ADENOAMELE HIPOFIZARE

Dr. Mãdãlina Muşat

Inst. de Endocrinologie C.I.Parhon, Bucuresti

TUMORILE HIPOFIZARE

Incidenta: 10% din tumorile intracraniene la adult; 1% la copil

Majoritatea benigne, rar maligne (doar in prezenta metastazelor)

Etiopatogenie

• Ipoteza mutatiei somatice: majoritatea adenoamelor hipofizare

sporadice sunt monoclonale

• Ipoteza hipotalamica: dereglari ale stimularii hipotalamice pot

induce hiperplazie pituitara urmata de transformare adenomatoasa

Ipoteza Hipotalamica

PRO:•Adenoame reactive in insuficientele glandulare primare (ex. hipotiroidism)

•Soarecii transgenici pt. GHRH dezv. Adenoame multiple pe pe fond de hiperplazie somatotropa

• soarecii knockout pt. D2 dezvolta hiperplazie lactotropa si adenoame discrete multiple

CONTRA• absenta tumorilor multiple

• tesut hipofizar normal in jurul tesutului tumoral

• rata mica de recurenta dupa chirurgia hipofizara

Ipoteza Hipofizara

PRO:• Omogenitate histologica

• lipsa hiperplaziei in jur

• adenoame mixte (GH/PRL) derivate din

celule pluripoentiale progenitoare

• monoclonalitatea

• chiurgia hipofizara este urmata de

vindecare in cazul microadenoamelor

CONTRA• Hiperplazia apare in MEN1/complex

Carney

• unele tumori pot fi multi/oligoclonale de la

inceput

• Ocazional policlonale

• proteine reglatoare ale ciclului celular: PTTG, Rb, p16, p18, p27

• proteine apoptotice: PTAG si p53

• factori de crestere si receptorii acestora: FGF-2 & ptd-FGFR4,

EGF-R & ERBB2, NGF& p75NGFR activina, inhibina, follistatina, IL6, LIF

• Transductori de semnal: proteine G ( proteina Gs alfa mutanta in 40 % din

somatotropinoame), CREB, RAS, prtein kinaze

• dereglari ale feedback-ului de reglare a secretiei hormonale: CRH-R,

ACTH-R, 11betaHSD2, GHRHR, GHS-R, IGF1-R,ER, PRL-R, D2-R

• In MENI mutatii ale genei MENI (supresor tumorala)

• In complexul Carney: mutatii ale PRKAR1A

• adenoame hipofizare familiale izolate: AIP s.a.11q13

• Sdr. McCune Albright inactivarea act. GTP azice a Gs alfa cu cresterea AMPc

TUMORILE HIPOFIZARE ETIOLOGIE

Clasificarea adenoamelor hipofizare

• Clinica: ad. functionale (clinic secretante) si nefunctionale

• Marime: microadenoame <1cm, macroadenoame>1cm

• Afinitatea tinctoriala: acidofile, bazofile, cromofobe

• Imunohistochimie: secretante de GH (somatotropinoame) PRL (prolactinoame) ACTH (corticotropinoame) TSH (tirotropinoame) FSH , LH (gonadotropinoame) cu secretie mixta: ex. GH+PRL (somatomamotropinoame) negativ (adenoame nule)

• Evolutie: clasificarea Hardy (incapsulate, invazive)

• Extensie : supraselara, infraselara, paraselara

Clinica adenoamelor hipofizare

1. Elemente legate de excesul hormonal

2. Elemente legate de insuficienta hipofizara

3. Elemente ale sindromului mecanic tumoral

ADENOAME SECRETANTE DE GH

ACROMEGALIAETIOPATOGENIE SI FIZIOPATOLOGIE

Etiologie:• adenoame hipofizare: somatotrop/somatomamotrop (99%)• ganglocitom hipotalamic / hipofizar• tumori cu secretie ectopica de GHRH: T.carcinoide (bronsice, GI/pancreatice);

alte tumori insulare pancreatice, carcinomul cu celule mici, adenoame adrenale• secretia ectopica de GH (rarissim)

Patogenie: • 40% din somatotropinoame au mutatii activatoare ale prot Gsalfa• Formele familiale: mutatii MENI, AIP, PRKAR1A

Fiziopatologie:Exces secretor de GH induce cresterea IGF1urmata de promovarea cresterii (sinteza de ADN, ARN, )Cu proliferarea oaselor, tesuturilor moi, viscerelor

COMPLICATII

1. HTA

2. DIABET ZAHARAT sau toleranta alterata la glucoza

3. APNEE DE SOMN

4. BOALA CARDIACA ISCHEMICA

5. INSUFICIENTA CARDIACA CONGESTIVA

6. Risc crescut de POLIPI COLONICI si CARCINOM DE COLON

7. Complicatiile sdr. mecanic tumoral

Dg. paraclinic in acromegalie

• Testul de supresie la hiperglicemia provocataIn ACRO GH nu se supreseaza < 1mcg/l dupa administrarea de glucoza N.B.Fals pozitiv in IRC, IHC, malnutritie, dependentii de heroina, diabet zaharat, adolescenta, anorexia nervoasa

• IGF1 crescut; in completarea TTOG

• GH bazal este util doar daca e <0,4mcg/l, caz in care exclude ACRO

• Test la TRH, doar daca primele 2 sunt echivoce200mcg TRH i.v. determina la normal supresia GH. In ACRO apare o crestere paradoxala (cu minim 50%)

• RMN hipofizar

• Imunohistochimie tumorala

TRATAMENTUL ACROMEGALIEI

1. Chirugical: adenomectomie transsfenoidală

2. Medical:

• Derivaţi de somatostatină: octreotide/lanreotide

• Blocanţi de receptori pentru GH: Pegvisomant

• Bromocriptina/Cabergolina

3. Radioterapie

• externă de înalt voltaj

• gammaknife

CRITERII DE CURABILITATE IN ACROMEGALIE

1. Boala controlata: • GH dupa TTOG <1mcg/l• IGF normal• Absenta activitatii clinice a bolii

2. Boala inadecvat controlata:• GH dupa TTOG >1mcg/l• IGF crescut• Absenta activitatii clinice a bolii

3. Boala necontrolata:• GH dupa TTOG >1mcg/l• IGF crescut• Prezenta activitatii clinice a bolii

Observatie sub tratamentul in curs sau fara tratament

Evaluare periodica cu reconsiderareaalternativei terapeutice

Schimbarea terapiei sau adaugarea unei noi trepteurmata de evaluare periodica

CURABILITATE ÎN ACROMEGALIE CONSENS?

• Boală clinic inactivă

• Criterii biochimice: Consens 2000 (Giustina et al. JCEM)

GH oarecare < 0.4 ng/ml + IGF 1 normal

nadir GH în TTOG < 1 ng/ml (RIA) + IGF1 normal

AACE guidelines 2004 (Cook, DM et al, Endocr. Pract.)

nadir GH în TTOG < 1 ng/ml (?) + IGF1 normal

Consens 2005 (Melmed et al. JCEM)

nadir GH în TTOG < 0.4 ng/ml (IRMA)+ IGF1 normal

MANAGEMENTUL ACROMEGALIEI ÎN ROMÂNIA

ADENOM HIPOFIZAR SECRETANT DE GH

Chirurgie transsfenoidală

Terapie medicală

Radioterapie

Boala controlată Boala inadecvat controlată

Terapie medicală

Boala inadecvat controlatăSSA

GHA

Agoniştidopaminergici

GH- Producing Pituitary Adenoma

Microadenoma Macroadenoma:Mass effect, visual lossheadache

Select Patients

Transsphenoidal Surgery Somatostatin analogs (SSA)

GH<1IGF1 N

GH>1IGF1

Monitor SSA

GH >1IGF1

GHA

GH >1IGF1 Radiotherapy

GH<1IGF1 N

GH<1IGF1 N

Monitor GH antagonist(GHA)

GH >1IGF1

AACE Management of Acromegaly

Endocr. Pract., 2004

PROLACTINOMUL

Diagnostic diferential al hiperprolactinemiilor

1. Droguri ce stimuleaza secretia de PRL: neuroleptice antidepresive, metoclopramid, domperidom, metildopa, rezerpina, verapamil,labetalol, estrogeni, fenitona, apomorfina, heroina, metadona, morfina, cimetidina

2. Insuficienta renala cronica3. Ciroza hepatica4. Hipotiroidia (exces de TRH)

5.Tumori hipofizareProlactinom/somatomamotropiomAdenom clinic nesecretant (compresie tija)(PRL<100ng/ml in prezenta unui macroadenom)

6.Leziuni hipotalamice (tumori, chisturi) (deficit dopaminergic)

7. Boli infiltrative8. Empty sella9. Macroprolactinemia

Tratamentul prolactinoamelor

De electie: agonisti dopaminergici• Bromocriptina 7,5 mg – 15 mg/zi• Cabergolina 0,5 – 3 mg /saptamana• Quinagolid 0.15-0.75 mg/zi

Tratament chirurgical:•In formele rezistente la agonisti dopaminergici•Macroprolactinoame cu compresie optochiasmatica

Obiective: - reducerea volumului tumoral- refacerea functiei gonadale- normalizarea hiperprolactinemiei

PROLACTINOAMELE SI SARCINA

Menstre ovulatorii dupa 1-3 luni de tratament la 57-100%! Ovulatia precede menstruatia!

Rata de sarcina la pacientele tratate: 37-81%

In sarcina riscul cresterii tumorale:5% in microprolactinoame15-25% in macroprolactinoame

(e preferabila reducerea volumului tumoral inaintea obtinerii sarcinii)

Atitudinea terapeutica in sarcina: oprirea administrarii de agonisti dopaminergici cu monitorizarea clinica (incusiv ex. CV), mai ales in macroprolactinoame si reintroducerea tratamentului in contextul semnelor de compresie optochiasmatica sau altor complicatii neurologice

BOALA CUSHING

(adenom hipofizar corticotrop)

Diagnostic paraclinic in boala Cushing

1. Probarea excesului de cortizol: cortizol liber urinar2. Alterarea ritmului nictemeral:

• Cortizol 9a.m.vs. cortizol 12 p.m.>50nmol/l3. Testul de supresie la Dexametazona

• Overnight 1mg; • DXM 2x2• DXM 8x2

4. Dozare ACTH5. Cateterizare de sinus pietros inferior cu dozare ACTH si cortizol dupa stimulare cu CRH (100mcgi.v.)

gradient central:periferic>2 fara CRH gradient central:periferic>3 dupa CRH

6. RMN hipofizar

Diagnosticul diferential in boala Cushing

Hipercorticism ACTH dependent (80%):• Boala Cushing • Sdr. Cushing paraneoplazic (secr ectopica de ACTH/CRH)

Hipercorticism ACTH independent (20%):

• Sdr. Cushing adrenal (adenom/ carcinom CSR)

• Iatrogen• Hiperplazia adrenocorticala nodulara

Tratamentul bolii Cushing

1. De electie: adenomectomia transsfenoidala

2. Radioterapia hipofizara

3. Suprarenalectomia bilaterala

4. Inhibitori de steroidogeneza: (metirapona, ketoconazol, etomidat, mitotane)

TIROTROPINOAME

Tumori rare 1% din adenoamele hipofizare; Secreta TSH sau TSH+GH sau TSH+PRL90% din ele sunt macroadenoameDg: - hipertiroidism cu TSH crescut sau inadecvat normal

- alfa subunitati :TSH >1- test la TRH: nu creste TSH dupa adm. TRH;

(diferentiaza de sdr. rezistenta la hormoni tiroidieni)

Tratament: chirurgical vindeca 1/3, amelioreaza 2/3;radioterapia adjuvanta chirurgieiagonisti de somatostatina (octreotide)

N.B. Se va evita administrarea de antitiroidiene de sinteza!

GONADOTROPINOAME

Secretie de FSH/ LH/subunitati alfaCel mai adesea clinic nefunctionaleManifestari clinice:

Sdr. mecanic tumoralInsuficienta hipofizara

Diagnostic.• Detectarea secretiei de gonadotropi crescuti in plasma (mai ales FSH) e ocazionala•Asocierea valorilor crescute de FSH cu scaderea ACTH/cortizol si sau TSH/tiroxina ridica suspiciunea de gonadotropinom in prezenta unui macroadenom. • Dg cert e cel imunohistochimic

Management chirurgical si radioterapie Urmarire a nivelului plasmatic de FSH/LH (daca era crescut initial)

ADENOAME HIPOFIZARE CLINIC NESECRETANTE

Clinic: - sdr. mecanic tumoral: cefalee, defecte CV, oftalmoplegie, etc.

- hipopituitarism: cel mai adesea hipogonadism - asimptomatice, descoperite intamplator

Dg: - RMN hipofizar- PRL pentru excluderea unui prolactinom

(terapie esential diferita!!)- nivelul hipopituitarismului.- imunohistochimic:

negativ (adenoame nule) ACTH (adenoame corticotrope silentioase)

hormoni gonadotropi sau subunitati alfa

TRATAMENTUL ADENOAMELOR HIPOFIZARE CLINIC NESECRETANTE

1. Chirurgical

2. Radioterapie

3. Medical: substitutiv al insuficientei hipofizare

CRANIOFARINGIOMUL

Tumoră disembrioplazică derivată din resturi ale pungii Rathke

Localizare: supraselară/ intraselară sau mixtă

Cea mai frecventă tumoră intracraniană la copii.

Histologic: epitelii papilare scuamoase, calcificări sau porţiuni chistice

hCG prezent in fluidul chistic

Clinic: sdr. hipertensiune intracraniană la copii

modificări de câmp vizual

diabet insipid

hipopituitarism (de obicei nanism, pubertate intzârziată

obezitate

Imagistic: masă tumorală cu zone chistice şi calcificări

Tratament: chirurgical asociat cu radioterapie