1

ANTIPA RKIN SONIENE

BAZE FIZIOPA TOLO GICE §l FARMA CO LOG ICE

Baze fiziopatologice

Bazele anatomo -fiziologice:

- functia motorie involuntara a musculaturii striate scheletice este controlata de

sistemul nervos central extrapiramidal, cu cele trei nivele de integrare: cortical,

striat, mezencefalic;

- miscarile involuntare normale sunt dependente de echilibrul fiziologic dintre

aglomerarile de neuroni dopaminergici s i colinergici din sistemul nigrostriat;

- dezechilibrul functional al celor doua sisteme, dopaminergic si colinergic,

provoaca tulburari motorii.

Bazele fiziopatologice si neurochimice:

• Hipofunctia dopaminergica in sistemul nigrostriat, insotita de o hiperfunctie

colinergica, determina boala Parkinson; tratament cu dopaminergice si anticolinergice.

Sindromul Parkinson

Se manifesta clinic prin trei tulburari motorii caracteristice:

- tremor al extremitatilor;

- hipertonie, pana la rigiditate musculara;

- hipokinezie (consecinta

rigiditatii).

Alte simptome asociate:

- tulburari de echilibru;

- dureri ale muschilor scheletici (consecinta hipertoniei);

- simptome vegetative de tip colinergic (sialoree);

- simptome psihice.

Tipuri de parkinsonism:

- idiopatic (boala Parkinson sau paralizia agitanta);

- secundar (postencefalitic, aterosclerotic, toxic si medicamentos).

Boala Parkinson este cronica, progresiva, avand evolu tie lenta in decurs de ani.

Baze neurochimice:

Hiperactivitatea colinergica este responsabila de:tremor s i

rigiditate. Hipoactivitatea dopaminergica este responsabila de

hipokinezie.

Definitie

Medicamentele antiparkinsoniene amelioreaza clinic simptomele sindromului

parkinsonian (tremor, rigiditate, hipokinezie).

2

Clasificare

Antiparkinsonienele sunt medicamente care actioneaza fiziopatogenic, in sensul

ameliorarii dezechilibrului dintre sistemele dopaminergic deficitar si colinergic in exces,

in nigrostriatum, ameliorand astfel simptomatologia sindromului parkins onian.

Clasificarea antiparkinsonienelor, functie de mecanismul de actiune :

- Antiparkinsoniene anticolinergice (trihexifenidil, benzatropina, biperiden);

- Antiparkinsoniene care stimuleaza transmisia dopaminergica;

- Antiparkinsoniene antiglutamatergice, antagonisti ai receptorilor NMDA (receptori

pentru N-metil-d-aspartic acid): amantadina, memantadina. Clasificarea antiparkinsonienelor ce stimuleaza transmisia dopaminergica :

- Antipakinsoniene ce influenteaza pozitiv metabolismul dopaminei;

- Antiparkinsoniene agonisti dopaminergici D 2.

a) Antiparkinsoniene ce influenfeaza pozitiv metabolismul

dopaminei:

al) cresc biosinteza (levodopa)

Levodopa + inhibitori ai aromatic 1-aminoacid decarboxilazei (carbidopa,

benserazid);

a2) stimuleaza eliberarea dopaminei (amantadina = amina triciclica, derivat de

adamantan);

a3) inhiba enzima MAO-B, ce metabolizeaza dopamina: IMAO-B selectivi si

ireversibili

(selegilina );

a4) inhiba selectiv si reversibil enzima COMT periferica, ce metabolizeaza

levodopa si

dopamina (tolcapon, entacapon).

b) Antiparkinsoniene agonisti dopaminergici D 2:

bl) derivati semisintetici si sintetici ai alcaloizilor din ergot (dihidroergocriptina,

bromocriptina, pergolid, lergotril, lisurid);

b2) derivati piperazinici (piribedil); derivati nonergolinici (pramipexol, ropinirol)

Farmacoterap ie

Tratamentul poate produce ameliorari la cca 60-80% din bolnavi, care pot astfel

sa-si desfasoare activitatea. Tratamentul trebuie continuat toata viata.

Principii de tratament:

a) In formele incipiente:

- anticolinergice (trihexifenidil);

- stimulatoare ale eliberarii dopaminei (amantadina);

Acestea sunt mai putin active ca levodopa, dar au mai putine efecte adverse si sunt

mai maniabile.

3

b) In forme avansate, cand intensitatea simptomelor deranjaza activitatea bolnavului:

- levodopa.

c) Parkinsonismul medicamentos (sindromul neurologic extrapiramidal indus de

neurolep¬

tice) se trateaza cu: anticolinergice (trihexifenidil); excluse dopaminergicele.

d) Dozele sunt crescute treptat.

e) Asocierile de antiparkinsoniene sunt indicate, pentru cresterea e ficacitatii

clinice

(largirea spectrului de actiune asupra tuturor simptomelor sj cresterea efectului).

f) Intreruperea administrdrii se face treptat.

Intreruperea brusca produce RA, functie de mecanismul de actiune:

- la anticolinergice, efect rebound colinergic (efect de reglare "up" a receptorilor

coli-

nergici), cu o hiperfunctie colinergica, manifestata cu simptome grave

(halucinat

ii,

transpiratii profunde, efecte vegetative colinergice);

- la levodopa, efect de obisnuinta dopaminergica (efect de reglare "down" a

receptorilor

dopaminergici), cu o deficienta dopaminergica majora, manifestata printr-o akinezie majora.

LEVODOPA SI ALTE STIMULANTE ALE SISTEMULUI

DOPAMINERGIC

Farmacodinamie:

Antagonizeaza hipokinezia si

rigiditatea. Farmacoterapie:

• Levodopa este cel mai eficace antiparkinsonian.

• Selegilina, inhiband selectiv MAO-B ce metabolizeaza dopamina, creste si

prelungeste

efectele levodopei, permitand reducerea dozelor de levodopa; intarzie evolutia

bolii. • Amantadina si bromocriptina sunt adjuvante.

Amantadina- are si actiune antivirotica, fiind indicata in proilaxia si tratamentul

infectiei cu virus gripal A;

Farmacotoxicologie:

Efecte psihotice (confuzie,

halucinatii);

Cl:

- psihoze; asociere cu neuroleptice (antagonism);

- tratamentul sindromului parkinsonian indus de neuroleptice, la psihotici.

4

LEVODOPA

Fdin.:

- precursor al dopaminei si noradrenalinei;

- efecte dopaminergice centrale;

- efecte dopaminergice si simpatomimetice periferice;

- inhibarea secretiei hipofizare de prolactina (consecinta stimuiarii dopaminergice, la

nivel hipotalamic);

- cresterea secretiei de hormon somatotrop

(HST). Ftox.:

- obisnuinta, cu diminuarea intensitatii si duratei efectului, la tratament indelungat

(dupa cea doi ani);

- efect "on-of" (fluctuatii mari ale starii bolnavului, pe parcursul unei zile),

care se intensifica treptat, devenind excesiv s i facand tratamentul inoperant;

- miscari anormale involuntare de tip coreiform, consecinta a manifestarii unei

hiperfunctii dopaminergice in putamen (clipire, deschiderea gurii, rotatii spontane

ale trunchiului, membrelor si capului, cu inclinarea lui; dispnee prin diskinezia

muschilor respiratori) ;

efect secundar ce apare dupa doi ani de tratament, se manifesta la cea 1 - 4 ore

de la

administrare si limiteaza cresterea dozelor;

- stare paranoida, la tratament lung, cu doze mari;

- efecte secundare periferice, dopaminergice si simpatomimetice (cardio - vasculare,

digestive).

Fter. si Fgraf.:

- Se asociaza in produse tipizate cu inhibitoare ale dopa-decarboxilazei

(carbid

opa,

benserazid) care actioneaza numai in periferie, deoarece nu difuzeaza prin

bariera hemato-encefalica, protejand levodopa de degradarea la nivel periferic.

Madopar ' = levodopa + benserazid;

- Se administreaza in asociere cu inhibitoare de COMT (tolcapon, entacapon), care

protejeaza levodopa si dopamina de degradare; dozele de levodopa se reduc

corespunzator. Farmacografia prevede administrare per os, dupa masa.

Posologie:

Dozele initiae de 0,25g de 2- 3 ori/ zi sunt crescute cu 0,25-0,50g la 4-7 zile. Doza

eficace medie este de 3-4g/zi, repartizata in 4-5 prize.

Atenfie! Tratamentul nu se intrerupe brusc, ci prin reducerea dozelor gradat,

pentru a preveni efectul rebound akinetic sever.

Fepid.: CI in afectiuni cardiovasculare

grave. Interactii:

Antagonism: cu piridoxina(Vit. B6) (efectul levodopei diminuat, datorita stimularii

5

biotransformarii in periferie).

Produse farmaceutice

Madopar (Roche, Austria)

Compr.200mg+50mg

SELEGILINA

Fdin.:

Mecanism: selegilina este inhibitor selectiv al monoaminoxidazei tip B (IMAO-

B) si

diminua metabolizarea dopaminei prin dezaminare oxidativa. Ftox.: potenteaza unele efecte secundare date de levodopa (insomnie, greata,

hipotensiune ortostatica).

Fter. si

Fgraf.: Avantaje:

- tratamentul precoce cu selegilina intarzie cu 6-9 luni nevoia tratamentului cu levodopa; - asocierea selegilinei la tratamentul cu levodopa, amelioreaza unele dintre efectele

nedorite al tratamentului cu levodopa s i anume: obsnuinta si fenomenul "on-off' (a

se vedea la levodopa); in cazul asocierii, dozele de selegilina pot fi reduse la 1/2,

iar dozele de

levodopa pot fi mai mici. Farmacografia selegilinei prevede administrare per os, dimineata s i la pranz. Doza

initiala de 5 mg poate fi crescuta pana la 10 mg.

Atentie! a nu se depasi dozele zilnice uzuale (uzual: 5mg x 2 / zi), pentru a preveni efectele de tip amfetaminic (agitatie psihomotorie, anxietate, insomnie, halucinatii).

Produse farmaceutice

Selegos( Medochemie, Cipru)

Compr. 5mg

TOLCAPON

Ftox.: R.A. de tip dopaminergic (greata, diaree, anorexie, diskinezii, tulburari ale

somnului). Fter. si Fgraf.:

Indicatie in boala Parkinson, in asociere cu levodopa si inhibitori periferici de

dopadecarboxilaza (benserazid sau carbidopa), cu reducerea corespunzatoare a dozei de

levodopa.

Posologie: p.o., initial 100 mg x 3/ zi; doza de intretinere 100-200 mg x 3/ zi.

Interactiuni:

- cu medicamente avand structura chimica de catecol, carora le poate inhiba

biotrans¬ formarea, provocand astfel efecte de supradozare a acestora (de ex.

NA, ADR, DA, dobutamina, alfa-metildopa);

- cu medicamente antidepresive de tip IMAO (atat neselective, cat sj selective

IMAO-A), pe care le poate potenta, prin extinderea inhibitiei biotransformaii

catecolaminelor endogene, provocand efecte de supradozare.

6

ENTACAPON

Profil farmacologic: similar cu cel al

tolcaponului.

Produse farmaceutice

Comtam ( Novartis,Finlanda)

Compr.film.200mg

TRIHEXIFENIDIL

Farmacodinamie:

- antagonizeaza intens hipertonia, moderat tremorul si slab hipokinezia;

- sialoreea este anulata;

Farmacotoxicologie:

Tolerabilitate mai buna, fata de dopaminergice.

RA de tip efecte secundare anticolinergice periferice (uscaciunea gurii, constipatie,

tulburari de mictiune, cicloplegie cu tulburari de vedere). Farmacoterapie:

Eficacitate inferioara grupei de stimulante ale sistemului

dopaminergic. Indicatii:

- forme incipiente de parkinsonism, mai ales cand predomina hipertonia;

- in asociere cu levodopa, pentru reducerea dozelor, in cazul cand nu este suport at;

- sindromul extrapiramidal indus de neuroleptice.

Farmacografie:

• In boala Parkinson, administrare per os, dupa masa. La adult, doza initiala de 1-2

mg de 3 ori/zi este crescuta treptat, pana la 2 mg de 5 ori/ zi. La copii de 3-10 ani,

doza initiala de 1 mg/zi, crescandu-se la nevoie. Pentru copii de 2-3 ani, doza de 1

mg/zi, divizat in 3 prize.

• In sindromul extrapiramidal indus de medicatia neuroleptica sunt necesare doze

mai mari, pana la 14 mg/ zi.

CI: - glaucom; adenom de prostata.

Produse farmaceutice

Romparkin (Terapia,

Romania)

Compr.2mg

AMANTADINA

Indicatii: Parkinsonism,

anativiral, nevralgie

postherpetica

Produse farmaceutice

Viregit-K(egis, Ungaria)

Caps.100mg