DISTROFII MUSCULARE PROGRESIVE

Distrofii musculare progresive

Distrofiile musculare progresive (DMP) sunt boli genetice caracterizate prin deficit motor i amiotrofii progresive.

Debuteaz n primii ani de via cu afectarea predominant a muchilor proximali, ROT sunt abolite, exist pseudohipertrofie muscular.

Anatomopatologic se caracterizeaz prin necroze ale fibrelor musculare, semne de regenerare muscular, inegalitatea diametrelor fibrelor musculare (fibre atrofice, hipertrofice); aezarea axial a nucleilor, aspectul fibrelor de ,,snopi legai de ctre o fibr aberant (imagine caracteristic muchilor ce se atrofiaz), acumulare de colagen i celule grase printre fibrele musculare. Cordul i musculatura neted pot fi afectate (degenerare miocardic cu infiltrare gras i fibroza fibelor miocardice). Exist anomalii de dezvoltare a cortexului cerebral: pahigirie, heterotopii, alterri ale arhitecturii corticale.

Patogenie. n distrofia muscular Duchenne (DMD) i distrofia muscular Becker (DMB) (ditrofinopatii) este absent distrofina sau numai poriuni din ea (domeniul central, gruparea amino, captul COOH).

n DMD distrofina este total sau aproape total absent n muchi, n DMB cantitatea este normal sau uor sczut, dar greutatea molecular este anormal, fiind o distrofin semifuncional cu mas molecular mic.

Distrofina este o protein citoscheletal ce intervine n stabilizarea membranei; deficitul ei antreneaz ntreruperi ale sarcolemei ce permit intrarea excesiv de Ca2+ care determin contracia prelungit a fibrei cu necroza acesteia.

Distrofina se gsete n muchii scheletici, miocard, creier (neuronii cortexului cerebral i cerebelos), retin, celule Schwann din nervul periferic, fibre musculare netede ale plmnului, organelor digestive, uter, tunica vaselor (explic apariia tulburrilor respiratorii, gastrointestinale, anomalii ale microcirculaiei).

Tablou clinic n DMP

( Debut la vrste mici cu evoluie lent progresiv.

( Atrofii musculare proximale; deficit motor (cu hipotonie muscular) bilateral simetric cu tendin la generalizare.

( contracia ideomuscular abolit precoce

( prezente pseudohipertrofii

( ROT diminu i se abolesc ncepnd cu regiunea amiotrofiat

( lipsesc fasciculaii musculare i tulburri de sensibilitate

( apar deformaii osteoatriculare progresive i invalidante

EMG aspect miogen.

Biologic - creterea seric a enzimelor musculare.

Biopsia muscular fibre musculare de talie variabil; imunohistochimic distrofina este absent sau deficitar.

Simptome de boal neuromuscular.

Retard n dezvoltarea motorie

Obosete cu uurin

Cderi frecvente

Anomalii ale mersului (pe vrfuri, stepat)

Deficite specifice (la ridicarea braelor, strngerea minilor, ridicarea din poziie orizontal, urcatul scrilor)

Semne de boal neuromuscular (examen obiectiv)

Inspecie (abilitate funcional, atrofie sau hipertrofie, fasciculaii)

Palpare (tensiune, structur muscular)

Examen (for, ROT, miotonie, contracturi articulare)

Distrofia muscular Duchenne

Debut ntre 3-5 ani cu evoluie lent progresiv.

1.Deficitul motor predomin proximal (rdcina membrelor) iniial la nivelul centurii pelvine. Apar tulburri de mers: mers dificil, lent, legnat (mers de ra), dificulti n alergare, urcatul i cobortul scrilor, cderi frecvente cu dificulti de ridicare din poziia eznd sau din poziie culcat (,,crndu-se pe sine manevra Gowers).

Atingerea centurii scapulare i rdcinii membrelor superioare este discret, bilateral, evideniat prin dificultatea n ridicarea braelor la orizontal.

Flexorii gtului (muchii sterno-cleido-mastoidieni) sunt afectai precoce, dar faa rmne indemn pn n final.

2.Amiotrofiile se dezvolt progresiv, sunt simetrice i afecteaz iniial centura pelvin, apoi scapulo-humeral i se nsoesc de pseudohipertrofii. Atrofia muchilor paravertebrali imprim copilului atitudine caracteristic: hiperlordoz cu proeminena abdomenului, talia se subiaz (talie de viespe), ortostaiune pe vrfuri (prin retracia tendonului Achile), scapule alatae.

3.Hipertrofia muscular pseudohipertrofia (muchi cu aspect de mingi) moleilor, fesierilor, deltoizilor, bicepilor dau un aspect atletic bolnavului.

Treptat amiotrofiile progreseaz, se generalizeaz, apar retracii tendinoase i deformri scheletice grave; decubitusul prelungit agraveaz deformrile, mersul devine imposibil n jurul vrstei de 12 ani.

Deformaiile toracelui asociate scoliozei altereaz dinamica respiratorie redus prin slbiciunea muscular.

4. Reflexele rotuliene pot fi abolite precoce; reflexele achiliene se menin normale mult timp. ROT la nivelul MS pot fi diminuate.

5. Afectarea cardiac este constant prezent (anomalii ale undelor Q, R, tulburri de ritm i de conducere). Un PVM poate fi prezent. Cardiomiopatia se constituie tardiv. Echocardio este necesar n aprecierea funciei cardiace.

6. Funcia respiratorie: insuficien respiratorie de tip restrictiv (prin deficitul musculaturii intercostale la care se asociaz deformri toracice).

7. Disfuncie digestiv: episoade de vrsturi, dureri abdominale, distensie abdominal cu tablou de pseudoobstrucie intestinal; alteori diaree, malabsobie, constipaie cronic.

8. Dezvoltare intelectual ntrziat: retardarea este neprogresiv, se acompaniaz de atrofie cerebral (demonstrabil la CT-scan); tulburrile de comportament sunt frecvente.

Evoluia este sever spre agravare progresiv; majoritatea sunt imobilizai n crucior la vrsta de 10-12 ani, decesul survine n adolescen prin infecii intercurente sau insuficien cardiac sau congestiv.

Fetele purttoare de gen sunt obinuit asimptomatice, ocazional prezint pseudohipertrofie i hipotonie uoar a musculaturii pelvine.

Diagnosticul DMD:

( Clinic: afectarea proximal a muchilor cu scderea progresiv a forei i masei musculare, prezena pseudohipertrofiei, absena ROT la nivelul musculaturii proximale, manevra Gowers pozitiv.

( Enzime musculare crescute.

( EMG permite diferenierea miopatiei de hipotonia muscular neuropatic n care exist activitate spontan n repaus i poteniale de aciune a unitii motorii cu durat i amplitudine crescute.

( Biopsia muscular (vezi mai sus). Distrofina muscular este studiat prin testul Western blot sau ELISA. Absena distrofinei = DMD. Distrofina alterat calitativ = DMB.

Diagnosticul prenatal este posibil dup 10 sptmni de gestaie; din celulele amniotice sau vilozitile coreale se face analiza ADN-ului genomic sau biopsie muscular fetal ghidat sonografic pentru analiza distrofinei prin imunofluorescen.

Tratamentul este simptomatic.

Obiectivele sunt prevenirea contracturilor i deformrilor osteoarticulare prin kinetoterapie susinut, la care se asociaz ortez glezn-picior sau old-picior. Tendoanele achliene vor fi alungite chirurgical. Exerciii de respiraie. Cnd bolnavul este dependent de crucior este necesar supravegherea atent a coloanei vertebrale, deoarece n 90% din cazuri apare scolioz sever, element important n apariia insuficienei respiratorii cronice restrictive. n acest scop se vor folosi suporturi pentru trunchi (corset, bretele toracice speciale). n stadiile tardive cu insuficien respiratorie cronic este necesar ventilaie nazal cu presiune pozitiv continu.

Corticoterapia nu a dat rezultate.

Alte metode terapeutice sunt transferul de mioblati sau nlocuirea distrofinei cu alte proteine nrudite cu distrofina. Terapia genic este o alternativ terapeutic de viitor. Sfatul genetic este indicat la toate femeile care au deja un biat afectat sau o rud afectat de aceast boal. Identificarea femeilor purttoare este posibil prin examinarea pedigree-ului acesteia i determinarea nivelului CK.

Distrofia muscular Becker

Simptomele debuteaz dup vrsta de 5 ani sau mai trziu (25 ani). n DMB distrofina poate fi n cantitate redus sau normal cantitativ, dar cu o configuraie molecular anormal. Tabloul clinic este asemntor cu DMD, dar simptomatologia este mai benign i evoluia mai lent. Este afectat n principal musculatura proximal a MI. Pseudohipertrofia moleilor este precoce, piciorul scobit este prezent la 60% din cazuri. Reflexele achiliene sunt abolite, afectarea cardiac este rar, retardul mental lipsete, nivelul CK este marcat crescut, decesul survine dup 40-50 de ani prin afeciuni intercurente.

Investigaii. Anomaliile enzimelor musculare, EMG i biopsia muscular sunt asemntoare cu DMD.

Diagnosticul de DMB necesit investigaii imunohistochimice aplicate pe biopsia muscular utiliznd anticorpi monoclonali. Studiile de genetic molecular (ADN-ul genomic) evideniaz anomaliile cantitative i/sau calitative ale distrofinei.

Evoluia este mai lent dect n DMD, mersul este posibil pn la 25-30 ani.

Distrofia facio-scapulo-humeral (FSH)

Afecteaz muchii feei, umerilor i braelor.

Debutul este spre adolescen, adult tnr, simptomele iniiale afecteaz 1. musculatura feei (facies miopatic): facies imobil, inexpresiv, lagoftalmie (copiii dorm cu ochii semideschii), ocluzia palpebral se face fr for sau incomplet, copiii nu pot sufla, fluera, umfla obrajii.

Sursul este ,,transversal, buzele nu pot fi strnse, ele protruzionnd (gur de tapir).

Musculatura oculomotorie i faringo-laringean nu este afectat.

Masticaia i exprimarea labialelor este dificil.

Deficitul motor i amiotrofiile coboar apoi la nivelul 2. centurii scapulare: micarea de ridicare a braelor este dificil sau imposibil, este evideniat decolarea omoplailor. Triunghiul supraclavicular este lrgit, claviculele sunt orizontale, captul sternal al muchilor pectorali, bicepi i tricepi sunt afectai. n evoluie poate apare atingerea muchilor trunchiului cu lordoz lombar.

ROT sunt pstrate; nu exist atingere cardiac (sau este rar) i nici retard mental.

n 20% din cazuri deficitul este progresiv, intereseaz muchii centurii pelvine rezultnd un handicap funcional sever.

Evoluia distrofiei FSH este lent; distrofia FSH poate fi nsoit de surditate neurosenzorial, diplegie facial, manifestri oculare (boala Coats: disgenezie retinian congenital cu telangiectazie i dezlipire de retin).

Variante sunt:

-distrofia muscular scapulo-peronier (fr atingere facial)

-distrofie muscular scapulo-humeral.

Distrofia muscular forma centurilor afecteaz ambele sexe.Debuteaz ntre 20-30 ani cu prinderea musculaturii proximale a membrelor (fie a centurii scapulare, fie a centurii pelvine). Afectarea cardiac este rar, pseudohipertrofiile pot fi prezente la nivelul muchiului deltoid sau moleilor. Intelectul nu este afectat.

Musculatura ocular, faringian i facial este respectat.

Evoluia este ndelungat, forma cu debut la centura scapular este mai benign. Forma cu debut pelvi-femural are un prognostic rezervat, evoluia este mult mai rapid ducnd la imobolizarea bolnavului. La unii bolnavi se instaleaz un tablou de insuficien respiratorie prin afectarea diafragmului i muchilor intercostali, n timp ce la alii afectarea cardiac antreneaz insuficien cardiac congestiv sau tulburri de ritm.

Diagnosticul se stabilete prin EMG, biopsie muscular, dozarea enzimelor musculare.

Diagnosticul diferenial n distrofiile musculare

( Atrofii musculare neurogene (mielopatice sau radiculonevritice):

-poliomielita anterioar acut: debut brusc, caracter epidemic, context febril, fenomene digestive, atrofii musculare asimetrice, disociaie albumino-citologic.

-boala Werding-Hoffman: debut precoce, clinic aspect de tetraparez flasc, simetric cu atitudine particular. Prezente fasciculaii. EMG aspect neurogen. Evoluie rapid spre exitus.

-atrofie muscular tip Aran-Duchenne din cadrul siringomieliei, SLA, poliomielita anterioar subac sau cronic, compresiune medular cervical: absent caracterul heredo-familial. Sunt prezente amiotrofii distale cu fibrilaii musculare asociate cu semne piramidale, tulburri de sensibilitate caracteristice fiecrei afeciuni enumerate.

-polineuropatiile i poliradiculonevritele se prezint cu atrofii musculare, dar acestea sunt nsoite de tulburri de sensibilitate subiectiv i obiectiv cu evoluie spre ameliorare; nu au caracter heredo-familial.

-polineuropatiile degenerative, amiotrofia tip Charcot-Marie are caracter heredo-familial, dar amiotrofiile se opresc n jartier la MI i n brar la MS nsoindu-se de tulburri de sensibilitate; n forma Dejerine-Sottas palparea nervilor n anul epitrohleo-olecranian sau posterior capului peroneului pune n eviden o hipertrofie caracteristic.

( Boli cu atrofii musculare primitive:

-distrofia miotonic Steinert: asociaz sindrom amiotrofic, sindrom miotonic i distrofic general.

-miastenie: tabloul clinic este dominat de oboseal muscular accentuat de efort i spre sear i care cedeaz la anticolinesterazice.

-polimiozitele: durere n muchi, care sunt mrii de volum; EMG polimiozitic. Biopsia muscular - necroz a fibrelor I i II, infiltrat inflamator interstiial i perivascular.

( Miopatii metabolice:

-deficitul de MA forma infantil tardiv cu tablou de miopatie proximal lent progresiv ce poate s mimeze o DMD; nu exist cardiomegalie; deces ntre 15-20 ani prin insuficien respiratorie. Biopsia muscular: suprancrcare vacuolar de glicogen n toate fibrele. Dozarea activitii MA care este prbuit la nivelul leucocitelor.

PAGE 57