Tehnologia de fabricare a granulelor

• Granulele se fabricã industrial prin douã procedee:– granularea pe cale uscatã;– granularea pe cale umedã.

Granularea pe cale uscata• Granularea pe cale uscatã este operatia farmaceuticã de

transformare a amestecului de pulberi, în granule, prin aglomerare cu substante auxiliare solide, fãrã a recurge la lichide.

• Granularea uscatã se aplicã:– substantelor care se degradeazã în prezenta umiditãtii – în cazul fabricãrii granulelor si comprimatelor

efervescente.– substantelor cu densitate scãzutã, cu structurã cristalinã

sau pulberilor vegetale care prezintã o capacitate de coeziune slabã.

• Se cunosc douã procedee de granulare pe cale uscatã:– brichetarea sau precomprimarea;– compactarea.

• În ambele procedee, fazele procesului tehnologic de fabricare a granulelor sunt urmãtoarele:– livrarea materiilor prime;– cântãrirea substantelor;– pulverizarea substantelor;– amestecarea;– aglomerarea amestecului de pulberi prin brichetare sau

compactare;– mãruntirea în granule;– sortarea granulelor;– conditionarea-ambalarea;– controlul în cursul fabricãrii.

• Primele patru faze: livrarea materiilor prime, cântãrirea, pulverizarea si amestecarea substantelor solide decurg cu aceeasi aparaturã utilizatã pentru fabricarea pulberilor.

Brichetarea

• Este operatia de comprimare a pulberilor uscate în masini de comprimat speciale care lucreazã la presiuni crescute si cu matrite mai mari decât acelea pentru comprimatele obisnuite.

• Rezultã comprimate mari, numite si brichete, care se mãruntesc în mori potrivite si se cern.

• Brichetele au diametru mare, de cca 2,5 cm, sunt subtiri si au o greutate între 5 si 20g.

• Proprietãtile brichetelor depind de natura materialului si de caracteristicile masinii de comprimat aplicabilitatea brichetãrii este restrânsã.

Compactarea• Se efectueaza intr-un compactor cu cilindrii (valturi) care se rotesc

în sens invers pentru a atrage materialul în intervalul dintre ele, astfel cã pulberea se aglomereazã, si este transformatã într-un solid compact sau foliole.

• Pentru granularea uscatã prin compactare, se indicã aceiasi excipienti ca la comprimarea directã, dar în cantitãti mult mai mici, SM fiind componenta majoritarã a granulatului.

• Liantii se adaugã când fortele de coeziune sunt insuficiente pentru a conferi rezistentã mecanicã granulelor. – Se utilizeazã celuloza microcristalinã, CMC sodicã, HPMC, PVP,

sub formã de pulberi.• Lubrifiantii (stearatul de magneziu) se adaugã pentru micsorarea

fortelor de frecare si evitarea aderentei la suprafetele matritelor sau compactoarelor.

• Dupã obtinerea aglomeratelor în compactor, urmeazã – mãruntirea care se efectueazã în mori de diferite tipuri si,

în final, – cernerea prin site pentru asigurarea mãrimii cerute.

• Mãruntirea si clasificarea prin cernere a aglomeratelor poate fi efectuatã cu un singur dispozitiv – granulatorul Fitz Mill.

• Sistemele de compactare/granulare moderne efectueazã prepararea granulelor, sfãrâmarea, sortatea si controlul produsului în acelasi ciclu al operatiei.

Granularea pe cale umeda

În acest procedeu, amestecul uscat format din particulele primare de pulbere este transformat într-o masã (pastã), de consistentã adecvatã cu ajutorul unui fluid de granulare cu proprietãti adezive sau, un solvent, asociat cu un liant.

Se utilizeazã: apa, etalonul, izopropanolul, singure sau în asociere.

Apa este cel mai utilizat lichid de granulare, deoarece este un solvent economic si nu este inflamabil.

Dezavantajele principale constau în faptul cã:-poate cauza hidroliza SM labile;- necesitã un timp de uscare mai lung decât solventii

organici;-afecteazã stabilitatea granulelor, din cauza unui

timp mai lung de expunere la cãldurã, pentru uscare. Solventii organici se utilizeazã:

-în cazul procesãrii substantelor active sensibile la apã,-ca alternativã la granularea uscatã;-când este necesar un timp de uscare rapid;-pentru prepararea granulelor efervescente.

Masa umedã obtinutã este supusã extruderii prin sitã, pentru a realiza granule, care apoi sunt uscate,

uniformizate si sortate sau prin diferite procedee speciale ce prezintã particularitãti în

functie de aparatul utilizat:granulatoare cu forfecare, aparate care se rotesc în jurul

propriei axe si sunt prevãzute cu dispozitive de amestecare si malaxare;

mixere-granulatoare cu vitezã mare;granulatoare în pat fluidizat;rotogranulatoare in pat fluidizat.peletizoare/sferonizatoare.

• Proprietãtile granulelor sunt influentate de procedeul de fabricare.

• Indiferent de procedeul de granulare umedã aplicat, fazele procesului tehnologic sunt urmãtoarele: livrarea materiilor prime;cântãrirea;pulverizarea substantelor;amestecarea substantelor;umectarea amestecului de pulberi, prin diferite

procedee pentru aglomerarea lui;granularea propriu-zisã;uscarea granulelor;conditionarea-ambalarea produsului finit;controlul în cursul fabricãrii.

Cinetica granularii umede• O conditie esentialã de calitate pentru granule este

rezistenta lor si o distributie granulometricã uniformã.• Factorul cel mai important cantitatea adecvatã de lichid

de granulare, care poate fi stabilitã cu ajutorul curbei consumului energetic.

• Trasarea unei curbe a consumului energetic necesara pentru monitorizarea granulãrii, depinde de:– tipul aparatului de granulare;– formarea materialului de granulat;– solubilitatea scãzutã a SM si a celor auxiliare în lichidul

de granulare;– solubilitatea crescutã a liantului în lichidul de granulare. – adãugarea continuã si cu o vitezã constantã a lichidului

de granulare, pânã la semnalul care anuntã punctul final al granulãrii;

– observarea comportamentului pulberii în timpul umectãrii.

• Majoritatea tipurilor de mixere - granulatoare sunt sau pot fi echipate cu dispozitive de mãsurare a consumului de energie în timpul granulãrii (Diosna, Glatt).

Principalele procedee de granulare umedã 1. Granularea umedã conventionalãAvantaje:

• operatia nu este influentatã de variatii ale proprietãtilor unor ingrediente (de exemplu, suprafata particulelor excipientilor);

• punctul final al operatiei se stabileste prin observare directã;• granulele obtinute au bune proprietãti de comprimare.

Granularea se realizeazã prin umectarea amestecului de SM cu lichid de granulare si dispersarea masei obtinute cu ajutorul masinilor de granulat.

Procesul de desfãsoarã în patru etape: -umectarea amestecului de pulberi, -granularea propriu-zisã, -uscarea-selectionarea (uniformizarea) granulelor.

I. Umectarea amestecului de pulberi• urmãreste transformarea amestecului pulverulent într-o masã umedã, cu

o consistentã adecvatã. • se realizeazã prin operatia de amestecare aplicatã pentru omogenizarea

lichidelor cu pulberile, operatie care presupune si malaxarea.II. Granularea propriu-zisã• Masa formatã este fortatã sã treacã prin ochiurile unei site sau prin

perforatiile plãcilor din granulator.III. Uscarea• Este operatia de eliminare partialã a apei continutã în granule pânã la

nivelul corespunzãtor, necesar operatiei la care sunt supuse în continuare.

• Temperatura si procedeul de uscare se aleg tinând seama de proprietãtile fizice si alterãrile posibile ale substantelor active.

IV. Selectionarea• Dupã uscare, materialul nu este uniform, acesta continând granule

aglomerate si particule de pulbere finã.• Eliminarea excesului de pulbere si obtinerea granulelor de mãrime

uniformã se efectueazã prin cernere.• Pentru granulele prelucrate prin comprimare, cantitatea de pulbere

separatã, admisã este15 - 20%.

Echipamente de productie

Granulatorul oscilant constã dintr-un corp metalic semicilindric, cu suprafata perforatã, în interiorul cãruia oscileazã 4-6 bare paralele, dispuse în plan orizontal.

• Prin oscilare, barele preseazã masa umedã sa treca prin suprafata perforatã a granulatorului.

Granulatorul oscilant1. masa umectata; 2. container de alimentare; 3. bare oscilante rotative; 4. sita pentru granulare;5. dispozitiv de ajustare

Granulatorul rotativ consta dintr-un rotor cu palete, care se roteste cu vitezã micã în interiorul unui cilindru perforat, presând masa prin orificiile acestuia;

• Un alt tip de granulator rotativ functioneazã cu doi sau trei cilindri perforati.

Granulator rotativ clasic cu cilindri perforati1. masa umectata; 2. cilindrii rotativi cu perforati; 3. eliminarea granulelor

2. Granularea în mixere - granulatoare cu vitezã mare

metodã modernã prin care se obtin granule sferice, uniforme ca mãrime într-un aparat care realizeazã amestecarea si granularea.

efectuarea acestor operatii este posibila doar la viteze mari de rotatie si forfecare (de unde si denumirea în limba englezã high speed/shear/intensity mixers).

peste pulberea de granulat, se adaugã lichidul de granulare, în cantitãti si cu vitezã bine determinatã, astfel încât, dupã amestecare, sã rezulte granule calibrate.

Avantaje: desfãsurarea rapidã a procesului de granulare; domeniul îngust de mãrime a particulelor; forma sfericã a granulelor; posibilitatea de control a lichidului de aglutinare.

Dezavantaje: cresterea necontrolatã a granulelor; variatii mari de la lot la lot; densitatea crescutã a granulelor.

Un mixer - granulator efectueazã:

– omogenizarea amestecului pulverulent,

– umectarea,

– dispersarea masei pulverulente,

– rotunjirea granulelor,

• Pãrtile principale sunt: vasul de amestecare, agitatorul, dispersorul si dispozitivul de pulverizare a lichidului de granulare.

Granulator-mixer COLLETTE-GRAL:1. adãugarea lichidului de aglutinare; 2. agitator; 3. dispersor (cioper); 4. vas de amestecare

Modificãrile efectuate în vederea optimizãrii procesului de granulare au dus la aparitia unor modele noi: Diosna,Fieldeer, Glatt.

Cu aceste aparate, pot fi obtinute granule de diverse mãrimi, procesul de granulare decurge mai repede decât în granulatoarele obisnuite.

Mixerul granulator Diosna este alcãtuit din:• vasul de amestecare din otel, înclinat spre interior;• agitatorul a cãrui tijã se roteste în plan vertical si actioneazã un disc

orizontal prevãzut cu trei lame care se gãseste la baza vasului de amestecare; viteza de rotatie a agitatorului este de 100-500 de rotatii pe minut;

• dispozitivul de mãruntire (cioper) a masei aglomerate, plasat lateral în interiorul vasului;

• deschiderea specialã în corpul vasului prin care se aerosolizeazã lichidul de granulare.

Avantajele granulatorului Diosna:• constructia acestor granulatoare permite respectarea regulilor GMP, în

sensul curãtarii lor si a posibilitãtilor de închidere ermeticã;• timpul redus în care decurge operatia, deoarece pulberile nu sunt prelucrate

initial pentru înlãturarea aglomerãrilor si pentru omogenizare, astfel, se reduce procesarea.

Aparatul de amestecare si granulare umedã cu vitezã mare DIOSNA P 1001. camera de amestecare si umectare; 2. rotor cu lame cu vitezã mare; 3. dispersor (cioper) cu vitezã mare; 4. port de evacuare pneumatic; 5. capac; 6. canal de evacuare a aerului esapat; 7. pupitru de comandã si control al proceselor

Un alt tip de granulator este granulatorul vertical propus de firma Glatt care prezintã un sistem unic, dotat cu manta, pentru uscarea granulelor, cât si cu sistem de vid pentru recuperarea solventilor.

Granulatorul vertical GLATT1. lamã de despicat (cioper) cu vitezã mare; 2. duzã pentru aerosolizare cu lichidul aglutinant; 3. rotor cu lame cu mare vitezã (cioper)

Pulberile se adaugã în camera de lucru a granulatorului vertical si se umecteazã prin pulverizare cu lichid aglutinant (2),fiind amestecat concomitent, viguros de mixer (3) si de dispersor (cioper) (1). Datoritã faptului cã particulele sunt fortate fizic sã se aglomereze, se obtin granule mai dense si cu o duritate mai mare decât în procesul de aglomerare în pat fluidizat; granulele obtinute pot fi uscate sau rãcite, în alte cazuri, granulele se trec, pentru a fi uscate în uscãtorul în pat fluidizat. Granulatul obtinut este lipsit de praf, are o fluiditate bunã, proprietãti bune de dozare, comprimare, au o structurã compactã si o densitate inaltã.Granulatorul Glatt evitã supraumectarea pulberii si opreste granularea în momentul optim.

3.Mixere granulatoare uscãtoare

• aparate de generatie nouã, numite si monofazice• se utilizeazã în industrie pentru a creste productivitatea si a

diminua numãrul de operatii de transfer ale produsului de la un aparat la altul.

• efectueazã amestecarea, granularea si uscarea produsului umectat cu solvent sau solutie de liant, într-o singurã etapã. Mixerul-granulator sferic de tip turbosferã, cu microunde, de

tip MORITZ PIERRE GUERIN.• Turbosfera amestecã, granuleazã si usucã sub vid toate

produsele umectate cu solvent.

4. Granularea prin fluidizare (in pat fluidizat)• Principiul metodei: fluidizarea pulberii într-un curent de aer cald

ascendent, aglomerarea particulelor de pulbere cu solutia unui liant aerosolizatã în aparat si uscarea granulelor în aceeasi incintã.

Avantajele procesului de granulare prin fluidizare:• procesul este unitar: toate etapele granulãrii se desfãsoarã în

acelasi dispozitiv prin fluidizare, • favorizeazã uscarea individualã a granulelor;• timp mai scãzut pentru procesare;• forma granulelor este aproape sfericã;• materialul uscat obtinut are o curgere liberã;• dupã stabilirea conditiilor optime de granulare, este posibilã

automatizarea procesului.

Dezavantaje:• echipament de productie scump;• multe companii farmaceutice fabricã medicamente sub formã de

granule, în cantitate micã, comparativ cu alte industrii: fertilizanti, ierbicide si chiar produse alimentare, unde granularea în pat fluidizat este utilizatã cu succes.

Mecanismul granulãrii în pat fluidizat • Lichidul de granulare propulsat dintr-un rezervor este aeorosolizat într-o duzã amplasatã deasupra particulelor de pulbere, suspendate în aer. •Dimensiunea picãturilor raportatã la dimensiunea particulelor de pulbere influenteazã formarea granulelor:

• d picãturii > d particulei aparitia stãrii depicãturã, care nu este de dorit în granularea prin fluidizare;

•d picãturii < d particulei este un raport avantajos pentru granulare; picãtura de lichid aderã la suprafata particulei pe care o umecteazã si aceasta participã la procesul de granulare sau se usucã pe particulã, formând granule de mici dimensiuni.

• Particulele umectate de picãturi se leagã de alte particule prin punti lichide, formând dupã uscare, granule a cãror rezistentã mecanicã va influenta cresterea granulelor care poate fi:- crestere controlatã când F coeziune > F de rupere;- cresterea prin stratificare când F coeziune < F de rupere;- cresterea necontrolatã, când F coeziune >> F de rupere.

Etapele procesului tehnologic de granulare prin fluidizare:

încãrcarea materiilor prime (5-20 min) amestecarea (1-5 min) granularea (20-40 min) uscarea (15-120 min) descãrcarea (1-20 min) cernerea granulelor uscate

Echipamente de productie• Performantele tehnologice ale aparatelor permit amestecarea,

umectarea, aglomerarea, uscarea materialului de comprimat într-un proces continuu, toate în acelasi echipament.

• Granulatorul în pat fluidizat executã urmãtoarele etape în interiorul unei camere a echipamentului: amestecarea ingredientelor în pat fluidizat; granularea prin pulverizare peste pulberea suspendatã a liantului

respectiv cu solutii apoase de HPMC, PVP etc.; uscarea granulatului pânã la umiditatea doritã.

• Alcãtuirea aparatului de granulare prin suspendare în aer este asemãnãtoare cu aceea a uscãtorului si functioneazã dupã acelasi principiu.

Granulatorul are urmãtoarele caracteristici: lichidul de granulare este pulverizat cu ajutorul unei duze

care este amplasatã diferit în functie de tipul aparatului:-deasupra patului de pulbere suspendatã (engl.

top-spray);-la baza containerului cu pulbere (engl. bottom-

spray);-lateral, având directia de aerolizare tangentialã

fatã de miscarea pulberii (engl. tangential spray); prezenta unui filtru la partea superioarã a camerei de

expansiune; forma si dimensiunile containerului pentru pulbere si a

camerei de expansiune.

Trei versiuni de granulare si uscare în pat fluidizatA. metoda de aerosolizare de sus in granulare conventionala prin acoperire (.top spray.): 1.

camera de extindere; 2. container pentru produs; 3. flux de aer; B. metoda de aerosolizare prin partea inferioara, folosita in camera Wurster de suspendare in

aer (.bottom spray): 1. flux de particule suspendate; 2. repartizarea lichidului de acoperire; 3. aerosolizarea lichidului de acoperire; 4. duze hidraulice sau pneumatice; 5. fluxul de aer; 6. platou de distribuire a aerului;

C. metoda de aerosolizare tangentiala, folosita in aparate de granulare/acoperire in pat fluidizat de tip rotor (.tangential spray.): 1, 4. flux de aer; 2. duza; 3. disc rotor cu viteza mare

• Containerul cu pulbere si spatiul de expansiune sunt de forme si dimensiuni care sã asigure miscarea ordonatã a pulberii în timpul granulãrii.

• Comparativ cu uscãtorul, containerul granulatorului este mai îngust si mai înalt, iar camera de expansiune este mai mare.

• Granularea prin fluidizare s-a efectuat initial numai ca un proces discontinuu;• Cresterea productiei de medicamente si aparitia masinilor performante de

comprimat cu necesitãti de alimentare deosebit de mari a dus la aparitia granulãrii în flux continuu.

Schema principiului unui granulator în pat fluidizat, conventional (.top spray.)1. intrare aer; 2. tratamentul aerului; 3. grup de aspirare; 4. filtru terminal; 5. filtru;6. duzã de pulverizare; 7. sitã la baza cuvei

Granulatoare prin fluidizare în flux continuu – avantaje:• un numãr redus de umpleri, goliri si spãlãri ale instalatiei de procesare ceea ce mãreste

randamentul metodei.• uniformizarea continutului granulelor se asigurã prin controlul riguros si continuu al alimentãrii cu

pulbere si lichid de granulare.

Granulator - uscãtor prin fluidizare în sistem continuu (AGT Glatt)1. camera de expansiune (1, 4); 2. mod de miscare aparticulelor (c); 3. alimentare cu lichid(e); 4. zona declasificare a particulelor; 5. aer fluidizat . viteza (b);6. sita (1, 2); 7. intrarea aerului (1, 1); 8. aer cu vitezaclasificata; 9. canal de descarcare a produsului (1, 6);10. produs descarcat (3); 11. zona de pulverizare (7);12. camera de procesare (1, 3); 13. uscarea aerului (a);14. clasificarea aerului (g); 15. sistem de desprafuire (2);16. alimentare cu materii prime (4); 17. canal de evacuare

5.Granularea în echipamente centrifugale - Principiul metodei si mecanismele de formare a granulelor

• Operatia are la bazã tehnica granulãrii umede prin reconstituire, iar echipamentele de productie actioneazã pe baza principiului patului fluidizat, la care se adaugã forta centrifugã, generatã de rotorul care intrã în alcãtuirea lor.

• Toate fazele preparãrii au loc în acelasi aparat, iar punctul de plecare este amestecul pulverulent în miscare care va fi umectat de lichidul de granulare aerosolizat.

• Asupra pulberii de granulat din aparat, actioneazã urmãtoarele forte: forta centrifugã c generatã de rotatia discului rotorului; forta f a aerului care traverseazã fanta dintre marginea discului si

peretele statorului si proiecteazã particulele în sus; forta gravitationalã g prin care granulele cad pe suprafata discului.

Principiul de actionare al unui echipament centrifugal1. fanta; 2. aer fluidizat; 3. disc rotativ ajustabil, înalt; 4. duzã f. forta de fluidizare; g. forta gravitationalã; c. forta centrifugalã.

6. Granularea prin uscarea dispersiilor aerosolizate ale substantelor

• Acest proces a fost dezvoltat în anul 1980 - firma GLATT (în prezent liderul de tehnologii în acest domeniu).

• Produsele obtinute prin aerosolizare sunt alcãtuite din particule sferice, cu bune proprietãti de curgere si compresibilitate.

• Prin acest procedeu se prelucreazã: dispersiile unor substante medicamentoase; excipienti singulari (lactoza, celuloza microcristalinã, amidon); amestecuri de excipienti (caolin, carbonat de magneziu, sulfat

de calciu) în prezenta unor lianti (guma arabicã, tragacanta, alginati).

• Procesul granulãrii prin pulverizare se desfãsoarã rapid, în douã etape succesive, care au loc în acelasi aparat:dispersarea si uscarea.

Schema dispozitivului de granulare prin aerosolizare1. aspirarea aerului; 2. încãlzire; 3. distribuitor de aer; 4. camera de uscare; 5. conductã de evacuare a granulelor; 6. ciclon; 7. recipient de colectare; 8. eliminarea aerului; 9. rezervor de alimentare cu solutia de pulverizat; 10. pulverizator centrifugal (duzã); 11. întrerupãtor; 12. cleme (a, b)

Echipamente de productie – nebulizatoare sau atomizoare.Partile principale ale unui nebulizator:• sistemul de dispersare a lichidului• camera de uscare• ciclonul de separare

• Principiul de functionare: Aerul aspirat la nivelul dispozitivului (1)

este condus în componenta de încãlzire a aerului (2) unde are loc preîncãlzirea lui la 120-250 °C.

Prin distribuitorul de gaz (3), amplasat deasupra aparatului, aerul este adus în camera de uscare (4).

Solutia/suspensia supusã deshidratãrii se gãseste în rezervorul (9) de unde este pompatã în pulverizatorul centrifugal (10); lichidul divizat în particule foarte fine se usucã rapid în aerul fierbinte.

Prin uscare, se obtin particule cu dimensiuni cuprinse între 5 si 1000 μm.

Particulele formate sunt evacuate prin conducta (5) în ciclon (6), unde este eliminat aerul (8), iar ele vor fi colectate în recipientul (7).

• Avantajele procesului sunt: rapiditatea uscãrii, timp redus de expunere a lichidului la

temperaturi înalte, menajarea substantelor termolabile pentru

care se recomandã acest mod de prelucrare.

Probleme ale uscãrii granulelor• reprezentate de migrãrile solventului

Migrarea asociatã cu uscarea granulelor poate fi de douã tipuri:• intergranularã (între granule);• intragranularã (în interiorul granulelor)

Acest fenomen de migrare se produce prin deplasarea solutului (s.m. în solutie), în interiorul sistemului.

Migrarea intergranularã• Acest fenomen în care solutul se deplaseazã dintr-o granulã în alta,

poate avea ca efect o distributie deficientã a substantei activeMigrarea intragranularã• se produce prin deplasarea solventului împreunã cu o parte din

solut, spre periferia fiecãrei granule;• migrarea intragranularã are loc în cazul uscãrii granulelor în pat fix. • Metodele moderne, bazate pe fluidizarea, rostogolirea sub vid,

mentin granulele separate în timpul uscãrii si astfel previn migrarea intragranularã.

Consecinte ale migrãrii solutului• Migrarea intergranularã sau intragranularã poate conduce la:

-pierderea de substantã activã-pãtarea (marmorarea) comprimatelor colorate:

• Factorii care influenteazã migrarea solutului:– factori de formulare ca:

-natura substratului-viscozitatea fluidului de granulare

– factori de procesare - depind de metodele de uscare: metodele de uscare mentin granulele în miscare, eliminã migrarea intergranularã, dar migrarea intragranularã poate avea loc în masa de uscare în pat fluidizat;

Conditionare primara. Ambalare• Granulele sunt conditionate diferit:

-în recipiente multidoze: flacoane de sticlã, incolore sau colorate în brun; flacoane din plastomer opac sau transparent; pe flacoane, se aplicã eticheta corespunzãtoare;

-în recipiente unidozã: plicuri, sasete, pachete termosudabile, inscriptionate specific

• Recipientele multidoze si unidozã sunt ambalate în cutii de carton (pliante), inscriptionate specific, cu rol de a asigura protectia si indentificarea produsului.

• În cutia de carton, se introduce si prospectul medicamentului si fisa de control.

• Dependent de natura produsului, ambalajul contine si o mãsurã pentru administrarea granulelor (produsele multidoze).

Determinari fizico-chimice

MMaarimea particulelor/Granulometrierimea particulelor/Granulometrie

• Se raporteazã la sitele standard. • Conform FR X continutul unui recipient în prealabil cântãrit se aduce

pe sita cu latura ochiului de 0,8 mm (sita IV), prevãzutã cu capac si recipient, se agitã usor si se cântãreste din nou. Diferenta dintre cele douã cântãriri nu trebuie sã depãseascã 10% din masa de granule luate în lucru.

• În functie de utilizare, se impune sortarea granulelor dupã anumite dimensiuni si atunci se recurge la sitele oficializate de suplimentul FR X din 2001.

• Gama de site cu dimensiunile nominale cuprinse între 90 µm si 1000 µm este frecvent utilizata în analiza granulometricã a granulelor.

RezistenRezistentta mecanica mecanicaa - se determinã prin controlul friabilitãtii. • Determinarea se realizeazã prin agitarea granulelor în spatiul închis

al friabilatorului, un timp determinat, urmatã de controlul granulometric prin cernere si cântãrirea pulberii fine rezultate.

ProprietProprietatati reologicei reologice• Determinãrile reologice ale granulelor pot fi efectuate prin procedee

simple si rapide, cum sunt:-viteza de curgere a unei cantitãti determinate de granule printr-o

pâlnie cu anumite dimensiuni;-unghiul de alunecare se poate determina prin curgerea

granulatelor; dupã mãsurarea înãltimii conului format, se poate calcula tangenta unghiului a cãrei valoare caracterizeazã usurinta sau dificultatea curgerii.

-capacitatea de curgere se exprimã în secunde pentru 100 g probã.

- viteza de curgere poate fi îmbunãtãtitã prin adaos de lubrifianti.

Masa volumicMasa volumicaa a granulelor a granulelor

• este o proprietate fizicã importantã a granulelor si pulberilor care le defineste structura.

• calcularea maselor volumice este posibilã prin determinarea volumului aparent si a porozitãtii.

• Volumul aparent este important pentru repartitia volumetricã a granulelor. – Se determinã prin mãsurarea volumului ocupat de o

masã cunoscutã de granule introdusã într-un cilindru gradat (volumul aparent înainte de tasare).

• Volumul aparent dupã tasare se determinã în conditii bine stabilite, cu aparatul oficializat de suplimentul din 2001 al FR X (vezi capitolul: Pulberi.

• Masa volumicã a granulelor se poate determina cu: -picnometrul cu heliu,

-porozimetrul cu mercur -picnometrul cu pulbere.

– Primele douã procedee sunt oficinale.

Porozitatea granulelorPorozitatea granulelor• Proprietatea granulelor de a avea pori în masa lor este

importantã pentru dezagregarea în prezenta apei.ConConttinut în umiditateinut în umiditate

• Umiditatea rezidualã a granulelor influenteazã stabilitatea substantei medicamentoase.

• Pentru determinarea ei, se utilizeazã metoda gravimetricã ce prevede cântãrirea probei înainte si dupã uscarea cu radiatii infrarosii.

Uniformitatea conUniformitatea conttinutuluiinutuluiUniformitatea maseiUniformitatea maseiUniformitatea masei dozelor eliberateUniformitatea masei dozelor eliberate din recipiente multidozãdin recipiente multidozã

Determinari farmaceutice Dezagregare, dizolvareDezagregare, dizolvare

FR X, prevede utilizarea metodei B.• Se iau în lucru 3 g granulate care se aduc într-un vas conic de 100 mL ce• contine 50 mL apã mentinutã la 37± 2 °C.• Zaharurile granulate trebuie sã se dezagrege în apã în cel mult 15 minute,

dacã nu se prevede altfel.• Zaharurile granulate efervescente trebuie sã se dizolve sau sã se

disperseze în apã, cu efervescentã, în cel mult 5 minute; vasul nu se agitã în timpul determinãrii.

• Granulele acoperite trebuie sã se dezagrege în pepsinã-solutie acidã, în cel mult o orã, dacã nu se prevede altfel.

• Granulele acoperite enterosolubile nu trebuie sã se dezagrege în 2 ore în pepsinã-solutie acidã, dacã nu se prevede altfel, si trebuie sã se dezagrege în cel mult 1 orã în pancreatinã-solutie alcalinã, dacã nu se prevede altfel.

Biofarmacie. Biodisponibilitate

• Granulele - forma farmaceutică solidă de uz oral obţinută prin aglutinarea unei pulberi şi formarea unor aglomerări de particule, egale ca mărime şi formă (granule - formă intermediară în procesul de obţinere al comprimatelor).

• Granulele obţinute pe cale umedă utilizează un aglutinant lichid (sirop simplu, soluţie de glucoză sau derivaţi de celuloză, etc.), iar cele obţinute prin compactare utilizează, uneori, lianţi solizi.

• Transformarea unei pulberi în granule prin intermediul unui aglutinant măreşte coeziunea particulelor, conferă o mai bună solubilitate a substanţei active în lichidul gastric, cu o absorbţie şi biodisponibilitate crescută.

• În fiecare etapă a procesului de granulare se respectă factorii care pot influenţa principalele calităţi necesare granulelor: granulometria pulberii primare, natura şi cantitatea substanţelor auxiliare (diluant, liant, dezagregant), forma şi mărimea granulelor, condiţiile de uscare, selectarea granulelor.

• Formulări speciale, includ granulele efervescente, gastrorezistente, pentru realizarea de suspensie, cu eliberare prelungită sau modificată, formulări care respecta şi condiţiile de formulare, preparare ale preparatelor efervescente, enterosolubile, suspensiilor, cu acţiune prelungită sau controlată.

• Realizate ca o formă solidă de prezentare şi administrate pacienţilor ca soluţie (granulele efervescente) sau suspensie fluidă (granulele pentru suspensii reconstituibile) se obţin avantajele unei absorbţii rapide cu biodisponibilitatea substanţei active la nivelul preparatelor lichide.

PELETE• granule de formã sfericã, cu diametrul de 0,5-1,5 mm (0,2-2 mm), cu

densitate mare, acoperite sau nu cu pelicule, destinate administrãrii interne.

• sunt utilizate pentru realizarea preparatelor farmaceutice multiparticulate, cu cedare controlatã, dar ca mod de preparare, se aseamãnã cu granulele.

• sunt dozate în capsule gelatinoase tari sau compactate în comprimate. • sunt cunoscute si sub alte denumiri ca: minigranule, miligranule sau

sfere.

Proprietãtile peletelor• forma regulatã sfericã;• proprietãti bune de curgere;• conditionare reproductibilã (în capsule gelatinoase tari);• rezistentã mecanicã crescutã;• friabilitate redusã;• lipsite de pulbere finã;• suprafata netedã;• usor de acoperit.

Avantaje:• continut crescut de SM într-un volum mic,• traversarea rapidã a tractului gastrointestinal si

dependenta redusã fatã de absorbtia alimentelor,• obtinerea prin intermediul diferitelor tehnici, a unor

concentratii plasmatice mai constante, dupã administrarea de amestecuri de minigranule, cu diferite viteze de cedare, de eliberare esalonatã sau continuã a substantei active;

• datoritã mãrimii mici si formei sferice - produse ideale pentru acoperire si usor de conditionat în recipiente, capsule, deoarece prezintã foarte bune proprietãti reologice sau pot fi procesate sub formã de comprimate.Dezavantaje:

• proces tehnologic scump, lung, pentru a obtine mãrimea doritã;

• echipament de productie complicat;

Peletele pot fi acoperite pentru anumite scopuri:• controlul vitezei de eliberare a substantei active,• obtinerea unei eliberãri enterice;• mascarea gustului neplãcut al unor substante;• îmbunãtãtirea stabilitãtii substantelor active;• separarea fizicã a componentelor incompatibile ale

unei forme farmaceutice.

Pelete conditionate sub formãde capsule gelatinoase tari

Clasificare - criterii:- compozitie:

• peletele propriu-zise - granule sferice ce contin SM;• sfere, sferoizi: sfere de zahãr sau pelete neutre care nu contin substante

active; ele se acoperã ulterior cu un strat ce contine substantã activã;

- modul de eliberare a substantei active:• pelete cu eliberare imediatã;• pelete cu eliberare modificatã:

– prelungitã;– sustinutã.

• pelete cu eliberare controlatã:– în stomac: gastroadezive;– în intestin: gastrorezistente;– în colon.

Caile de administrare• Peletele sunt forme farmaceutice multiparticulate solide, destinate

administrãrii pe cale oralã, prin înghitire, sub formã de capsule tari sau de comprimate.

• Ele pot avea o eliberare a substantei active imediatã, modificatã sau controlatã, la diferite nivele ale tractului gastrointestinal (stomac, intestin, colon).

Formularea peletelor• Pentru formularea si fabricarea peletelor, se

utilizeazã:– substante medicamentoase;– substante auxiliare;– materiale si recipiente de conditionare-ambalare.

Substante medicamentoase

Peletele contin diferite substante active, din variate grupe terapeutice ca:• hormoni: medroxiprogesteron; estradiol;• corticosteroizi: triamcinolon acetonid, prednisolon;• diuretice: hidroclorotiazida;• prostaglandine;• aminoacizi;• antiinflamatoare: indometacin, ketoprofen, ibuprofen, naproxen, piroxicam;• analgezice antipiretice: propifenazonã, paracetamol;• chimioterapice: trimetoprim, sulfamide . sulfametizol,• analeptice cardiorespiratorii: teofilinã, pentoxifilinã;• sedative: fenobarbital, amobarbital;• vitamine: B2, A, B1, B6, nicotinamida;• antitusive: dextrometorfan;• tranchilizante: benzodiazepine (carbamazepina, diazepam,• betablocante (cardioinhibitori): propranolol, metoprolol;• antidiabetice: tolbutamida, insulina;• vasoconstrictoare: fenilefrina;• fluidizante ale secretiilor bronhice: ambroxol;• hipolipemiante: fenofibrat;

Substante auxiliare• În functie de tipul peletelelor, de modul de eliberare a

substantei active, se folosesc diferiti excipienti pentru a forma matrita: celuloza microcristalinã (CMC),hidroxietilceluloza (HEC), hidroxipropilceluloza (HPC), hidroxipropilmetilceluloza E50 (HPMC), polividona (PVP), gelatina, PEG-uri, pectine, carrageenani, lipide, gliceride, parafinã, parafinã lichidã, lecitinã, derivati de colagen, manitol, acid stearic, alcool stearilic, uleiuri hidrogenate.

• Se pot utiliza si surfactanti cu rolul de:• mãrire a umectãrii;• crestere a solubilitãtii substantelor active.

• Agenti de acoperire: enterosolubili si gastrosolubili.

Materiale si recipiente de conditionare-ambalare

• Peletele sunt forme unidozã, multiparticulate, care se dozeazã fie în capsule operculate tari, fie sunt compactate în comprimate.

• Acestea se conditioneazã în:• recipiente de sticlã incolorã sau colorate în brun, care se

închid cu dop metalic sau din plastomer prin însurubare;• recipiente din plastomer opac, care se închid cu dop tot din

plastomer;• folii termoformate prin tehnica blister, cu materiale rigide;• fâsii, din materiale flexibile, cu laminate din hârtie, plastomer,

celulozã, (asemanator cu capsulele).

• Produsele sunt apoi ambalate în • cutii de carton inscriptionate specific;• plicuri (sasete) termosudate.

Procedeele de obtinere a peletelor:1. extrudare si sferonizare;

2. acoperirea cristalelor de substante medicamentoase sau a unor nuclee inerte (engl. beads = sfere) cu pulberi inerte sau substante medicamentoase micronizate;

3. acoperirea nucleelor inerte cu solutii/suspensii de substante medicamentoase aerosolizate;

4. rãcirea unei dispersii aerosolizate a topiturii unei mase lipofile (engl. spray congealing)

5. criopeletizarea

6. termoextrudare;

1. Peletizarea prin extrudare - sferonizare

2. Extrudarea este procesul de transformare a unei mase vârtoase (plastice), continând particule solide aglomerate cu un fluid (sau a unei mase topite), într-un produs uniform ca masã si densitate, fortând-o sã treacã printr-un orificiu sau o matritã în conditii controlate.

3. Prin fragmentare si sferonizare, rezultã pelete de formã sfericã, uniforme ca mãrime.

4. Când masa de extrudat se obtine prin aglomerarea pulberii cu un lichid, procesul se numeste lioextrudare, iar când masa de extrudat se obtine prin topire, se numeste termoextrudare.

Obtinerea peletelor la un compactor cu valturi prin extrudere si sferonizare 1. compactor cu valturi; 2. rotunjirea fragmentelor

Formularea peletelor ptr. procesul de extrudare-sferonizareFactorii care influenteazã calitatea peletelor sunt:

• proprietãtile componentelor (amestecul de substante active si auxiliare),

• cantitatea de lichid de aglutinare, • aparatura si procesul de preparare.

Proprietãtile componentelor - importante în tehnica extrudãrii si sferonizãrii sunt:

• mãrimea si forma particulelor;• capacitatea de umectare a amestecului pulverulent;• solubilitate redusã în lichidul de aglutinare;• capacitate de retinere a umiditãtii• proprietãti de curgere;• rezistentã adecvatã extrudatului.

O formulare optimã pentru un amestec prelucrat prin extrudare - sferonizare contine:

• substantã activã 50-90%• excipienti 5-90% cu rol în extrudare:

– celulozã microcristalinã– caolin, bentonitã

• aglutinanti:– polivinilpirolidona– hidroxipropilmeticeluloza– carboximetilcelulozã sodicã

• lichide:– apã– solventi: alcool

• Dintre excipienti celuloza microcristalinã - rol esential in operatia de extrudare. – Proportia de celulozã microcristalinã poate fi redusã dacã se

asociazã monostearatul de gliceril.

• Bentonita si caolinul în proportie de 5-10% îmbunãtãtesc procesul de extrudare a amestecurilor cu un continut crescut de substantã medicamentoasã.

• Cantitatea de lichid necesarã obtinerii unor pelete sferice si uniforme variazã în functie de natura si proportiile componentelor si a dispozitivului de preparare.

Echipament de extrudare• Extruzia - sferonizarea este un proces tehnologic cu etape multiple,

care necesitã un numãr de operatii si echipamente de productie, dar principale sunt extruderele si sferonizatoarele.

• Se mai numesc prese de extrudat; au fost si sunt utilizate în granularea umedã conventionalã.

• La o presã de extrudat intereseazã: – modul de alimentare, – sistemul de transport al materialului si – matrita/sita.

• În functie de modul de alimentare, existã trei tipuri:I. extrudere cu surub care pot avea matrita dispusã axial sau radial, surubul este cel care asigurã alimentarea cu material;II. extrudere cu alimentare prin gravitatie, care sunt cu cilindrii rotativi sau cu cilindri rotativi si roti dintate;III. extrudere prealimentate – extruderul cu piston.

I. Extrudere cu surub

I. prezintã trei zone definite prin operatia mecanicã care are loc la fiecare nivel: alimentare, comprimare, extrudare.

II. Zona de alimentare este prevãzutã cu o pâlnie prin care materialul este introdus în corpul presei, unde este preluat de surubul melcat si transportat în zona de comprimare unde are loc compactarea particulelor si eliminarea aerului.

III. Materialul împins de surub ajunge în zona de presiune înaltã, când este fortat sã treacã prin orificiile matritei.

IV. Iesirea extrudatului are loc în aceeasi directie cu miscarea surubului (iesire axialã).

Tipurile de aparate pentru extrudare A. extrudoare alimentate cu melc (tip axial si radial); B. extrudere alimentate prin gravitatie (cu cilindrii rotativi si prin angrenaj, cu roti dintate)

• Procesul de preparare a peletelor presupune urmãtoarele etape:

• cernerea materiei prime; • cântãrirea; • amestecarea pulberilor; • umectarea;• extrudarea; • sferonizarea; • uscarea peletelor; • cernerea; • acoperirea.

• Extrudorul constã dintr-un malaxor cu elice de tip radial, având o camerã în care pulberea este amestecatã cu un liant, apoi masa umedã este fortatã treptat sã traverseze prin orificiile unei site, formând fire de granulat umede.

Schema procesului de fabricare a peletelor prin metoda de extrudare si sferonizare1. containere cu substante; 2. cernere; 3. cântãrire; 4. amestecare si umectare; 5. extrudare; 6. sferonizare; 7. pompã

II. Extruder cu cilindri rotativi

• Principiul de functionare este reprezentat de miscarea în sens contrar a doi cilindri paraleli asezati orizontal, iar alimentarea se realizeazã prin gravitatie, din pâlnia plasatã deasupra cilindrilor.

• Avantajele dispozitivului sunt:• se pot modula proprietãtile peletelor: densitatea,

rezistenta mecanicã, mãrimea;• presiunea se exercitã doar asupra unor portiuni mici de

material si astfel se evitã încãlzirea si variatia continutului în umiditate dintre masã si extrudat;

• randamentul este de 100-150 kg/h.• Dezavantajele sunt legate de cilindrul de granulare a cãrui

constructie este costisitoare, iar curãtarea dificilã.

III. Extruder cu piston

• În industria farmaceuticã, se apeleazã la extruderul cu piston numai în situatii speciale când extrudatul trebuie realizat în conditii controlate de temperaturã, dimensiuni si greutate.

• este format din:

– corpul extruderului de formã cilindricã plasat într-un tunel termostatat;

– matritele care se ataseazã la extremitatea cilindrului au perforatiile de dimensiuni diferite (ca diametru si lungime)

– pistonul este actionat hidraulic;

– cutitul aparatului este montat pe o roatã volantã si sectioneazã extrudatul iesit din matritã

– lungimea fragmentelor extrudate depinde de viteza cu care este actionat cutitul si de viteza de deplasare a pistonului.

Reprezentarea schematicã a unui extrudercu piston: 1. alimentare; 2. placa matritei; 3. miscarea pistonului

Echipament de sferonizare (sferonizatoare)– Sunt aparatele care dau forma sfericã fragmentelor

cilindrice extrudate.– Sferonizatorul are formã cilindricã, peretele cilindrului

este fix, iar baza este un disc orizontal care se roteste cu o anumitã vitezã.

– Pãrtile componente ale unui sferonizator standard sunt:

• corpul sferonizatorului de formã cilindrica, care este stationar (3);

• rotorul actionat de motor are ca parte activã discul (placa de frecare) plasat la baza cilindrului (12);

• sistem mobil de sicane montat în interiorul cilindrului;• pâlnie de alimentare în partea superioarã a cilindrului (4);• valvele prin care se evacueazã produsul finit (6);• manta de încãlzire/rãcire fixatã pe peretele cilindrului (2);• dispozitiv automat de curãtare a plãcii de frecare.

Schema si pãrtile componente ale unui sferonizator standard1. placa de frecare; 2. manta dubla; 3. corpul cilindric al sferonizatorului;4. palnie de alimentare; 5. ansamblu de opritoare mobile; 6. valva de descarcare; 8. produs; 9. distantier;10. razuitor; 11. descarcare produse fine; 12. ax rotativ;13. curea de transmisie.