7/25/2019 Curs6CACT2010

1/5

1

Curs 6 CACT

Alte combinaii ale metalelor tranziionale cu activitate citostatic!

Combinaiile complexe plan p!trate ale Rh(I) a$a cum este A ca $i

analogii cu Rh(II) ai combinaiilor complexe antitumorale ale Ru(II) suntactive pe c!teva forme de tumori n culturi celulare.Deasemenea combinaii complexe ale Cu(I) and Cu(II) prezint!activitate citostatic!$i antimicrobian!, inclusiv combinaiile complexe aleCu(II) cu tiosemicarbazone ca B sau cu liganzi mic$ti fenantrolin!$i unamino acid ca C.O strategie nou! antitumoral! o reprezint! utilizarea combinaiilorcomplexe de tip alchilcobalt(I) care se pot utiliza ca precursori pentruradicali alchil care pot distruge ADN-ul datorit! reactivit!ii ridicate.Valoarea pH-ului n interiorul tumorilor solide este n mod normal cu

0,20,5 unit!i mai mic! comparativ cu esuturile normale $idescompunerea compusului D prin scindare heterolitic! genereaz!radicali alchil mult mai rapid la pH mai acid.Att compu$ii Au(I) ct $i ai Au(III) prezint!propriet!i citotoxice fa!de c!teva linii tumorale $i ambele tipuri de combinaii complexe suntactive pe celule rezistente la cisplatin.Combinaiile complexe ale Au(III) sunt izoelectronice (5d8) $iizostructurale (plan p!trate) cu cele ale Pt(II) dar analogii cu aur aicisplatinului sunt prea reactivi $i se reduc u$or (substituia liganzilorrapid!, poteniale de reducere mai mici). Cu toate acestea, unele

combinaii complexede tip organoAu(III)se reduc mai greu $i prezint!activitate antitumoral! $i antibacterian!. Stabilitatea centrilor de Au(III)se poate m!ri prin coordinare la liganzi polidentai, dar o stabilitate preamare duce la pierderea activit!ii biologice.Unele combinaii complexe ale Au(III) cum ar fi [Au(en)2]Cl3 (en:etilendiamina) $i [Au(dien)Cl]Cl2 (dien: dietilentriamina) prezint!citotoxicitate mai mare comparativ cu combinaiile complexe ale platinei.Au(I) (5d10) formeaz!dou!tipuri de combinaii complexe unele cu NC=2$i stereochimie linear! $i unele cu NC=4 $i stereochimie tetraedric! $ifiind diferite structural pot prezenta mecanisme diferite de aciune.

Dintre speciile cu NC=2, auranofinul, combinatie complex! cu liganzimic$ti, tetraacetiltioglucoz!$i trietil fosfin!, care se utilizeaz!deja pentrutratamentul artritei reumatoide, este citotoxic pe celule leucemice $iinhib! ADN polimerazele. [Au(CN)2] $i Et3PAuCN prezint! deasemenea activitate antitumoral!. Cloro trietilfosfin Au(I) reacioneaz!cu ADN-ul $i inhib!fosforilarea oxidativ!.Combinaiile complexe tetraedrice de tip bis(difosfin!) aur(I) ca[Au(dffe)2]

+(dffe = 1,2-bis(difenilfosfin)etan, E), sunt active pe diverse

7/25/2019 Curs6CACT2010

2/5

2

tipuri de cancer $i omoar! celulele prin distrugerea mitocondriei.Toxicitatea asupra inimii reprezint! o problem! clinic!, dar se poateelimina acest! problem! prin selectarea atent! a substituenilor de lafosfin!$i prin reglarea lipofilicit!ii speciei. Amestecul [Au(dffe)2]Cl cucisplatin prezint! activitate m!rit! comparativ cu cele dou! specii luate

separat.Avnd n vedere asem!n!rile dintre combinaiile Pt $i Au, exist!

posibilitatea ca ambele s! aib! ADN-ul ca situs int!. Combinaiilecomplexe ale Au(I) $i Au(III) se pot lega la ADN in vitro$i pot scindaADN-ul n culturi celulare. n plus fa!de aciunea direct!asupra ADN-ului, aceste combinaii complexe pot interaciona cu alte situsuri celularecum ar fi mitocondriile.Aceste combinaii determin!sc!derea rapid! a potenialului membraneiinterioare mitocondriale, m!re$te respiraia mitocondrial!, determin!dilatarea acesteia $i m!re$te permeabilitatea membranei interne la cationi

$i protoni.Aceste combinaii complexe prezint!activitate citostatic!dar nu au intratnc!n faza testelor clinice, deoarece nu sunt active mpotriva unui num!rdestul de mare de forme de cancer sau prezint! efecte secundare toxicesevere.

RhNH3

Cl

A

OH2

CuO

N

H2OH

O N

N

+

C

NN

Cu N

SS

N

H2N NH2

CH3CH2OCH

CH3

B

iPr

CoNH2

NH2

N

O

H3C

H3C

H2N

D

Au

PPh2Ph2P

Ph2P PPh2

+

E

7/25/2019 Curs6CACT2010

3/5

3

Combinaii ale metalelor reprezentative $i semimetalelor cu activitate

antitumoral!

Un agent antitumoral promi!tor este combinaia complex! octaedric![Ga(III)(maltolat)3]. Un compus similar[Ga(8-hidroxichinolinat)

3] a intrat n teste clinice ca medicament

anticancerigen oral n 2003.OH3C

O CH3

O

O

O

O

O

O

Ga

O

CH3

Se pare c!Ga(III) interf!cu biochimia Fe deoarece dup!absorbia oral!

rapid!n plasm!galiul este transferat aprope complet n transferin!.Compu$iiarsenului sunt adesea asociai doar cu toxicitatea, dar n China,As2O3 este utilizat ca agent terapeutic pentru tratarea leucemiei acuteconducnd la remisie complet! la cei mai muli dintre pacieni. n 2000,trioxidul de arsen a fost aprobat pentru utilizare n SUA. Solu iile deAs2O3 pot fi injectate n concentraii de 1 2 'M n plasma sanguin!.Tratamentul cu acest compus determin! modificarea permeabilit!iimembranei mitocondrial!, colapsul potenialelor membranaremitocondriale cu eliberarea citocromului c $i a altor proteine din spaiulintermembranar mitocondrial n citosol $i apoptoza.

Combinaii ale aurului utilizate pentru tratamentul artritei reumatoide

Utilizarea modern!a combinaiilor aurului n scop terapeutic a nceput cudescoperirea activit!ii antibacteriene asupra bacilului tuberculozei aK[Au(CN)2]

de c!tre Robert Koch n 1890. Crisoterapia modern!bazat!pe tratamentul artritelor reumatoide (AR) cu combinaii complexe aleaurului a fost iniiat! n 1929 de lucr!rile lui Forestier pornind de la

premisa gre$it!c!AR este de origine bacterian!.AR este o boal!inflamatorie care afecteaz!esutul din jurul articulaiilor.Patogeneza AR este legat!de sc!derea imunit!ii organismului dar cauza

nu e cunoscut!. Un pacient este diagnosticat cu AR dac!prezint!leziuniale articulaiilor, imflamarea zonei din jurul acestora $i apare factorulreumatic, asociat cu producerea de imunoglobulin!.Prima generaie de combinaii ale aurului utilizate sub form! demedicamente injectabile pentru tratamentul AR au fost combinaiicomplexe solubile n ap! de tip bis(tiosulfato) aur(I) de sodiu(Sanocrysin), aurotiomalat de disodiu (Myocrisin), aurotioglucoza(Solganol), tiopropanolsulfonatul-S-aur(I) de sodiu (Allocrysin) $i sarea

7/25/2019 Curs6CACT2010

4/5

4

de sodiu $i aur a acidului 4-amino-2-mercaptobenzoic (Krysolgan)(figura 1).

S

O

O

S

O

S

O

O

SO

Au

3

Sanocrysin

(bis(tiosulfato) aur(I) de sodiu)

CO2Na

CO2NaS

Au

n

Miocrysin(aurotiomalat de sodiu)

O

CH2OH

OH

OH

OH

SAu

n

Solganol(aurotioglucoza)

Au S CH2

CHOH

CH2 SO3Na

n Allocrysin

(tiopropanolsulfonato-S aur(I) de sodiu)

COONa

SAu

NH2n

Krysolgan

O

CH2OAc

OAc

OAc

OAc

SAu PEt3

Auranofin(2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-tio--D-

glucopiranozil)(trietilfosfin)aur(I))

AuSAuAu

S

R R

S

R

AuAuS

R

S

R

AuS

AuAu

S

R RS

S

R

R

Structura polimer!a tiolailor de Au(I) R:tiomalat, tioglucoza, tiopropanolsulfonat

Fig. 1. Compoziia chimic!a medicamentelor cu aur n componen!

Combinaiile complexe antiartritice ale Au(I) de tip tiolat sunt formulateca $i combinaii complexe 1:1 dar structurile lor n soluie suntcomplicate. Cu excepia bis(tiosulfato) aur(I) de sodiu, structura precis!aacestor specii nu este cunoscut!, probabil Au(I) este bicoordinat cu

generarea unor specii polimere cu sulf n punte $i interacii AuAu(auranofile) (fig. 1). De$i sunt solubile n ap!, aceste specii nu se potadministra oral datorit!hidrolizei acide n stomac.Din a doua generaie de medicamente pentru tratamentul AR face parteAuranofinul (2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-tio--D-glucopiranozil)(trietilfosfin)aur(I)care a fost introdus n 1985 ca specie activ!care se poate administra pecale oral!. Acesta prezint! avantajul evit!rii durerilor produse de

7/25/2019 Curs6CACT2010

5/5

5

administrarea prin injectare, se poate administra mai des, n doze mici $igenereaz!mai puine efecte secundare toxice.

Metabolizarea combinaiilor aurului

Studiile efectuate pe cobai $i oameni au indicat faptul c!medicamentele cu

aur trebuie considerate promedicamente deoarece pentru Au(I) reaciilede substituie ale liganzilor decurg foarte u$or $i ca urmare aceste specii suntmetabolizate u$or in vivocu formarea speciilor active farmacologic.Acestease caracterizeaz! prin ESCC nul!, energie de activare mic! $i n plusnumerele de coordinaie mici din aceste specii favorizeaz!reaciile rapide deschimb cu liganzii biologici prin formarea unor intermediari tricoordinai.Ca urmare, dup! administrare, liganzii iniiali din aceste specii suntsubstituii cu biomolecule cu grup!ri tiolice. Are loc deasemeneasubstituirea $i oxidarea PEt3 la Et3P=O, specie cu toxicitate mai mic!care seeliminat!prin rinichi.

Albumina (AlbSH) este cea mai abundent! protein! plasmatic! $iprincipala surs! extracelular! cu grup!ri tiolice din snge. Auranofinul(Et3PAuSATg) reacionez! rapid cu aceasta cu formare de AlbSAuPEt3 cu aurul coordinat la Cys-34, grupare deprotonat! la pH-ulfiziologic. n urma acestei interacii aurul este incorporat n masa de

protein! care este livrat! prin intermediul celulelor albe ale sngelui lalocul inflamat.

Mecanismul de aciune

Din masa de protein!aurul s-ar p!rea c!este extras de c!tre cianur!, n

zona inflamat!. Combinaia complex! [Au(CN)2] a fost identificat! cametabolit n sngele $i urina pacienilor care urmez!crisoterapia. Cianuraapare n organism prin oxidarea enzimatic! n leucocite de c!tremieloperoxidaz! a SCN, care se acumuleaz! n organism din mncare.n zona inflamat!, leucocitele pot produce H2O2 $i aceasta reacioneaz!cuSCN n prezena mieloperoxidazei.Aurocianura limiteaz! degradarea oxidativ! a leucocitelor active din

punct de vedere inflamator ca urmare a faptului c! limiteaz!producereaspeciilor reactive ale oxigenului, radicalii hidroxil $i superoxid.n cazul AR inflamarea este asociat!$i cu aciunea enzimelor hidrolitice

din lizozomi. Cu toate c! mecanismul de aciune nu este cunoscut, s-aobservat c!aurul se acumuleaz! n lizozomi $i aici este posibil s! inhibeaceste enzime hidrolitice.Pentru pacienii tratai cu combinaii ale aurului pot apare efectesecundare ca gustul metalic n gur!, decolorarea pielii, dermatite, grea!,nro$irea feei, vom!, afectarea m!duvei osoase precum $i nefrotoxicitate.Cu toate aceste efecte, crisoterapia reduce inflamarea $i durerea saustopeaz!progresia AR, boal!care n prezent nu se poate trata.