Curs 6 Toxicologia Medicamentelor Neheterociclice

Toxicologia medicamentelor neheterociclice

Curs 6

I.Acizi organici şi derivaţi ai acizilor organici I.1. Acizi organici cu acţiune antiinflamatoareI.1.1. Acizi aril-carboxiliciI.1.1.1. Derivaţi de acid salicilicI.1.1.2. Derivaţi de acid antranilic(Fenamaţi)I.1.2. Acizi arilalcanoiciI.1.2.1. Acizi aril-acetici şi heteroaril-acetici I.1.2.2. Acizi aril-propionici I.1.3. Acizi enolici I.1.3.1. Derivaţi ai pirazolonei (pirazolidin-dione)I.1.3.2. Oxicami I.2. Acizi organici cu acţiune antiepileptică: acid valproic

DERIVAŢI DE ACID SALICILIC

analgezice-antipiretice, AINS REPREZENTANŢI: acid acetil salicilic

(aspirina), salicilat de metil, salicilamida, salicilaldehida, salicil-aldoxima, salicilat de fenil, trisalicilat de magneziu şi colină, salsalat (acid salicil-salicilic), flufenisal, diflunisal, sulfasalazină, olsalazină.

CH3C

O

O

COOH CONH2

OH

COOH

C

O

O

OH

COOCH3

OH

COOC6H5

OH

COOH

OH

F

F

Acid acetil salicilic Salicilamida Acid salicil salicilic

Salicilat de metil Salicilat de fenil

Diflunisal


ETIOLOGIA INTOXICAŢIILOR: consum cotidian mare de aspirină (în SUA 15

comprimate/lună/locuitor), sinucideri cu aspirină (în unele ţări din Europa şi America

reprezintă cca. 20% din sinuciderile prin intoxicaţie; în SUA se produc mai mult de 10 000 cazuri grave anual),

intoxicaţii accidentale propriu-zise la copii, mai ales cu comprimate efervescente (în unele ţări reprezintă 15% din intoxicaţiile medicamentoase).

intoxicaţii terapeutice prin hipersensibilitate sau prin supradozare (favorizată de funcţia renală alterată, boala ulceroasă, ciroza hepatică, ingerarea concomitentă a mai multor congeneri).

folosirea îndelungată → abuz → intoxicaţie cronică


TOXICOCINETICĂ: Absorbţia: în stomac şi duoden (pentru formele

neionizate); salicilatul de metil: şi prin piele (atenţie la copii trataţi cu unguente).

Biotransformare: hidroliză (excepţie salicilamida), în plasmă şi ficat (sub

influenţa carboxiesterazelor); aspirina hidroliză şi în intestin sub acţiunea

dezacetilazelor bacteriene În sânge:echilibru dinamic între ionul salicilat liber şi cel

legat de proteinele plasmatice. Ionul salicilat - responsabil de majoritatea acţiunilor

farmacologice; în cazul aspirinei se adaugă şi capacitatea de a acetila proteinele.


Acidul salicilic :

CO NH CH2 COOH

OH

C

OH

O

O Gluc

O Gluc

COOH

— glicocol-conjugare la acidul saliciluric

— glucurono-conjugare cu formare de glucuronid-ester sau glucuronid-eter

OH

COOH

OH

CO NH CH2 COOH

OH

OH

— hidroxilare în poziţia 5

acid 2,5-dihidroxi benzoic(acid gentizic)

acid gentizuric


Salicilamida: conjugare cu acidul glucuronic → N-glucuronidă (care nu intră în ciclul entero-hepatic) sau se hidroxilează, în mică măsură, în poziţia 5 a nucleului aromatic

Eliminarea: mai ales pe cale renală (prin filtrare glomerulară), dar lent şi datorită reabsorbţiei tubulare (alcalinizarea urinii cu ajutorul NaHCO3 reduce reabsorbţia tubulară).

DERIVAŢI DE ACID SALICILIC antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) Acţiunea terapeutică: inhibarea formării prostaglandinelor şi

congenerilor acestora. Formarea eicosanoidelor ne permite şi explicarea unor acţiuni toxice datorate fenomenului de cooxidare cu participarea peroxidazei din PHS (prostaglandin - H - sintază). Procesul de cooxidare:

Determină activarea unor xenobiotice sporindu-le toxicitatea sau dându-le direcţii noi de acţiune (ex. acetaminofen - nefrotoxicitate)

Determină formarea unor metaboliţi ce acţionează convertind unle sb la cancerigenul ultim(ex. fenilbutazona – radicalii peroxil formaţi sub act PHS)

Determină formarea cancerigenului ultim (aflatoxine, betanaftilamina)


Ciclooxigenaza nu este inhibată de corticosteroizi AI Prevenirea trombozei: aspirină, dipiridamol - nivelul de

AMPc în plachete (aspirina inhibă TXA2, facilitând efectele PGI2 circulante, dipiridamolul inhibă fosfodiesteraza, care degradează AMPc)

Ciclooxigenaza din peretele vascular este mai puţin sensibilă decât cea plachetară la acţiunea inhibitoare a aspirinei → se vor da doze cu care să se împiedice formarea TXA2, fără a afecta formarea PGI2 din peretele vascular.

DERIVAŢI DE ACID SALICILIC MECANISMELE ACŢIUNII TOXICE stimularea SNC interferarea cu decuplarea fosforilării oxidative în cadrul transportului de

electroni.1. Stimularea SNC Centrul respirator : stimulat direct de către salicilaţi (la doze toxice) şi indirect

prin creşterea pCO2. Salicilaţii cresc consumul de oxigen prin creşterea metabolismului celular →

hipertermie cu acumulare de CO2 → hiperpnee (creşterea amplitudinii respiraţiei) → hiperventilaţie (creşterea ratei respiratorii) → creştere peste normal a cantităţii de CO2 expirat prin plămâni → scade CO2 în plasmă

ALCALOZĂ RESPIRATORIE compensare: rinichiul excretă HCO3

- în cantit mare şi reţine H+

ACIDOZĂ METABOLICĂ


Funcţionarea principalului sistem tampon pentru menţinerea pH-ului sanguin:

CO2 H2CO3 HCO3HOH2

++ +

Când este puţin CO2 disponibil, se formează puţin acid carbonic ceea

ce are drept consecinţă scăderea concentraţiei ionilor de H+.pH-ul sanguin este dependent de raportul HCO3ˉ/H2CO3 în

conformitate cu ecuaţia Henderson-Hasselbach:

3

2 3

[ ]6,1 log

[ ]

HCOpH

H CO

H2CO3 : CO2 dizolvat fizic; H2CO3 nedisociat (se calculează în fctie de pCO2)când pCO2 şi concentraţia H2CO3 scad, raportul HCO3ˉ/H2CO3 creşte, conducând la creşterea pH-ului sanguin.

DERIVAŢI DE ACID SALICILIC 2. decuplarea fosforilării oxidative → producţia de ATP →

compensarea prin glicolizei (eficienţă energetică scăzută) → producerea de acid lactic şi acid piruvic → ACIDOZĂ METABOLICĂ

3. creşte necesarul de glucoză periferică → orgs. foloseşte şi rezervele de glicogen pt producerea energiei → acestea sunt epuizate → orgs. solicită metabolismul lipidic pt. a acoperi cerinţele energetice (mec. eficient) → acumulare de acizi graşi liberi şi creşterea corpilor cetonici → ceto-acidoză → ACIDOZĂ METABOLICĂ

4. inhibarea dehidrogenazelor din ciclul Krebs → acumulare de acizi organici, α-cetoglutarat şi oxalacetat → ACIDOZĂ METABOLICĂ

5. inhibarea metabolismului aminoacizilor → acumulare de aminoacizi → ACIDOZĂ METABOLICĂ.

REZULTATUL CUMULAT AL ACŢIUNII BIOCHIMICE A

SALICILAŢILOR ACIDOZA METABOLICĂ CU DEFICIENŢĂ MARE DE ANION


Alţi factori care contribuie acidoza metabolică: efectul deprimant vasomotor (dozele toxice de salicilat

deteriorează funcţia renală) disocierea salicilatului la pH-ul plasmatic (contribuie la scăderea

pH-ului) gravitatea acidozei metabolice - dependentă de doză se întâlneşte mai frecvent la sugari şi copii foarte mici (dezvoltă

rapid acidoza metabolică)

6. salicilaţii influenţează glicemia: iniţial glicemia (prin utilizarea rezervelor de glicogen şi mobilizarea

grăsimilor la acizi graşi liberi şi cetone) în final, depleţia rezervelor de glucoză → hipoglicemie

(semnificativă în salicilism cronic sau în timpul ultimelor stadii ale intoxicaţiei acute cu salicilaţi)

Scădere semnificativă a glucozei în creier, chiar la glicemii normale


Ingerarea de doze mari de salicilaţi → schimbarea metabolismului salicilaţilor de la o cinetică de ordinul I la o cinetică de ordinul 0 (rata degradării - independentă de doză → o creştere a dozei determină o creştere peste aşteptări a concentraţiei serice şi tisulare a salicilaţilor)

La doze mari legarea de proteinele plasmatice → VD şi cantitatea absorbită

La supradozări masive → disproporţionată a conc. în special în SNC

DERIVAŢI DE ACID SALICILICSimptomatologie – TOXIDROM SALICILIC

Alcaloză respiratorie Acidoză metabolică Deshidratare - consecinţa a: producerii de căldură (prin stimularea metabolismul lipidic şi glucidic) →

hipertermie şi diaforeză (transpiraţie abundentă)o compensarea renală a alcalozei respiratorii → pierdere de ion carbonat acid →

antrenează pierdere de ionii de sodiu, de potasiu şi o cantitate echiosmolară de apă;

o acidoza metabolică se adaugă la creşterea producerii de urină şi a pierderii de electroliţi

o Deshidratarea severă - mai obişnuită la copii; asociată cu intoxicaţie moderată până la severă.

Tahicardie Hipertermie Tulburări electrolitice (hipoNa+, K, Ca 2+ - emie) Modificări ale glicemiei Posibile aritmii (prin hipoK-emie) Tulburări GI (dureri epigastrice, greaţă, vomă – consecinţa proceselor iritative) Tulburări de coagulare Tulburări nervos centrale: letargie, halucinaţii, convulsii (prognostic grav;

generate de: tulb electrolitice, acido-bazice, hipoglicemie, edem cerebral), coma

DERIVAŢI DE ACID SALICILIC SIMPTOMATOLOGIE Intoxicaţia acută ingerarea de doze mai mari de 150 mg/Kg greţuri, vărsături, acufene Ingerarea de doze mai mari de 400 mg/Kg : voma devine severă, cefalee, hiperventilaţie, hipertermie, confuzie, neclaritate în vorbire, convulsii generalizate, comă, hiper- şi hipoglicemie, perturbări acido-bazice ca alcaloză respiratorie şi acidoză metabolică.


Majoritatea acestor manifestări rezultă din stimularea SNC; de altfel gravitatea intoxicaţiei este strâns corelată cu concentraţia salicilatului în creier

În cazuri severe, desfăşurarea clinică poate evolua către:

edem pulmonar acut hemoragie (mai ales digestivă) insuficientă renală acută moarte prin colaps cardiovascular


Intoxicaţia cronică Salicilismul cronic se prezintă clinic într-o manieră similară cu stările

acute, dar este asociat cu: hiperventilaţie mai pronunţată deshidratare comă convulsii acidoză supradozările acute - corelate cu nivele de salicilat de peste 25-

35mg/100mL salicilism cronic - la nivele mai scăzute de salicilat (10-15mg/100mL) cinetica salicilaţilor este dependentă de doză la concentraţii serice de salicilat mai înalte, semiviaţa medicamentului

poate fi prelungită la 15 - 30 de ore

DERIVAŢI DE ACID SALICILIC Diagnostic de laborator: Salicilaţi – metoda Trinder (colorimetric, cu FeCl3); limita de detecţie: 10 mg

% Nivele toxice: > 25 mg% < 40 mg% : asimptomatic 45 – 70 mg%: intoxicaţie uşoară 60 – 95 mg%: intoxicaţie uşoară-medie 100 – 140 mg%: intoxicaţie gravă > 145 mg%: intoxicaţie probabil letală Nomograma Done – permite aprecierea gravităţii intoxicaţiei acute în

funcţie de nivelul plasmatic de salicilat Deshidratarea, acidoza, febra, insuficienta renala complică folosirea

diagramei Nomograma tinde sa supraestimeze gravitatea intoxicaţiei în cazuri

moderate sau grave Are indice mare predictiv când e folosită pt determinări la 6 – 12 ore de la

ingerare (comparativ cu > 12 ore de la ingerare)

* Usoara

** Moderata

*** Grava

010

20

30

40

160

50

607080

90100

120

140

180

12 24 36 48 60

Ore de la ingerare

Concentratia serica

(mg

%)

Posibil letala

Nomograma Done


INTERACŢIUNI AINS (indometacinul, fenilbutazona etc) efectul ulcerigen Alcool, cafeină intensifică efectele cortizonului prin deplasare. Toxicitatea salicilaţilor se

poate manifesta aparent în mod neaşteptat chiar dacă corticosteroizii sunt retraşi în timp ce terapia cu salicilaţi continuă.

anticoagulantele cumarinice, hipoglicemiantele, metotrexat: salicilaţii măresc efectele ( niv sanguin prin deplasre de pe proteinele plasmatice).

Salicilamida poate potenţa hepatotoxicitatea acetaminofenului Antagonizează efectul uricozuric al probenecidului şi sulfinpirazonei Scad acţiunea salicilaţilor: alcalinizantele urinii (grăbesc eliminarea) Fenobarbitalul (inducţie enz)

DERIVAŢI DE ACID SALICILICTRATAMENT

Stabilizare: Rehidratare – urgent! (perfuzii cu glucoză %%, soluţie salină; indicator al unei

rehidartări corecte: debitul urinar: 100 – 200 ml/ora) Tratarea acidozei: admin. carbonat acid de sodiu. Tratarea convulsiilor: diazepam 5 – 10 mg iv Decontaminare: emeză în primele 4 h spălătură stomacală, administrând subsecvent cărbune activat (doze repetate

de cărbune activat măresc eliminarea intestinală a salicilaţilor şi le scurtează semiviaţa).

cresterea eliminarii prin alcalinizarea urinii ( > 10 ori excreţia de salicilat, crescând pH-ul urinar la mai mult de 8). Acetazolamida - contraindicată pentru alcalinizarea urinii (poate contribui la acidoza metabolică).

hemodializa (la nivele de salicilat > 100 – 120 mg%) Complicaţii hemoragice în asociere cu un timp de protrombină prelungit -

indicată vitamina K Tratament de susţinere: reechilibrarea acido-bazică şi hidroelectrolitică,

calorică, metabolică, sustinerea functiilor vitale

Curs 6 Toxicologia Medicamentelor Neheterociclice

Documents

Transcript of Curs 6 Toxicologia Medicamentelor Neheterociclice