CURSUL 5

NOTIUNI DE FARMACOTOXICOLOGIE

FARMACOTOXICOLOGIE

Este ramura cu caracter predominant, care studiază efectele/reacţiile adverse la medicamente, patologia lor, precum şi intoxicaţiile acute/cronice.

Reacţii adverse la medicamente şi factorii de risc

Reacţiile adverse sunt reacţii nocive, nedorite, care apar întâmplător la dozele utilizate obişnuit la om. Depinde de anumiţi factori:

• Factori favorizanţi:

- dozele mari

- stări fiziologice (sarcina, vârsta înaintată, copilul mic)

- stări patologice (insuf renală, insuf hepatică)

• Alţi factori sunt legaţi de:

- malnutriţie

- consum de alcool, tutun

- poluanţi din mediu

Riscul creşte progresiv cu numărul de medicamente utilizate de un singur pacient.

Tipuri de reacţii adverse:

1. Efecte secundare - sunt nedorite, de ordin farmacodinamic; vin ca o consecinţă directă sau indirectă a acţiunii farmaceutice. Ele pot fi uneori dorite, alteori nedorite, adesea inevitabile; uneori pot fi utile terapeutic și nu sunt dependente de doză.

Ex: uscăciunea mucoaselor (hiposalivaţia) după administrarea de atropină este neplăcută şi poate fi combătută printr-un consum crescut de lichide; în preanestezie es-te utilă însă pentru reducerea secreţiilor în căile aeriene superioare, secreţii nefavo-rabile în cursul anesteziei generale.

2. Efecte adverse toxice - sunt tulburăti funcţionale/morfologice, diferite de efectele farmacodinamice, întotdeauna nedorite şi care apar la o parte din subiecţii trataţi în condiţii similare. Apar în funcţie de bolnav sau de

medicament şi la doze obişnuite şi pot produce leziuni la nivelul aparatelor/sistemelor şi tulburări ale funcţiilor acestora. Sunt dependente de doză: riscul este mai mare cu cât doza este mai mare.

Factorii care ţin de medicament sunt:

a. toxicitatea mare şi indicele terapeutic mic (ex. în cazul digitalicelor DE este foarte apropiată de DL: indicele terapeutic=2-3)

b. biodisponibilitatea anumitor preparate/forme farmaceutice care poate fi variată pt aceeaşi substanţă de la un producător la altul (ex. fenomenul a fost semnalat pt fenitoină-anticonvulsivant, antiepileptic şi pentru glicozidele cardiotonice).

c. schema de dozare - dacă nu se ţine seama de farmacocinetica medicamentului se poate favoriza apariţia toxicităţii. Se ţine cont de calea de administrare şi intervalul dintre doze.

d. interacţiunile medicamentelor - pot fi prin mecanism farmacocinetic sau farmaco-dinamic (medicamentele care nu se vor asocia cu alcool sunt: opioide, tranchilizante, neuroleptice, antibiotice).

Factori care ţin de organism

a. utilizarea unei căi de administrare nepotrivite - riscul cel mai mare îl reprezintă calea i.v.

b. reactivitatea individuală - putem întâlni persoane foarte sensibile, care la doze obişnuite de medicamente prezntă reacţii adverse toxice. Acest fenomen este datorat fie unei particularităţi de metabolizare, fie unei selectivităţi excesive ale ţesutului ţintă.

c. stările patologice - pot modifica comportarea farmacocinetică/farmacodinamică. La bolnavii cu insuficinţă hepatică, medicamentele care în mod normal sunt inac-tivate prin metabolizare în ficat tind să se acumuleze în organism. În insuficinţa renală medicamentele eliminate pe cale renală manifestă o toxicitate crescută.

Exemple de reacţii adverse toxice la nivelul unor aparate/sisteme:

- la nivelul pielii - pot apăre diferite erupţii

- la nivelul SNC - medicamentele pot avea efecte negative asupra funcţiilor psihice sau asupra sistemului extrapiramidal

- la nivelul aparatului digestiv - pot fi efecte adverse toxice funcţionale (greţuri, vărsături, diaree, colici) sau morfologice (ulcere)

- la nivelul ficatului - unele medicamente produc un tablou clinic asemănător cu hepatita virală (Halotan-anestezic general)

- la nivelul cordului - pot aparea efecte funcţionale (creşterea excitabilităţii miocar-dului, cu aritmii) sau morfologice (caracterizate prin leziuni degenerative – cito-statice)

- la nivel sanguin - efectele toxice se manifestă prin: leucopenie, trombocitopenie, agranulocitoză (citostatice); anemie megaloblastică prin carenţă de vit B12 ± acid folic (antiepileptice). Atenţie la administrarea de fier: trebuie fracţionat în mai mul-te prize pe zi, pentru că receptorul nu-l poate transporta decât limitat.

- la nivel renal – antibioticele sunt nefrotoxice (kanamicina, streptomicină)

Efectele adverse toxice sunt urmărite prin determinarea toxicităţii la diferite specii de animale de laborator în studii preclinice:

- toxicitate acută: evaluată după administrarea unică şi observarea după 7-14 zile

- toxicitate subacută: după administrarea repetată zilnică

- toxicitate cronică: după administrarea repetată 3-12 luni

3. Intoleranţa - este o reacţie adversă medicamentoasă care se manifestă printr-un răspuns anormal cantitativ şi/sau calitativ la un medicament. Poate fi:

- congenitală - poate fi de specie sau de grup (idiosincrazie)

- dobândită

a. Idiosincrazia - se manifestă prin efecte diferite, cu acţiune farmacodinami-că caracteristică, ce apare numai la unii indivizi, putându-se manifesta la prima admi-nistrare a medicamentului sau la timp scurt de la începutul administrării. Răspunsul neobişnuit este independent de doză şi diferenţa faţă de răspunsul farmacodinamic normal poate fi :

- cantitativă (efect de supradozare sau ineficacitate)

- calitativă (reacţie anormală faţă de cea farmacodinamică)

Când o genă prezintă anomalii sau este absentă, enzima respectivă are o constituţie anormală sau lipseşte; acestea poartă numele de anomalii enzimatice = enzimopatii (sunt manifeste sau latente). În cazul în care se administrează un medicament care este metabolizat de o astfel de

enzimă apar reacţiile idiosincrazice (există 2 tipuri: farmacocinetice şi farmacodinamice).

Manifestările farmacocinetice sunt responsabile de distribuirea diferită a vitezei de biotransformare a unor medicamente într-o populaţie de indivizi. În funcţie de metabolizare avem:

- metaboliţi lenţi: apar efecte de supradozare, cu intensitate crescută şi conse-cinţe farmacotoxicologice.

- metaboliţi rapizi: ineficacitate terapeutică şi consecinţe farmacoterapeutice

Manifestările farmacodinamice - au consecinţe farmacotoxicologice

b. Intoleranţa dobândită = hipersensibilitate - reprezintă de fapt o alergie la medicament. Intoleranţa dobândită presupune contactul organismului cu alergenul şi abia la următorul contact se produce sensibilizarea/alergia.

Există antigenii compleţi, care sunt macromolecule proteice/polizaharidice şi substanţe cu structuri simple, susceptibile de a se combina cu anticorpii, dar incapa-bile de a antrena singure formarea anticorpilor. Acestea devin antigenice numai după legarea de proteine (antigeni incompleţi). Ex: peniciline, cefalosporine, sulfamide, barbiturice, ac acetilsalicilic, procaina.

Riscul de apariţie a reacţiei alergice este mai mare pentru preparatele cu aplicaţie locală şi mai mică pentru calea orală.

Pe lângă substanţele active, ca alergene mai pot fi incriminate şi diferite impu-rităţi sau substanţe auxiliare conţinute de diferite forme farmaceutice (ex coloranţii).

Ac (imunoglobulinele) = biomacromolecule care sunt capabile să se cupleze cu Ag şi să determine reacţie alergică. Pot fi de mai multe tipuri: G, M, E, A, D. Pot fi monomeri, dimeri, pentameri.

După mecanismul de producere există 4 tipuri de reacţii alergice:

1) reacţii alergice de tip anafilactic (tip I): fac parte din categoria reacţiilor imediate, sunt mai frecvente la persoanele cu predispoziţie la boli alergice. Şocul anafilactic este o manifestare acută, cu caracter sistemic a alergiilor de tip I. Sindromul este foarte grav, fiind declanşat în special când alergenul este introdus în organism pe cale injectabilă. (În această privinţă penicilinele sunt medicamentele cu riscul cel mai mare.) Simptomele (se dezvoltă în câteva minute) sunt: dispnee acută cu

sufocare prin bronhospasm şi edem laringean, urmat de hTA ( hipotensiune arteriala ), până la colaps. Manifestările clinice mai puţin grave şi mai frecvente: urticaria, astm bronşic (apărute după peniciline şi acid acetilsalicilic). Intervenţii în caz de şoc anafilactic sunt: adrenalina administrată sc şi nu iv (creşte brutal TA) sau HHC (i.v.).

2) reacţii alergice tip II: se datorează formării de anticorpi tip IgE şi IgM direcţionaţi specific împotriva unor constituenţi celulari. Anticorpii formaţi au proprietăţi aglutinan-te şi determină liza celulară. (astfel se explică unele anemii, trombocitopenii produse de sulfamide, chinină/chinidină)

3) reacţii alergice prin complexe imune (tip III) - se datorează formării de complexe între antigeni şi anticorpi circulanţi (IgG şi IgM). Complexele imune solubile, care se formează și se fixează în vasele mici şi în membranele bazale, declanşând fenome-ne inflamatorii. Manifestările clinice mai frecvente sunt: boala serului (caracterizată prin febră, urticarie, adenopatie = ganglioni măriţi), unele forme de pneumonii. (Ex: peniciline, sulfamide, nitrofurantoina)

4) reacţii alergice mediate celular (tip IV): fac parte din categoria reacţiilor întârziate, se datorează intervenţiei limfocitelor sensibilizate, care eliberează limfochine provo-când fenomene inflamatorii. De obicei, manifestările acestui tip de reacţii alergice sunt cutanate: dermatita de contact (apare prin administrare locală de neomicină, gentamicină)

4. Toleranţa: constă într-o sensibilitate redusă/absenţa sensibilităţii la unele acţiuni ale unui medicament.

Toleranţa congenitală - apare imediat după naştere, poate fi: de specie sau de grup.

Toleranţa dobândită - poate avea la bază un mecanism farmacocinetic/farmacodinamic cu desensibilizarea receptorilor.

Toleranţa adevărată se dezvoltă lent şi nu este niciodată completă. Se cunosc câteva aspecte ale toleranţei:

- obişnuinţa - constă în diminuarea treptată a unor efecte ale unui medicament în urma adminitrării repetate; fenomenul este reversibil.

- mitridatismul - reprezintă capacitatea unui organism de a suporta fără simptome deosebite, ca urmare a administrării de cantităţi progresiv crescânde dintr-o substanţă, doze, care la prima administrare pot produce efecte toxice. (ex fumătorii care suportă doze mari de nicotină)

- toleranţa încrucişată - se poate produce între 2 sau mai multe medicamente (ex: alcoolicii sunt mai puţin sensibili la anestezice generale)

- tahifilaxia (toleranţa acută) - constă în diminuarea progresivă a intensităţii efectu-lui unor doze constante dintr-o substanţă prin administrare repetată la intervale scurte de timp. Prin întreruperea administrării se ajunge repede la redobândirea sensibilităţii iniţiale. (ex efedrina, nafazolina)

Toleranţa nu trebuie confundată cu efectele farmacodependenţei (cei care se droghează).

FARMACODEPENDENTA FIZICA SI PSIHICA

Farmacodependeţa poate fi definită ca starea psihică sau/şi fizică care se instalează în organism ca urmare a consumului abuziv, nejustificat, dintr-o substanţă medicamentoasă, ducând, în funcţie de diferiţi factori, la instalarea unei nevoi de a consuma substanţa respectivă în mod continuu sau periodic.

Asa numita dependenta de medicament (engleza= „drug addicton”).

Farmacodependenţa apare când în contextul existenţei persoanei apar anumite circumstanţe favorizante, dintre care amintim:

- mediul socio-cultural al persoanei;

- particularităţile psiho-somatice individuale;

- utilizarea de substanţe care produc farmacodependenţă.

Faze ale farmacodependenţei

În funcţie de perioada de timp şi de alţi factori prezentaţi anterior, se poate instala farmacodependenţa, care are mai multe stadii, pe care le vom prezenta în ordinea apariţiei după administrarea de substanţe care dau farmacodependenţă, şi anume:

a) Dependenţa psihică

Acest tip de farmacodependenţă constă în dorinţa individului, dezvoltată pe un fond psihic alterat, de a procura substanţa incriminată, utilizând orice modalitate posibilă cu scopul de a înlătura disconfortul psihic şi de a crea senzaţia de bine, în pofida faptului că indivizii respectivi cunosc bine consecinţele acestui fapt în plan personal, familial şi social, cât şi prevederile legale care limitează utilizarea acestor substanţe cu scop protector asupra entităţilor amintite anterior.

b) Toleranţa – a fost studiată anterior şi reprezintă starea adaptativă a organismului, manifestată prin scăderea efectului substanţei respective la administrarea repetată a unor doze similare, pentru

obţinerea aceloraşi efecte fiind necesară creşterea dozei. Scăderea efectului este rezultatul diminuării reactivităţii neuronilor la anumite doze din substanţa administrată.

c) Dependenţa fizică

Este starea patologică care este evidenţiată în momentul întreruperii administrării unei substanţe care creează dependenţă, sau la o reducere semnificativă a dozelor. Dependenţa fizică este evidenţiată prin apariţia sindromului de abstinenţă sau sevraj. Mecanismul instalării acestui tip de dependenţă constă în hipersensibilizarea unui sistem care este dependent funcţional de sistemul asupra căruia acţionează drogul, ca de exemplu:

- la administrarea opioidelor sunt sensibilizaţi receptorii adrenergici, prin reglare ascendentă (up regulation), deoarece neurotransmisia adrenergică este modulată de neurotransmisia prin opioide endogene care inhibă eliberarea de catecolamine,

- sau, în cazul barbituricelor, sunt sensibilizaţi receptorii glutamatergici a căror modulare este realizată de sistemul GABA prin inhibarea eliberării acidului glutamic, în urma stimulării îndelungate a neurotransmisiei inhibitoare.

În cazul dependenţei fizice, sindromul de abstinenţă este caracterizat atât prin tulburări psihice, cât şi somatice.

d) Toxicomania (psihotoxicitatea) este tipul de intoxicaţie cronică, caracterizat prin cele trei tipuri de dependenţă definite anterior, şi anume: fizică, toleranţa, psihică, conducând la tulburări majore de comportament de ordin psihic şi vegetativ, astfel încât tratamentul acestei suferinţe este dificil, presupunând condiţii speciale pentru readucere la starea normală.

Există diferite tipuri de toxicomanie, acestea fiind clasificate după mai multe criterii:

a)După numărul substanţelor administrate:

- monotoxicomanii, când s-a administrat o singură substanţă;

- politoxicomanii, când toxicomania apare ca urmare a administrării îndelungate a mai multor substanţe euforizante.

b) În funcţie de substanţa administrată:

- toxicomanii minore, cele provocate de: barbiturice, hipnotice, tranchilizante, alcool etc.

- toxicomanii majore, cele provocate de stupefiante.

Substanţe care pot provoca farmacodependenţă

În continuare vom aminti categorii de substanţe care pot crea acest sindrom, şi anume:

- depresive S.N.C. (alcool, hipnotice, sedative, tranchilizante);

- opioide, stimulante ale S.N.C. (amfetamina, cocaina etc.);

- halucinogene (heroina, LSD);

- canabis;

- solvenţi organici volatili (acetona, tetraclorura de carbon, toluen etc.).