TERAPIA ANTIBIOTIC

Infecii n epoca anterioar terapiei antibioticeInfeciile erau cauza principal de deces nainte de 1940 chiar i n lumea civilizat

Variola, tuberculoza, holera, ciuma, difteria, poliomielita, rujeola, febra tifoid, scarlatina i alte infecii streptococice Pentru generaia nscut n 1900 (SUA) sperana de via:- 45 ani B- 47 ani F

Vrstnicii (65+) reprezentau doar 3-4% din populaia general

Teoria Pasteur microbii produc infeciiAntisepsie

Antibiotice

Imunizri

Igien

Sntate public

Impactul teoriei microbiene terapia antibioticReducerea mortalitii infantile

Pentru generaia nscut n 2000 (SUA) sperana de via:-74 ani B-79 ani F

Vrstnicii (65+) reprezinta 13% din populaia general a SUA

CHESTIONARAi luat vreun AB n ultimul an? Dac da, v-au fost prescrise de un medic i pentru ce infecie? Existau argumente c este o infecie bacterian?Ai luat dozele recomandate de AB i la intervalele de timp indicate? Ai urmat tratamentul pe toat durata recomandat? Dac nu, de ce?

tii de ce este important s luai AB pe toat durata prescris, chiar dac simptomele au disprut?Credei c AB sunt utilizate n exces (prescrise, cumprate)? Motivai.

ANTIBIOTICE

Afecteaz selectiv celulele bacteriene !

Mecanisme de aciuneAfecteaz sinteza perete celular

Inhibarea sintezei proteice bacteriene

Inhibarea replicrii sau a structurrii ADN

Inhibarea sintezei de ARN ADN-dependent

Mecanisme de rezisten fa de ABRezisten intrinsec (natural) sau dobndit

Rezisten dobndit:Inactivarea antibioticuluiStimularea efluxului antibioticului din bacterieModificarea intei Utilizarea unei ci metabolice alternative

CLASE DE ANTIBIOTICE I MECANISME DE ACIUNE

Inhibitori ai sintezei peretelui bacterianInhibitorii sintezei proteiceInhibitorii sintezei acizilor nucleiciInhibitori ai unei ci metabolice

Inhibitori ai sintezei peretelui bacterian

-Lactamine Inhibitori ai sintezei peptidoglicanilor peretelui bacterian prin legare de PBP

Timp-dependente; T1/2 redus, cu excepia ceftriaxonei i a ertapenemului

Hipersensibilitate parial ncruciat cu excepia aztreonam

PenicilinePenicilina G (parenteral) Penicilina V (oral): rezistent la pH acidSpectru iniial:CGPCGN

BGN

BGPAEROB+ANAEROBPasteurellaFusobacteriumLa care se adaug spirochete: Leptospira, Borrelia, Treponema

PenicilineIndicaii (actuale):Infecii streptococice: angin, scarlatin, erizipelSifilisAngina fuzospirilarLeptospirozaProfilaxie plgi mucateDar lues, RAA: tratament de durat s-ar putea mri T1/2 ?Dibenzatinpenicilina = penicilin retard (Moldamin, Retarpen): la cte 3-7-21... zile

AminopenicilineAminopeniciline (ampicilin, amoxicilin)Spectru penicilinic + unii BGN + enterococProblem: Lipsa aproape complet de activitate a Penicilinei G asupra BGN aerobi implicarea frecvent a BGN n infecii subdiafragmaticeDintre beneficii s-au pstrat:Enterococcus faecalisH influenzae nonB NU i E coli!

Peniciline antistafilocociceProblem: dup 4-5 ani de utilizare a penicilinei G s-au descris stafilococi rezisteni la aceastaPeniciline rezistente la penicilinaze (meticilina, oxacilina, nafcilina)Sunt utilizate doar pentru tratamentul infeciilor stafilococice (certe/probabile)Au pstrat eficien asupra a 50-85% din tulpinile de stafilococ auriu (restul meticilinoR)

CarboxipenicilineProblema : infecii nosocomiale (adesea Ps aeruginosa)Carboxipeniciline (ticarcilina)Spectru ampicilinei + PseudomonasBeneficiu pstrat:Se mai folosete doar asociat cu inhibitor de betalactamaz (clavulanat)Chiar i n aceste condiii, doar 50-60% dintre tulpinile de Ps aeruginosa mai sunt sensibile

UreidopenicilineProblem: infecii intraabdominale (dupa traumatisme severe): Bacteroides fragilis, Ps aeruginosaUreidopeniciline (piperacilin)Spectru ampicilin + Bacteroides + PseudomonasBeneficiu pstrat:Se folosete singur sau asociat cu inhibitor de betalactamaz (tazobactam) n infecii severe n aceste condiii, 80-90% dintre tulpinile de Ps aeruginosa sunt sensibile

Cefalosporine mprite n patru grupuri mari (generaii) n raport cu: spectrul de activitate capacitatea de a rezista inactivrii enzimatice

Cefalosporine de prim generaie (peni + oxa + ampi)a) Activitate bun (cele mai active cefalosporine) asupra CGP aerobi b) Activitate redus asupra BGN aerobi

Coci Gram-pozitivi BGNS. Aureus meticilinoSE. coliS. pneumoniaepenicilinoS K. pneumoniaeStreptococi de grup B P. mirabilisStreptococi viridans Reprezentant: Cefazolina

Cefalosporine generaia a 2-a(peni + oxa + ampi +/- metro)Crete activitatea asupra BGN aerobi + discret reducere a celei antiCGP

unele sunt active asupra anaerobilor Lrgire spectru: Moraxella, Haemophilus, Neisseria Bacteroides fragilis (cefoxitin, cefotetan)Reprezentant: cefuroxima

Pierd mai mult din activitatea pe CGP, dar ctig versus BGN aerobi

Ceftriaxona, cefotaxima: cele mai active asupra CGP, inclusiv S. pneumoniae cu sensibilitate diminuat la penicilin

Ceftazidima, cefoperazona: active asupra BGN, inclusiv Ps aeruginosaCefalosporine generaia a 3-aApare diviziunea muncii ntre cefalosporine!Ceftriaxona cefalosporina cea mai folosit- riscuri: citoliz hepatic, sludge biliar, leucopenie

BGNC2G*: +Citrobacter sp., Enterobacter sp., Serratia marcescens +Ps aeruginosa (ceftazidima, cefoperazona)Cefalosporine generaia a 3-a

Sunt inductori puternici de betalactamaze cu spectru extins (ESBL) stimuleaza selectarea AB-R!

Motivele apariiei lor: Reunirea spectrului specializat al C3GStabilitate la atacul beta-lactamazelor slab inductori de ESBL Cefalosporine generaia a 4-a (cefepima, cefpiroma)Indicaii:Infecii severe intraabdominale, meningiene, urinare, respiratorii, LCRInfecii severe la neutropenici (+/- aminoglicozide)

Beta-lactamine + inhibitori de betalactamazeAmoxicilin-clavulanat: infecii respiratorii, ORL, stomatologice, mucturi 2. Ampicilin-sulbactam3. Ticarcilin-clavulanat4. Piperacilin-tazobactam5. Cefoperazon-sulbactamInclud ntre indicaii i infecii intraabdominale(3, 4, 5) i infecii la neutropenic, inclusiv cu risc de Ps aeruginosa

Mecanism legare preferenial de PBP a BGN aerobi (spectru BLactamic modificat)

K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescensH. influenzae, M. catarrhalisEnterobacteriiPseudomonas aeruginosa

Monobactami:AZTREONAMIndicaii: infecii severe cu BGN certe/probabile, la pacieni alergici la alte beta-lactamine

CarbapenemeReprezentani: Imipenem Meropenem Ertapenem DoripenemProbleme: Imipenemul nu se utilizeaz pentru infecii SNC: risc convulsii Ertapenemul nu se utilizeaz n meningite, endocardite i nu este activ pe Ps aeruginosa

Carbapeneme spectru de activitateBeta-lactaminele cu spectrul cel mai larg: active pe GP-GN aerobi-anaerobiLacune spectru:SA metiR, enterococ ARCl. difficile, Stenotrophomonas maltophiliaGermeni clasic sensibili i selecteaz rezisten: Ps aeruginosa, Acinetobacter Klebsiella, ProteusAB minune (nemuritor) nu exist!

Carbapeneme utilizareInfecii severe localizate/generalizate cu germeni probabil multirezisteni (de ex: infecii nosocomiale)PneumoniiInfecii intraabdominaleEndocarditeAbcese cerebrale, meningite (meropenem)

2. Stri febrile la neutropenici

Glicopeptide

Glicopeptide1. Introduse ca AB antistafilococice (vancomicina)

2. Utilizare limitat de toxicitatea renal i de apariia penicilinelor antistafilococice

3. Au revenit odat cu emergena stafilococilor meticilinoRReprezentani: * vancomicina * teicoplanina

Timp-dependente, dar conteaz si cantitatea de AB la care este expus germenele

Mecanism de aciune: inhib sinteza perete bacterian prin legare de un situs diferit fa de beta-lactamine

Probleme de PK: penetrare slab LCR (teicoplanina nul), respiratorie

Toxicitate:renal important (doar vanco)neutropenie (administrarea prelungita)sindromul omului rou administrare prea rapid vancomicin (eliberare histamin)Glicopeptide

Active pe bacterii Gram pozitive a(na)erobeStafilococi, enterococi, streptocociCGP anaerobi (peptococi, peptostreptococi)Corynebacterium, ListeriaClostridium sp. Glicopeptide spectru de activitateNu sunt active mpotriva bacterii Gram negative a/anaerobe!

Glicopeptide utilitate clinicAB de rezervn prim intenie dac exist o suspiciune important de implicare SAMRIndicaii etiologice: SAMR, enterococi AR, streptococi PRInfecii severe la alergici la beta-lactamine, n infecii care pot implica CGP

Lipopeptide: DAPTOMICINA (CUBICIN)1. A aprut ca rspuns la problema CGP rezisteni la glicopeptide

2. Mecanism de aciune: legare de membrana celular cu depolarizare rapid: afectare acizi nucleici i sintez proteic

3. Activitate: S aureus (inclusiv metiR, vancoI/R) Enterococcus spp (inclusiv ampiR sau vancoR) S pneumoniae (inclusiv penicilinoR)Nu are activitate asupra BGN.

4. Indicaii clinice: Infecii severe de pri moi Endocardit cu germenii menionai Indicaii etiologice Lipopeptide: DAPTOMICINA (CUBICIN)

Inhibitori ai sintezei proteice

AminoglicozideAB doz-dependente

Legare ireversibil de subunitatea ribozomal 30S

Reprezentani:Streptomicina (arhaic)Gentamicina, tobramicinaAmikacina, netilmicina, isepamicina Spectinomicina: utilizare im doar pentru gonoree (doz unic)Neomicina singurul po reducerea amoniogenezei (ciroz), decontaminare digestiv (preoperator)

Probleme PK: difuzie redus: LCR, pulmonar, osos

Coci Gram pozitivi S. aureus i S coagulazo-negativS viridans, Enterococcus sp.BGN aerobiE. coli, K. pneumoniae, Proteus sp.Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter sp.Morganella, Providencia, Serratia, Salmonella, ShigellaPseudomonas aeruginosa (amik>tobra>gent) Mycobacteriatuberculosis (streptomicina)atipice (streptomicina, amikacina)

Aminoglicozide spectru activitate: doar aerob !

Aminoglicozide utilizare clinic2. Nu se administreaz n bolus iv! doar perfuzie sau im!Efecte adverse: nefrotoxicitate reversibil ototoxicitate ireversibil blocada neuromuscular1. Monoterapia este excepia de regul asociat: Logodnicul de profesieIndicaii:Asocieri AB n infecii severe (endocardite, pielonefrite...)Infecii severe cu Ps aeruginosa, Acinetobacter baumanii, Enterococcus, S viridans, S aureusMicobacterioze (tipice sau atipice)

GRUPUL MLSK

Macrolide AB timp-dependente care inhib sinteza proteic prin blocarea transpeptidrii i translocrii aminoacizilor

Primul produs: eritromicinaprobleme:intoleran digestiv frecvent (>10%)inactivat n mediu acid T1/2 scurt

Derivai: cei mai utili(zai): claritromicina i azitromicina: Spectru extinsPK ameliorat penetrare tisular , T1/2 Toleran digestiv mai bun

Gram pozitivi Staphylococcus aureus metiSStreptococcus pneumoniae, S pyogenes rezisten n cretereCorynebacterium sp.Bacili Gram negativi azitromicina, claritromicina H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria spp., Bordetella (patogeni respiratori) Helicobacter pyloriNU AU ACTIVITATE PE ENTEROBACTERII !anaerobii cilor aeriene superioareatipici: Chlamydia, Mycoplasma/Ureaplasma, Legionella pneumophila Mycobacterium avium-complex: claritromicina, azitromicina Macrolide spectru de activitate

Macrolide indicaii clinice Principala alternativ terapeutic pentru cei alergici la peniciline n infecii uoare-moderat severeInfecii ORL, infecii respiratorii (n asocieri n pneumonii)Eradicare H pyloriUretrite negonocociceAcneeInfecii cu micobacterii atipice

Mecanism de aciuneInhibarea sintezei proteice prin legare de subunitatea ribozomal 50S LINCOSAMIDE: Clindamicina Avantaje fa de macrolide: difuzia osoas - AB cu cea mai bun penetrare la acest nivel extensie spectru: unii coci Gram pozitivi: EryR, clindaS (inclusiv unii MRSA comunitari) anaerobi cu excepia Bacteroides Pneumocystis, Toxoplasma

Clindamicina indicaii de elecie Infecii osteoarticulareInfecii de pri moiPneumonia de aspiraieInfecii cu anaerobi (nu dac punct de plecare digestiv)Toxoplasmoza cerebralnlocuiete peniciline la alergici (ex: infecii ORL, profilaxia endocarditei)

Sinergistine (streptogramine)Extensie a spectrului macrolidelor:CGP: pneumococ, stafilococ (chiar tulpini metiR), enterococ (dalfoprostin/quinuprstin)Legionella, Coxiella

Reprezentani:PristinamicinaDalfopristin/quinupristin (Synercid)Indicaii: infecii respiratorii, ORL, osteoarticulare (staf) pristinamicina antibiotic de rezerv pentru enterococ vancoR (synercid)

Ketolide: TELITROMICINAvantaje fa de macrolide: lrgire spectru CGP: S pneumoniae rezistent la macrolide unele tulpini de S pyogenes rezistent la macrolide 25% dintre tulpinile de S aureus rezistent la macrolideIndicaii: infecii respiratorii infecii ORLToxicitate hepatic!

Oxazolidinone: LINEZOLIDLinezolid (Zyvox) a aprut ca rspuns la:

problema extensiei rezistenei CGP la glicopeptide (enterococ, stafilococ)

probleme de PK ale glicopeptidelor - difuzie respiratorie i LCR superioar

Mecanism de aciune:Blocheaz formarea complexului 70S ribozomal (etap precoce n sinteza proteic)

De regul antibiotic de rezerv !Indicaie de prim intenie:Pneumonii nosocomiale cu risc SA meticilinoR

Indicaii etiologice:Infecii sistemice cu enterococi VR, stafilococi MR,VRPneumonii, meningite cu SA meticilinoRLINEZOLID clinicaReacii adverse: trombocitopenie, leucopenie (monitorizare hemogram); hepatit

Alte AB ce inhib sinteza proteicCloramfenicolActiv asupra cocilor, unii BGN aerobi, anaerobi, spirili, atipiciDifuzie bun LCRDatorit toxicitii hematologice (risc aplazie medular) a rmas un AB de rezerv pentru infecii SNC/abcese profunde (n lipsa altor soluii de terapie)

Alte AB ce inhib sinteza proteicCicline doxiciclina (tetraciclina, minociclina) active asupra unor coci, vibrioni, anaerobi, atipici nu se utilizeaz la copii sub 8 ani

Indicaii de prim intenie: infecii cu atipici, pneumonie necomplicat/acutizri bronite cronice holer ATENIE la DOZE: 200 (400) mg/zi !!! i la tolerana digestiv (administrare dup mese!)

Alte AB ce inhib sinteza proteicUn derivat nou al ciclinelor (glicilciclin): Tigeciclina aprut pentru a compensa apariia MRSA, BGN carbapenem-R (spectru prea larg s fie frecvent utilizat!) - BGN multirezisteni CGP: inclusiv MRSA (nu enterococ rezistent la glicopeptide) metabolizare hepatic

Indicaii de prim intenie: infecii de pri moi complicate infecii intraabdominale infecii respiratorii Nu este activ asupra Ps aeruginosa: acoperire ideal n infecii severe Tigeciclin + Colistin

Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Fluorochinolone (FQ) Au aprut la mijlocul anilor 80 ca rspuns la extinderea rezistenei BGN (Beta-lactami, AG) i a stafilococului auriuAvantaje: Spectru extinsPK biodisponibilitate excelent, penetraie tisular, T1/2 prelungitEfecte adverse reduseDezavantaje: costul, risc emergen rezisten

FluorochinoloneMecanism de aciune: doz-dependentInhib enzime necesare pentru definitivarea structurii supraspiralate a ADN bacterian: DNA giraza Topoizomeraza IV

Pentru a limita extinderea rezistenei s-a impus principiul: Utilizeaz pe cel mai bun din clasa sa!

FQ vechiNorfloxacin doar infecii digestive/urinareCiprofloxacin PO, IVFQ noiLevofloxacin PO, IVGatifloxacin PO, IVMoxifloxacin (Avelox) PO, IVFluorochinolone

FQ spectru de activitate1. Coci Gram-pozitivi activitate redus a FQ vechi; cele noi au activitate sporit: SA meticilinoS, S pneumoniae chiar multirezistentLimitat: S viridans, Enterococcus sp. 2. Gram-negativi toate FQ au activitate foarte bun (cipro=levo>gati>moxi)Enterobacteriaceae.H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria sp.Pseudomonas aeruginosa dar rezisten n cretere3. Ali germeni:Bacillus anthracis, atipici, Mycobacterium spp

FQ indicaii de elecieInfecii urinare, genitaleInfecii digestiveInfecii respiratorii, ORL (cele antipneumococice: moxifloxacina)Infecii osteoarticulare (n asocieri)Infecii oculareMicobacterioze atipice, tuberculozaAntrax

Metronidazol Utilizareiniial n tratamentul infeciilor cu protozoareulterior evideniat activitate antianaerob foarte bunMecanism de aciune: doz-dependent inhib sinteza ADN bacterianAnaerobi Bacteroides sp. FusobacteriumPrevotella sp.Clostridium sp. Helicobacter pyloriProtozoare anaerobeTrichomonas vaginalisEntamoeba histolyticaGiardia lambliaGardnerella vaginalis

Metronidazol Indicaii clinice de elecie:Infecii cu implicare anaerobi digestivi cost redus!Diaree postantibiotic (Clostridium difficile)Eradicare H pylori (boal ulceroas)TetanosGiardioz, trichomoniaz

Rifamicine Mecanism de aciune:

Inhib sinteza de ARN bacterian prin legare de ARN-polimeraza ADN-dependent

Selectivitate ridicat pentru ARN bacterianReprezentani rifampicina rifabutina rifaximina

Rifamicine Indicaii clinice: RifampicinTuberculozLegionelozInfecii osteoarticulare (n asocieri)Rifabutina: tuberculoz, micobacterioze atipiceRifaximina: diaree turiti, scderea amoniogenezei intestinaleRisc major: hepatotoxic mai ales asociere RIF + HIN nefrotoxic

Inhibitori ai unor ci metabolice

Cotrimoxazol (sulfametoxazol trimetoprim)Dublu atac al metabolismului acidului folic: inhib transformarea PABA n ac dihidrofolic -sulfametoxazol inhib transformarea dihidrofolat n tetrahidrofolat - trimetoprimSpectru: Limitare net datorit aplicrii timp de peste un deceniu (anii 80) a principiului: Dac te simi nasol, ia un Biseptol!

Cotrimoxazol - clinica IndicaiiPneumocistozToxoplasmozInfecii cu SAMR-comunitar, Stenotrophomonasn raport cu antibiograma: infecii urinare, diaree

Efecte adverseAnemie macrocitar: asociaz acid folic n tratament de durat!

nc dou AB 1. Colistin un AB despre care se aude tot mai des! utilizare minim anii 80-90 datorit toxicitii renale n prezent: AB ultimei sperane n infecii cu BGN multirezisteni (Acinetobacter, Ps aeruginosa...)

2. Nitrofurantoin un AB despre care poate se va mai auzi utilizare redus n prezent AB de rezerv pentru infecii urinare, care datorit rezistenei limitate/costului redus ar putea deveni de elecie dup erodarea eficienei F-chinolonelor

********************************