, n studiul nostru
constatndu-se o tendin de cretere anual a acestuia;
2. Este de subliniat mediul de provenien i statutul socio-economic, incidena
cancerului pancreatic fiind mai mare la brbaii din clasele sociale cu status
educaional i economic ridicat, cu o vrsta medie 68 ani;
3. Topografia tumorii primare a relevat o predominan pentru regiunea cefalic
pancreatic, urmnd n ordine descresctoare localizarea la nivel corporeal
i apoi caudal;
4. Numrul mare de pacieni introdus n acest studiu prospectiv desfurat pe o
perioad de 5 ani a permis o analiz statistic amnunit asupra metodelor
imagistice de explorare. Explorrile de ultim generaie efectuate (CT, RM 3T
cu difuzie, imunohistochimie, analiza computerizat i automat a datelor) au
dovedit calitile i capacitile deosebite de diagnostic n centrele de
referin;
99
5. Dac US reprezint examenul "screening" n evaluarea patologiei pancreatice,
orientnd asupra diagnosticului, imagistica de ultim generaie permite
caracterizri de mare acuratee a procesului lezional precum i a statusului
evolutiv;
6. Computer tomografia are un rol major n explorarea regiunii hepato-bilio-
pancreatice, multislice spiral CT fiind utilizat n mare msur pentru aspectul
tumorilor pancreatice. Aceast tehnologie permite scanarea ntregului
abdomen n timpul unei singure opriri respiratorii cu analizarea pancreasului
i inclusiv a leziunillor secundare, n special metastaze pancreatice;
7. n cazul leziunilor pancreatice tumorale, indiferent de originea lor, examenul
imagistic permite totodat i stabilirea extensiei reale loco-regionale sau la
distan cu repercursiuni prognostice importante i implicit decizionale n
ceea ce privete atitudinea terapeutic;
8. CT corelat cu RM i EUS prezint o sensibilitate i specificitate crescut n
decelarea patologiei tumorale pancreatice, avnd totodat i avantajul
explorrii concomitente a celorlalte organe parenchimatoase abdominale;
9. La ora actual metodele imagistice sunt complementare, ns apelarea la mai
multe tipuri de investigaii reprezint apanajul cazurilor incerte ce necesit
explorare complex;
10. Principalele limite ale investigaiei imagistice sunt reprezentate de costul
ridicat al acesteia i disponobilitile de aparatur;
11. O etap important n algoritmul diagnostic i terapeutic n cancerul
pancreatic este generat de diagnosticul morfopatologic. Studiul formelor
histologice a artat c forma predominant histopatologic de cancer
pancreatic a fost adenocarcinomul ductal slab difereniat.