CURS Nr.5I.ANTISEPTICE SI DEZINFECTANTE

I.10.AGENTI TENSIOACTIVI (DETERGENTI) Compusi chimici care au capacitatea de a modifica tensiunea superficiala a solutiilor apoase in sensul diminuarii acesteia , de a modifica proprietetile superficiale si interfaciale datorita structurii lor chimice . Molecula este formata din doua parti : o grupare hidrofila , polara ( -OH;-COOH;-SO3H ,-NH4) cu sarcina negativa si o grupare hidrofoba ,lipofila nepolara (o catena, ramificata sau nu , de 8-20 atomi de carbon, sau un nucleu aromatic alchilat) Agentii tensioactivi, sub influenta fortelor intermoleculare formeaza complexe structurale denumite micele .Detergentii care disociaza dau micelelor sarcini negative sau pozitive , care pot fixa la suprafata lor particole incarcate electric sau neutre solubilizandu-le.Pe acest fenomen se bazeaza utilizarea lor ca agenti de curatire sau emulsionare. Micelele pot traversa multe membrane fiziologice , facand posibila absorbtia unor substante ( vitaminele liposolubile ) Mai au si proprietati antibacteriene , fiind utilizati ca antiseptici topici , dar si proprietati de inmuiere si de spalare .

Agentii tensioactivi se impart dupa structura lor in :1- Agentii tensioactivi anionici – sapunuri propriu- zise (saruri ale acizilor grasi superiori cu metalele grele avand formula generala R-COOMe)caracteristica de baza care le da si denumirea este aceeia ca au cationul mic si anionul reprezentat de radicalul alchilic este cel responsabil de proprietatile tensioactive .2- Agentii tensioactivi cationici - sapunuri inverse – au anionul mic si un grup cationic voluminos( ion de amoniu cuaternar ) la care cel putin unul dintre radicalii legati de atomul de N –este o catena alchilica lunga ,( structura amfiprotica).3- Agentii tensioactivi amfoterici (amfionici)– au in structura o grupa carboxil si o grupa amino substituite cu grupe alchilaminice.Aplicabilitate practica in industria farmaceutica au derivatii acizilor aminoacetic si beta-aminobutiric.Compusii din aceasta categorie isi datoreaza efectele tensioactive ,intregii molecule.4- Agentii tensioactivi neionici – au in structura o grupa polara neionizabila formata dintr-un lant eteric terminat cu o grupa hidroxil alcoolica.Au aplicabilitate in industria farmaceutica .Agentii tensioactivi cationici sunt incompatibili cu agentii tensioactivi anionici , utilizarea lor concomitenta avand ca rezultat precipitarea si deci inactivarea ambelor tipuri de agentii tensioactivi. Proprietati farmacologice:

- actiune antiseptica si dezinfectanta(pt. primele doua categorii)

1

- actiune bactericida in dilutii mari impotriva a numerosi germeni gram pozitivi , si mai putin pentru cei gram negative , fungi (Candida , Epidermophyton ) protozoare si alti agenti patogeni;

- putin active pe formele sporulate.- desi mecanismul de actiune nu a fost inca pe deplin elucidat, se admite ca

actiunea lor antibacteriana se explica prin blocarea anumitor centri activi ai unor enzime bacteriene , ceia ce conduce la o alterare a metabolismului celular.

- un alt mecanism posibil ar fi modificarea integritatii peretelui celular si liza unor componenti intracelulari.

- lipsiti de toxicitate , dar nu se folosesc internDezavantaje :

- sunt inactivati de ser , sange si puroi , motiv pt. care nu se folosesc pt. dezinfectia unor astfel de plagi;

- nu sunt biodegradabili;- induc rezistenta bacteriana

Proprietati- solubilitate mare in apa ;- capacitatea de a nu pata ; - nu pot fi utilizate in asociere cu sapunurile obisnuite si nici macar in

prezenta urmelor de sapunuri obisnuite deoarece are loc neutralizarea sarcinilor electrice ducand la formarea de precipitate;

- prezenta ionilor de Ca si Mg in apa dura reduce activitatea lor antibacteriana ;

- activit. antibacteriana este mai accentuate in solutii acide sau neutre si la temperature ridicate .

Utilizari : - Extrasomatic - sub forma de solutii apoase 1% pt. dezinfectia salilor de operatii ,

laboratoare, pt. pastrarea instrumentarului sterilizat anterior , - Episomatic- sub forma de solutii apoase 1%. Si 1:50.000- 1:100.000- pe mucoase;- se utilizeaza sub forma de drajeuri de supt in tratamentul unor afectiuni

buco-faringiene ;- in conc. f. mici se utilizeaza pt. conservarea unor forme farmaceutice.

I.10.1. AGENTI TENSIOACTIVI ANIONICI 10.1.1.LAURILSULFAT DE SODIUNATRII LAURILSULFAS – FR XDodecilat de sodiu( IUPAC)Sarea de sodiu a esterului monodecilic al acidului sulfuric

2

(CH2)10CH3 CH2OSO3-Na+

●Se obtine prin sulfonarea unui amestec de alcooli superiori in care predomina alcoolul lauric , urmata de neutralizarea amestecului format cu carbonat de sodiu.●Se prezinta sub forma unei pulberi microcristaline afanata ,de culoare alba , onctuoasa la pipait, higroscopica , iritanta.●Solubila ina apa rece (1:10) si apa calda (1:3) – in ambele situatii spumifica la agitare.●Se utilizeaza ca : - emulgator U/A pentru baze de unguente lavabile; - agent de spumare; - agent de suspendare si dezagregare; - agent de inmuiere si detergent in industria textila.●Are proprietati bacteriostatice asupra germenilor grampozitivi;●Intra in compozitia unor preparate pentru curatirea si dezinfectia pielii.I.10.2. AGENTI TENSIOACTIVI CATIONICISaruri cuaternare de amoniu)Formula generala:

_

R1

R4 N R2

R3

----- ------

------- ------

+

X-

X = Cl, Br, I , H3C-SO3

● Atomul de azot poate face parte dintr-un heterociclu.● Se mai numesc si agenti cation activi sau sapunuri inverse .● Pot fi folosite si in apa dura.● Se obtin prin tratarea aminelor tertiare sau a unor heterocicli azotati( piridina) cu derivati halogenati reactivi.● au un coeficient fenolic cuprins intre 500-1000● Sunt active in special pe bacterii grampozitive pe fungi si foarte putin pe virusuri.● Sunt utilizate in chirurgie pentru dezinfectia mainilor si a campului operator, inlocuind tinctura de iod , pentru mentinerea sterila a instrumentarului ( sterilizat in prealabil) , pentru dezinfectia mucoaselor( vaginala , uretrala etc) pentru conservarea unor forme farmaceutice.● Au dezavantajul ca permit dezvoltarea rapida a rezistentei microbiene.Reprezentanti: BROMURA DE CETRIMONIU CLORURA DE BENZALCONIU- off. FR X CLORURA DE BENZETONIU CLORURA DE BENZOXONIU CLORURA DE DECUALINIU

3

■ BROMURA DE CETRIMONIUBromura de hexadeciltrimetilamoniu (IUPAC)Bromura de cetiltrimetilamoniu

(CH2)15N(CH3)3-

Br-+

● Se prepara prin cuaternizarea trimetilaminei cu bromura de cetil CH3-(CH2)15-Br;● Se prezinta sub forma de pulbere voluminoasa , alba sau crem,alunecoasa , cu gust amar.Este solubila in apa (1:10) , metanol si etanol, putin solubila in acetona si insolubila in eter si benzen.● Se foloseste sub forma de solutii apoase de 0,2-1% ca dezinfectant al instrumentarului chirurgical si ca antiseptic local.Produse farmaceutice:CETAVLON-(sol. conc 20% si 40%) ;CETRIL ;CITROLIN-( solutie) ;DESITUR-(sol.0,2%)■ CLORURA DE BENZALCONIU- BENZALKONII CHLORIDUM - FR XClorura de N-alchil-N-benzil-N,N-dimetilamoniu (IUPAC)

H3C (CH2)n N+CH3

CH2C6H5

CH3 Cl-

● Se obtine prin alchilarea N,N-dimetil-benzilaminei cu un amestec de cloruri de alchil, obtinute prin clorurarea alcoolilor superiori corespunzatori.

H3C (CH2)n N+CH3

CH2C6H5

CH3 Cl-H5C6 CH2 NCH3

CH3

+ CH3(CH2)nCl

●Pulbere amorfa sau masa cristalina , gust amar, foarte solubila in apa si etanol si insolubila in eter.● Se identifica prin nitrarea nucleului aromatic , reducerea nitroderivatului la amina , urmata de diazotare si cuplare cu β-naftol cand rezulta un colorant azoic de culoare rosie-portocalie.● Se foloseste in chirurgie sub forma de solutii apoase 1:1000-1:40000 pentru dezinfectia plagilor , pielii si mainilor dar si a instrumentarului chirurgical.● Este un foarte bun conservant pentru colire.Produse farmaceutice:AFRIN (aerosol);DENDRID (colir);GINGICAIN(solutie);PHARMATEX ( ovule si crema);VISINE (colir);ZEFIROL(solutie);NAFCON A (colir);DEZINFECTANT; CATIONIC - solutie;SOLUTIE CONTRA AFTELOR BUCALE; RHINAAXIA – aerosol nazal■ CLORURA DE BENZETONIUClorura de N-benzil-N,N-dimetil-N-(2-[2-[4-(2,4,4-trimetil-2-pentil)-fenoxi]-etoxi)-etil)-amoniu (IUPAC)

4

Cl-N+CH3

CH2C6H5

CH3CCH2CH3C

CH3

CH3

CH3

CH3

O CH2 CH2 O CH2 CH2

● Are proprietati si intrebuintari asemanatoare clorurii de benzalconiu.Produse farmaceutice : OPHTAZOLIN - colir■ CLORURA DE BENZOXONIU Clorurade benzil-dodecil-bis(2-hidroxietil)-amoniu(IUPAC)

H5C6 CH2 N+(CH2 CH2 OH)2Cl-

(CH2)11 CH3

Este folosita ca antiseptic si agent conservant Produse farmaceutice: OROFAR - tablete pt. supt. ■ BROMURA DE CETILPIRIDINIU ( BROMOCET)Bromura de 1-hexadecilpiridiniu( IUPAC)

N+

CH2 (CH2)14 CH3

Br-

Obtinere : Bromura de cetilpiridiniu se obtine prin cuaternizarea piridinei in exces , cu bromura de cetil. Bromura de cetil se obtine prin tratarea alcoolului cetilic ( alcool hexadecilic) cu bromura de tionil.

N(CH2)14H3C CH2OH

SOBr2 (CH2)14H3C CH2Br

N

CH2 (CH2)14 CH3

+ Br-

●Este utilizat sub forma de solutii apoase in concentratii de 1:1000 – 1:10.000 pentru dezinfectia instrumentarului chirurgical si a veselei.●Se utilizeaza in dilutii mai mari ca dezinfectant pentru piele si mucoase . Clorura de cetilpiridiniu , se obtine in mod asemanator bromurii , folosind clorura de cetil pentru cuaternizare. Clorura de cetilpiridiniu se utilizeaza sub forma de tablete pentru dezinfectia mucoasei bucofearingiene si sub forma de ovule.Este utilizat pe scara larga ca antiseptic local si dezinfectant in medicina veterinara. Bromura de cetilpiridiniu este mai putin iritanta pentru mucoase.

5

Produse farmaceutice : BROMOCET – solutie;BATISTE DEZINFECTANTE In scopul imbunatatirii calitatilor antiseptice si dezinfectante al detergentilor cationici , in sensul maririi spectrului de actiune si reducerii rezistentei germenilor, sau pt. inlaturarea dezavantajului reprezentat de inactivarea lor de catre secretiile sero-sanguinolente si purulente , sau sintetizat o categorie de produsi cuaternari prin biscuaternizare . Un astfel de produs este■CLORURA DE DECUALINIUDEQUALINI CHLORIDUM – FRXDiclorura de N,N’ – decametilen- bis- (4-amino-2-metil-chinoliniu)

N

CH3

+CH2 (CH2)8 CH2 N

CH3

NH2+

2Cl-

H2N

CLORURA DE DECUALINIU

Obtinere Prin actiunea 1,10-diiododecanului (decametilendiiodura)asupra 4-amino- chinaldinei , cand rezulta o diiodura intermediara , care ulterior este transformata in diclorura cu clorura de argint in alcool metilic:

NH2N

CH3

NH2N

CH3

CH2 (CH2)8 CH2 NH2

H3C

N+I(CH2)10I+ +

I-2

NH2N

CH3

CH2 (CH2)8 CH2 N+ NH2

H3C

AgCl

AgI

+2 +

-2

Proprietati: Pulbere cristalina alba –alb-galbuie , fara miros , cu gust foarte amar.Putin solubila in apa la fierbere , solubila in metanol, putin solubila in etanol .Identificare: ●Cu hexacianoferatul(III) de potasiu →pp galben; ●Cu nitratul de argint → pp alb cazeos ( clorura de argint)Spectrul de activitate:●actiune bacteriostatica pe germeni grampozitivi si gramnegativi;●actiune antifungica – in special pe Candida albicans;

6

●avantajul de a fi activ si pe Mycobacterium tuberculosis si in prezenta serului , sangelui sau puroiului.Utilizari:●sub forma de solutii 0,5% in propilen si sub forma de unguente;● ca antiseptic buco-faringian – sub forma de comprimate de supt ( 0,25mg) si sub forma de gargarisme;●in conc. De 0,01% este utilizat in colire ( buna toleranta pe mucoasa oculara)Conservare:In vase colorate bine inchise la SeparandaProduse farmaceutice: UNGUENT CU SULF – care contine 1% clorura de decualiniu si 10% sulf.NAFADECOL –colir;CASEPTOLIR (colir);CODECAM-spray;DECADERM – unguent si solutie;FLUOMYCIN N- ovule

I.10.2 – DETERGENTI NEIONICI

Proprietati - sunt compusi biodegradabili - sunt eteri polietoxilatiReprezentanti: - MARLOFEN – utilizat ca suport macromolecular la prepararea Iodoforilor( compusi care au atat proprietatile antiseptice ale Iodului cat si ale tensidului)Avantaje : - activ si pe forme sporulate;

- bine tolerat pe piele , mucoase si plagi; - proprietati de spalare superiore , permitand curatirea cu usurin- ta a plagilor.Specialitati : - SEPTOZOL –complex de iod- marlofen

I.10.3 – DETERGENTI AMFOTERICI

Proprietati : - derivati ai unor acizi inferiori , obtinuti prin substituirea grupa- rii amino cu radicali alchil- amino - prezinta importanta farmaceutica detergentii amfoterici care provin de la :

H2N CH2 COOH

ACID BETA-AMINO-BUTIRIC

ACID AMINOACETIC

H2N CH

CH3

CH2 COOH

7

Reprezentanti :

COOHCH2CH

CH3

NHH25C12

ACID N-DODECIL BETA-AMINO-BUTIRIC

ACID N,N -DI -( DODECIL- AMINOETIL ) AMINOACETIC

H25C12 NH

H25C12NH

(CH2)2

(CH2)2COOHCH2

Specialitati : Se utilizeaza sub forma de solutii sub denumirea de TEGOUtilizari : Pt. antisepsia rapida a mainilor si a instrumentarului medical

I.11 COLORANTI

I.11.1.DERIVATI DE FENOTIAZINA■CLORURA DE METILTIONINIU Methylthioninii chloridum ( DCI)(FRX)Clorura de 3,7 –bis (dimetilamino )-fenotiaziniliu ( IUPAC)Sinonime : Albastru de metilen Clorura de tetrametiltioninaFormula chimica: Din punct de vedere al structurii chimice , produsul exista intr-o forma orto-chinoidica ( sare de sulfoniu ) si o forma para – chinoidica ( sare de imoniu )

(H3C)2NS

N

N(CH3)2

Cl-

(H3C)2NS

N

N(CH3)2

Cl-+

METHYLTIONINI CHLORIDUM(Albastru de metilen )

Proprietati: - pulbere sau cristale de culoare verde inchis , cu luciu metallic, fara

miros si gust slab amar ;- forma trihidrat este mai solubila in apa decat cea monohidrat (1g

la 25 ml),

8

- solutia 1% este termostabila si poate fi sterilizata la 120 grade C; - f. putin solubil in alcool si chloroform.

Obtinere:1) Prin actiunea tiosulfatului de sodiu asupra para-amino-dimetilanilinei in mediu

acid , cand sub actiunea oxidanta a dicromatului de sodium se formeaza un tiosulfonat .Acesta reactioneaza cu dimetilanilina formand un intermediar care, dupa eliminarea de acid sulfuros urmata de ciclizare , trece in albastru de metilen.

(CH3)2N+

N

S

SO3H

NH2

(CH3)N+

SO3H

S

N

(CH3)2N+ N(CH3)2Cl-Cl-

Na2S2O3:[O]+

H2O-

C6H5N(CH3)2 ;[O]

H2O-

Cl-

Cl-

S

N

(CH3)2N+ N(CH3)2[O]

H2SO3

H2SO4

-

-

2) Prin tratarea perbromurii de fenotiaziniu cu dimetilamina.Repartitia electronilor in cationiul de fenotiaziniu creaza o densitate electonica mai mica in pozitiile 3si 7 ,facand favorabile substitutiile nucleofile.

S

N

S+

N

S

N

S

NH

HBr

Br2-

..

....

..

....

..

+ +Br3

-

NH(CH3)2HBr

+

-ALBASTRUL DE METILEN

Identificare:Pentru identificare se foloseste reactia de transformare in leucoderivat incolor la reducere cu zinc in mediu acid .Prin tratare cu clorura ferica sau la adaugarea de amoniac , in prezenta aerului , coloratia albastra reapare.

S

N

(CH3)2N N+(CH3)2

H

Cl-

H

Actiune :- antiseptic slab utilizat atat intern cat si extern ;- activ fata de unele bacterii ( fata de stafilococ -este bactericid ) dar are

si activitate antimicotica ;

9

- mecanismul prin care actioneaza ca antiseptic consta in faptul ca molecula sa , poate servi ca transportor de hidrogen pt, dehidrogenaza .

Utilizari : - Intern :- antiseptic al aparatului urogenital si gastro-intestinal;- sub forma de sol injectabila in doze de 1-2 mg/kg corp este utilizat in tratamentul methemoglobinemiilor produse intr-o serie de intoxicatii cu amine aromatice (anilina) sulfamide etc. ( se foloseste leucoderivatul )- utilizat ca antidot in intoxicatiile cu cianuri;- folosit ca substanta de contrast pt. explorarea functiei renale .- Extern - sub forma de solutii apoase 1% pt. badijonaj in gat( in caz de infectii

amigdaliene sau faringiene )- sub forma de solutii hidroglicerinate ( 0,2%) se administer. sub forma de

badijonaj in tratamentul stomatitelor ;- ca dezinfectant al pielii si mucoaselor;- pt. spalaturi uretrale sau vaginale .

Se mai utilizeaza ca si colorant in bacteriologie datorita unei afinitati chimice care face ca unele substante colorante sa se fixeze pe suprafata bacteriilor , acest fenomen permitand si descoperirea proprietatilor antiseptice ale albastrului de metilen - cu totul intamplator - de catre P. ERLICH

Methemoglobinemie = afectiune datorata transformarii hemoglobinei in methemoglobina sub actiunea unor toxice .Methemoglobina formata este un produs de oxidare al hemoglobinei , care-si pierde astfel capacitatea de a lega si transporta oxigenul.In conditiile formarii unor cantitati mici de methemoglobina , aceasta este transformata in hemoglobina normala datorita prezentei unei enzyme G6PDH

I.11.2 DERIVATI AI TRIFENILMETANULUI ■CLORURA DE METILROZANILINIU(DCI)Clorura de 4-[4,4’-bis(dimetilamino)-benzidriliden]-N,N-dimetil-2,5-ciclohexadieniliden-amoniu (IUPAC)Sinonime: Clorura de hexametil-pararozanilina ; Violet de gentiana ; Cristal violetFormula chimica: -amestec de cloruri de hexametil , pentametil si tetrametil –p-rozanilina

10

H3C

RH3C

R'

CH3

CH3

+

Cl-

NC

N

N

R=R'=-CH3 Hexametilrozanilina

R=H;R'=-CH3 PentametilrozanilinaR=R'=H Tetrametilrozanilina

CLORURA DE METILROZANILINIU(Violet de gentiana)

Proprietati:- pulbere cristalina de culoare verde – inchis , cu luciu metallic;- solubila in apa , alcool si glicerina; - solutiile sunt puternic colorate in violet;- isolubila in eter

Obtinere:Pornind de la dimetilanilina care, cu fosgenul formeaza tetrametildiaminobenzo-fenona.Aceasta se condenseaza apoi cu dimetilanilina in prezenta oxiclorurii de fosfor :

N(CH3)2COCl2HCl-2

+2 C

(H3C)2N

(H3C)2N

OC6H5N(CH3)2+

C

(H3C)2N

(H3C)2N

OHN(CH3)2

HCl

H2O

+

-C

(H3C)2N

(H3C)2N

N+(CH3)2 Cl-

Actiune farmacologica :- antiseptic extern al pielii si mucoaselor ;- activ asupra germenilor gram + si ciupercilor

11

Utilizari Extern: - utilizat in concentratii de 0,1-1/mie in solutii apoase sau hidroalcoolice , este utilizat in tratamentul ranilor superficiale infectate , in piodermite , in stomatite ,unele micoze cutanate si unele infectii fungice. Intern :

- eficient in tratamentul oxiurilor si in infestarile cu strongiloide Conservare : ferit de lumina , in vase colorate , bine inchise .

I.11.3 DERIVATI AI ETACRIDINEI

■LACTATUL DE ETACRIDINAETHACRIDINI LACTAS(FRX)Lactat de 6,9-diamino-2-etoxiacridinaSinonim : lactat de 2-etoxi -6,9-diaminoacridinaStructura chimica - are la baza un nucleu acridinic( dibenzopiridinic)

2

345

6

7

8 9

N

1

NUCLEU ACRIDINIC

( dibenzopiridinic )

NH2

H2N

OC2H5

N

ETACRIDINA

( 2-etoxi -6,9-diaminoacridina )

NH2

NHH2N

OC2H5

ETACRIDINA LACTAT-

+ *

CH3

CHOH

COO-

( RIVANOL )

Proprietati : - pulbere cristalina galbena , fara miros , cu gust amar;- solubila in apa 1/25 , iar in alcool 1/65,- solubilitatea in apa si alcool creste cu cresterea temperaturii;- solutiile apoase au o reactie slab acida , sunt galbene cu fluorescenta

verzuie , stabile la cald.- solubil in cloroform;- la temperatura de 200º C se inchide la culoare , iar la 235º C se topeste.

12

Obtinere:Pornind de la p-nitrotoluen(I):● clorurare → 2-cloro-4-nitrotoluen(II) ;● oxidare→acid 2-clor-4-nitrobenzoic(III) ;● condensare cu p-fenetidina in mediu bazic ( carbonat de potasiu )→compus intermediar   (IV); ● ciclizarea intermediarului format →2-etoxi-6-nitroacridona   (V) ;● clorurarea concomitenta in pozitia 9 a nucleului acridinic→2-etoxi-6-nitro-9-cloracridina(VI);● tratare cu amoniac in solutie alcoolica →2-etoxi-6-nitro-9-aminoacridina(VII);● reducerea grupei nitro cu un sistem reducator( zinc sau fer si acid clorhidric→Etacridina baza(VIII);● transformare in lactat

O2N

CH3

Cl2+

O2N

CH3

ClO2N Cl

COOH

(I) (II) (III)

O2N Cl

COOH

H2N

OC2H5

+

p-fenetidina

HCl-

C

N

O

OH OC2H5

O2N H

(III) (IV)

POCl3

HN

OC2H5

O2N

O

NO2N

OC2H5

OH

(V)

POCl3

NO2N

OC2H5

Cl

(VI)

NH3

NO2N

OC2H5

NH2

(VII)

H2

H2O

+

- N

OC2H5

NH2

H2N

CH(OH) COOHH3C

(VIII)

RIVANOL

13

Identificare :- prin diazotare →sare de diazoniu de culoare rosu-visiniu;- cu iodul formeaza in mediul alcalin , iodoform , cu miros caracteristic;- cu iodul in mediu neutru → pp.verde albastrui.

Actiune farmacologica : - antiseptic , ameobicidUtilizari : - Extern: - sub forma de solutie apoasa 1/1000 se foloseste ca antiseptic in infectiile produse de coci ; - se mai poate utilize sub forma de pudre sau unguente magistrale - Intern : - pt. tratamentul dizenteriei ameobiene.Forme farmaceutice si specialitati:

- Solutia de rivanol- 1/1.000- Solutia de alcool rivanolat -1/100- Romplast cu rivanol

Conservare : SEPARANDA

14