FARMACOCINETICA GENERALA DISTRIBUIREA MEDICAMENTELOR IN ORGANISM Este etapa farmacocinetica ce se desfasoara dupa absorbtie si are patru subetape:1) Transportul in singe2) Difuziunea in tesuturi3) Distribuirea propriu-zisa4) Fixarea in tesuturi TRANSPOTUL MEDICAMENTELOR IN SINGE Consta in vehicularea medicamentelor in singe, de la nivelul capilarelor caii de absorbtie, pina la nivelul capilarelor tesutului de actiune/ stocare/ biotransformare/ eliminare. Forme de transport ale substantelor medicamentoase Substantele medicamentoase pot fi transportate in: Plasma 1) Forma libera, dizolvata in plasma considerata forma activa (poate traversa membranele)2) Forma legata de proteinele plasmatice: considerata forma de depozit (nu are capacitatea de a traversa membranele) mentine concentratia plasmatica a formei libere si influenteaza latenta si durata de actiune a medicamentului poate reprezenta chiar o forma de stocare a medicamentului in organism, daca afinitatea medicamentelor pentru proteinele plasmatice este mare Figura 1 Plasma Elementele figurate ale singelui - antimalaricele (clorochina, hidroxiclorochina) se distribuie intens in hematii (in proportie mai mare in cele impaludate), petidina (analgezic) se distribuie in plasma si eritrocite mai intens la tineri.

Figura 2 Elementele figurate ale singelui si fixarea clorochinei in hematii

Proteinele plasmatice de care se leaga substantele medicamentoase Proteinele plasmatice de care se leaga substantele medicamentoase sint:Albuminele reprezinta jumatate din cantitatea de proteine plasmatice (concentratia normal este de 35- 55 g/l) au capacitate mai mare de legare a substantelor medicamentoase (decit AAG) leaga substantele organice cu caracter acid slab, care la pH-ul plasmei disociaza in proportie mare, pe sediile cationice, prin legaturi ionice aceste locuri de legare pe albumine sint in numar redus (1-6) ceea ce permite competitia intre substantele medicamentoase acide pentru locurile de legare. exista doua pozitii principale pe care se fixeaza selectiv substantele medicamentoase acide ionizate (tabel 1)

Tabel 1 Situsurile de legare pe albumine pentru medicamentele acide (dupa Averys)Situsul I (situsul warfarinei si bilirubinei)Situsul II (situsul diazepamului)

Antiinflamatoarenesteroidiene (AINS)fenilbutazonaoxifenbutazonaindometacinasalicilati (aspirina in doze mari) Antiinflamatoarenesteroidiene (AINS)acid flufenamicibuprofenketoprofenindometacinasalicilati

Antiepileptice acid valproicfenitoinaTranchilizante benzodiazepinicediazepam

Cumarine anticoagulanteacenocumaroldicumaroletilbiscumacetatwarfarinaPeniciline cloxacilin

Diuretice acid nalidixicclorotiazidefurosemidDiuretice Acid etacrinic

Sulfonamide antidiabeticeglibenclamidtolbutamidclorpropamidSulfonamide antidiabeticeglibenclamidtolbutamid

Figura 3 Situsurile de legare de pe albumina

Figura 4 Abraxane (suspensie injectabila de paclitaxel legat de albumina)Alfa 1-acid glicoproteina (AAG) concentratia normal plasmatice este de 2-4 mg/l leaga substantele medicamentoase bazice disociate la pH-ul plasmei (sint in numar mai mic): beta-adrenolitice, chinidina, dipiridamol, lidocaina, amitriptilina, imipramina, clorpromazina, eritromicina. Substantele medicamentoase complet nedisociate se leaga de proteinele plasmatice prin punti de hidrogen (digitoxina). Aceste locuri de legare sint mai numeroase (~30/proteina) si competitia intre diferite substante medicamentoase pentru locurile de legare este redusa. Legaturile fiind ionice, prin punti de hidrogen si van der Waals (legaturi cu energie mica) legarea de proteinele plasmatice este reversibila si nespecifica. Echilibrul intre forma libera sic ea legata este dynamic. M+P MP Echilibrul se deplaseaza in sensul desfacerii comlexului, pe masura ce forma libera iese din singe, prin difuziune. Factorii care influenteaza legarea de proteinele plasmaticeDependenti de medicament1) structura chimica - exista diferente mari in procentul de legare, chiar in aceeasi grupa chimica, numai prin schimbarea unor radicali chimici (in grupul glicozidelor cardiotonice: digitoxina 95%, digoxina 25%, strofantina 0%). 2) concentratia plasmatica a medicamentului - procentul de legare scade cu cresterea concentratiei medicamentelor in singe, datorita diminuarii numarului de locuri de legare disponibile pentru legare .

Figura 5 Tetraciclina forma legata si forma liberaDependenti de organism1) specia2) starile fiziologice speciale: la nou-nascut, virstnic si gravid este scazuta albuminemia (scade capacitatea de legare)3) pozitia verticala (clinostatism)/orizontala (ortostatism): in ortostatism forta gravitationala si presiunea hidrostatica determina extravazarea si scaderea volemiei cu cresterea concentratiei albuminelor prin urmare creste capacitatea de legare; pe acest fapt se explica diferentele de eficienta ale unui tratament ambulator ( eficienta mai mica) fata de cel de spital in care predomina pozitia de clinostatism. 4) starile patologice: hiperproteinemie/ hipoproteinemie (tabel 2) Tabel 2 Afectiuni care influenteaza concentratia proteinelor plasmaticeProteinele plasmatice Afectiuni care determina

Albumine

Hipoalbunemia Proteinele anormale reduc legarea Hipoalbuminemie Hiperalbuminemie

ArsuriBoli hepaticeBoli inflamatoriiFracturiInfectii acuteInfarct de miocardInterventii chirurgicaleMalnutritieNeoplasmSindrom nefrotic si afectiuni renaleAfectiuni ginecologiceMialgiiSchizofrenieTumori benigne

Alfa 1-acid glicoproteina Scaderea AAG Cresterea AAG

Sindrom nefroticArsuriAfectiuni inflamatoriiDurere cronicaInfarct de miocardInterventii chirurgicaleNeoplasm, traumatisme

Asocierea medicamentelor influenteaza legarea de proteinele plasmatice, determinind interactiuni de deplasare a medicamentelor de pe proteinele plasmatice, deoarece legarea este un fenomen nespecific si permite competitia, mai els in cazul in care legareaa se face prin legaturi ionice. La asocierea a doua substante medicamentoase cu afinitate diferita pentru proteinele plasmatice, cel cu afinitate mai mica va fi deplasat intr-un anumit procent. Interactiunile de deplasare nu sint provocate de substantele medicamentoase slab ionizate sau nedisociabile la pH-ul sangvin , care se leaga prin punti de hidrogen, chiar daca se leaga in procent mare. Interactiunile de deplasare , semnificative d.p.d.v. terapeutic, au importanta cind cele doua medicamente se leaga in procent mare de proteinele plasmatice (90%) pe sediile cationice, iar medicamentul deplasat este activ la doze mici. Medicamentul cu afinitate mai mica va avea : latenta mai scurta un efect cu intensitate mai mare in functie de doza si procentul deplasat reactii adverse de supradozare relativa Exemple de asocieri cu interactiuni de deplasare semnificative terapeutic: AINS + anticoagulante cumarinice deplasarea anticoagulantului accidente hemoragice ; ca masura se reduc dozele de anticoagulant AINS + antidiabetice de sinteza deplasarea antidiabeticului exacerbarea efectelor pina la coma hipoglicemica (se evita asocierea) AINS+ bilirubina cresterea bilirubinemiei cu efecte neurotoxice la nou nascut Figura 6 Deplasarea bilirubinei de pe albumina de catre medicamente Consecintele legarii de proteinele plasmatice Tabel 3 Consecinte ale legarii de proteinele plasmatice Aspecte pozitive Aspecte negative

Legarea de proteinele plasmatice crestehidrosolubilitatea medicamentelorliposolubile Prin legarea de proteine, medicamentele pot capata capacitate antigenica, provocind aparitia anticorpilor siputind determina reactii alergice larepetarea administrarii. La asocierea unor medicamente, pot interveni interactiuni de deplasare, cu repercursiuni farmacotoxicologice Pentru medicamentele legate in procent mare de proteinele plasmatice etapa de transport reprezinta o etapalimitanta pentru etapele de distributie si eliminare

Substantele medicamentoase legate in procent mare de proteinele plasmatice au:1) Eliminare lenta2) Latenta mare3) Durata mare de actiune;Ele au un profil farmacocinetic retard

DIFUZIUNEA MEDICAMENTELOR IN TESUTURI Reprezinta etapa de trecere a medicamentelor din compartimentul intravascular in tesuturi, si anume:1) in compartimentul interstitial, prin membrana capilara2) in compartimentul intracelular, prin membrana celulara. Concentratiile substantelor din cele trei spatii hidrice sint in echilibru dinamic. Factorii care influenteaza difuziunea Tabel 4 Factorii care influenteaza difuziunea in tesuturiFactori dependenti de medicament Factori dependenti de organism

Structura chimicaGreutatea molecularaConstanta de disociereLipo- si hidrosolubilitateaConcentratia plasmatica si interstitialaPresiunea hidrostaticaMasa tesutuluipH-ul din compartimentePerfuzia cu singe a tesutuluiNumarul si diametrul capilarelor deschisePermeabilitatea capilaraActivitatea metabolica a tesutului si gradul de oxigenareTipul de membrana biologica

DIFUZIUNEA PRIN MEMBRANA CAPILARA Particularitatile membranei capilare Structura peretelui capilar: endoteliu capilar unistratificat pavimentos membrana bazala celulele endoteliale sint legate periteliu (tesut conjunctiv lax cu fibre de reticulina si de colagen) prin substanta fundamentala, care formeaza porimari, prin care pot sa treaca substante cu greutate moleculara mare (pina la ~60.000). Endoteliul capilar: reprezinta o membrane lipidica, cu pori mari si are o suprafata mare (raportat la tot organismul), este adaptat pentru schimburi de substante gazoase (oxigen, bioxid de carbon), substante nutritive glucoza, acizi grasi, vitamine) si substante plastice (aminoacizi, acizi grasi, calciu,etc.).

Figura 4 Celula endoteliala Figura 5 Reteaua vasculara

Substante care difuzeaza prin membrana capilara Difuziunea prin endoteliul capilar se face prin toate tipurile de transfer prin membranele biologice: filtrare, difuziune simpla, transfer specializat. WHAT IS THE TRANSPORT MECHANISM OF CAPILLARIES?a) An exchange of substances between the blood and the tissue cells takes place by means of the interstitial fluid.b) This diagram shows the four different means of transport through the endothelial cell wall. Figura 6 Schimbul de substante la nivelul endoteliului capilar

Factori specifici care influenteaza difuziunea la nivelul peretelui capilar Tabel 5 Influenta factorilor specifici asupra difuziunii capilareFactorii specifici Exemple

Presiunea hidrostatica a singeluiMasa tesutuluipH-ul din compartimentePerfuzia cu singe a tesutuluiNumarul si diametrul capilarelor deschisePermeabilitatea capilaraActivitatea metabolica a tesutului si gradul de oxigenareIn ficat si rinichi, permeabilitatea capilara este foarte mare, iar in creier este mai mica;Perfuzia cu singe a tesuturilor este diferita: plaminii, rinichii, ficatul, inima, creierul au circulatie foarte bogata si flux sangvinridicat;In miocard, numarul capilarelor deschise este dublu fata de tesutul muscular striat;In muschiul striat in activitate, numarul capilarelor deschise pe mm2 este de 10 ori mai mare comparativ cu muschiul striat inrepaus;La fat, fluxul sangvin cerebral este mai mare si in consecintaconcentratia medicamentelor in SNC este mai ridicata fata de adult.

Aspecte particulare ale difuziunii prin membrana capilara1) Difuziunea prin bariera hemato-encefalica

Figura 7 Bariera hemato-encefalica 2) Difuziunea prin placenta Figura 8 Placenta 3) Difuziunea prin bariera singe/lapte

Difuziunea prin bariera hemato-encefalica Bariera hemato-encefalica reprezinta o bariera pentru difuziunea singe-creier singe-lichid cefalorahidian Difuziunea in sens invers, din creier in singe (creier/singe si lichid cefalorahidian/singe), nu reprezinta o bariera, fiind mult mai usoara, deoarece membranele creier/singe si lichid cefalorahidian/singe au caracteristica de membrane lipidice cu pori mari si cu sisteme membranare specializate de transport.

Figura 9 Bariera hemato-encefalica Particularitatile barierei hemato-encefalice. Bariera hemato-encefalica este reprezentata de: endoteliul capilarelor cerebrale - celulele endoteliale sint mai strins unite decit in cazul capilarelor din celelalte tesuturi tesutul glial (nevroglia) - celulele gliale inconjoara neuronii si se interpun intre neuroni si capilarele cerebrale, reprezentind un tesut de protectie si nutritie; toate schimburile capilare-neuroni se fac prin traversarea tesutului glial. Bariera singe-lichid cefalorahidian este reprezentata de plexul coroid; din lichidul cefalorahidian, medicamentele difuzeaza pasiv in tesutul cerebral. Substantele care difuzeaza prin bariera hemato-encefalica. Bariera hemato-encefalica reprezinta o membrana lipidica cu sisteme membranare de transport; in consecinta: difuzeaza usor in creier substantele liposolubile, cu atit mai rapid cu cit coeficientul de partitie lipide-apa este mai mare (trec mult mai rapid barbituricele narcotice - tiopental, fata de barbituricele hipnotice); difuzeaza usor narcoticele administrate fie pe cale respiratorie, fie pe cale intravenoasa. trec foarte greu substantele disociate, derivati de amoniu cuaternar, aminele . dopamina, neuromediator la nivelul SNC-ului, deficitar si necesar in boala Parkinson. reactivatorii de colinesteraza, utilizati ca antidot in intoxicatia cu derivati organofosforici. Figura 10 Dopamina trec medicamentele polare, in masura in care sint similare structural cu substantele fiziologice (cu sistemul transportor al aminoacizilor poate sa treaca L-DOPA administrata in boala Parkinson, ca precursor al dopaminei).

Figura 11 L-DOPA (dioxifenilalanina) Factorii specifici bariera hemato-encefalica nu este dezvoltata la nou-nascut in primele zile si difuziunea este crescuta, comparativ cu adultul si copilul; inflamatia meningelui poate grabi difuziunea

Difuziunea prin placenta Particularitatile placentei. Placenta este o membrane lipidica cu pori mari si suprafata de schimb mare (12-15 m2 in luna a noua). Reprezinta o membrana de schimb sincitio- capilara, interpusa intre cele doua teritorii sangvine, matern si fetal. Aceasta membrane este formata din: endoteliul capilarelor vilozitare, o banda subtire de tesut conjunctiv, lamele citoplasmatice anucleate, ale sincitiotrofoblastului Are sisteme speciale de transport de la mama la fat, dar nu si invers. Fatul nu are mecanisme active de transport sisteme enzimatice aceasta corelatie fiziologica particulara a fatului este avantajoasa, deoarece nu pot sa apara la fat, prin metabolizare enzimatica, din medicamente nedisociate liposolubile, medicamente polare, de care fatul nu se poate debarasa. Figura 12 Stuctura placentei

Substantele care difuzeaza prin placenta. Tabel 6 Substantele care difuzeaza prin placenta De la mama la fat difuzeaza De la fat la mama difuzeaza

Substante liposolubile (hormoni estrogeni, vitaminele A,D,E, etc.Substante hidrosolubile (glucuronizii hormonilor estrogeni,vitaminele complexului B, vitamina C, etc.Acizi slabi si baze slabe nedisociateIoni si medicamente polare cu grupari chimice ce permit trecerea lor cu sistemele transportoare specializate, fiziologice, pentru ionii anorganici, glucoza, aminoacizi,etcImunoglobuline (pinocitoza)Substantele nedisociate liposolubile sihidrosolubile;

Nu pot trece substantele polare, disociate,de provenienta materna sau aparute la fat in urmaunei degradari neenzimatice (acestea se pot concentra la fat, putind determina efecte adverse)

talidomida*

* talidomida - introdusa in terapie ca tranchilizant (acum ~40 de ani); este o substanta liposolubila care a traversat placenta si aici (la fat) a hidrolizat neenzimatic, la un metabolit polar, care nemaiputind difuza inapoi la mama, s-a putut concentra la fat (de 20 de ori mai mult decit la mama, in timp de 24 ore) si a determinat efecte teratogene, cu malformatii ale membrelor superioare, dar si cu alte localizari. Figura 13 Malformatii determinate de talidomida

Factorii specifici care influenteaza difuzinea prin placenta suprafata placentei, in crestere pe masura evolutiei sarcinei fluxul sangvin placentar, care poate fi modificat crescut de vasodilatatoare scazut de ocitocice, vasoconstrictoare, de contractile uterine din timpul travaliului. Substante contraindicate sau cu regim restrictiv la gravide. Pe baza dovezilor existente, privind efectele medicamentelor administrate in cursul sarcinii, la om si la animale de laborator, au fost propuse cinci categorii de risc: Tabel 7 Clasificarea medicamentelor in functie de riscurile privind administrarea la gravideCategoria de risc Caracteristici

X (maxim)

SManifestat de medicamentele pentru care exista dovezi evidente de efecte adverse.Aceste medicamente sint contraindicate la gravide si la femeile care pot deveni gravide.Exemple: chimioterapice antitumorale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei(enalapril, quinapril, perindropil, etc.), antivitaminele K, estrogenii, antidiabetice de sinteza, antiepileptice, acid retinoic si derivati, etc,

D

Sc

Manifestat de medicamentele pentru care exista dovezi de efecte nefavorabile pentrufetus, dar administrarea la mama este vitala, daca nu exista alternativa terapeutica.Exemple: chinolone, diuretice, benzodiazepine, antitiroidiene de sinteza, AINS in ultimul trimestru de sarcina.

C

ScManifestat de medicamentele embriotoxice si teratogene la animalele de experienta, darpentru care nu exista studii controlate la om.Pot fi administrate cind beneficiul asteptat intrece riscul potential pentru fat.Exemple: claritromicina, aminoglicozide, cotrimoxazol, etambutol, izoniazida, ketoconazol, clorochina, chinina, mebendazol, digoxina, beta-blocante, blocante alecanalelor de calciu, heparina, neuroleptice, opioide, aspirina, teofilina, codeine, etc.

SAB

ANu exista doveezi experimentale si clinice privind nocivitatea in cursul sarcinii

Experimental si clinic s-a demonstrat lipsa de nocivitate

Difuziunea prin bariera singe-lapte Are loc la nivelul glandelor mamare, in procesul lactatiei. Bariera singe/lapte este o membrana lipidica cu pori, bine permeabila pentru multe medicamente lipofile neionizate si limitat permeabila pentru medicamente hidrofile, disociate si cu molecula relativ mare. Laptele este izoton cu plasma, dar mai acid decit aceasta, motiv pentru care in laptele matern se concentreaza substante bazice. Difuziunea medicamentelor in laptele matern poate avea consecinte farmacotoxicologice la sugar. Exemple de substante care difuzeaza prin bariera singe-lapte: alcool, alcaloizi (codeina, nicotina, morfina, atropina, papaverina), barbiturice, purgative antrachinonice, antibiotice, etc. Figura 14 Transferul de substante de la mama la sugar In situatiile in care pentru mama este absolut necesar tratamentul cu o substanta medicamentoasa care traverseaza bariera singe/lapte si are efecte adverse asupra sugarului se recomanda intreruperea alaptatului pe durata terapiei.

DIFUZIUNEA PRIN MEMBRANA CELULARA Particularitatile membranei celulare Membrana celulara este un mozaic, alcatuit: dintr-un strat bimolecular fosfolipidic perpendicular pe suprafata membrane, cu partile polare spre extremitati si din doua straturi glicoproteice asezate la extremitatile stratului lipidic si care formeaza pori si transportori. Membrana celulara este polarizata electric; pH-ul intracellular este mai acid decit pH-ul interstitial si cel sangvin. Substante care difuzeaza prin membrana celulara Fiind o membrana lipidica cu pori si sisteme specializate de transport, difuziunea prin membrana celulara se face prin toate tipurile de transfer: filtrare prin pori pentru substantele hidrosolubile cu greutate mai mica de 100, difuziune simpla pentru substantele liposolubile cu greutate moleculara mai mica de 350; bazele slabe ating concentratii intracelulare mai mari decit acizii slabi, deoarece disociaza la pH-ul intracelular. Substantele foarte liposolubile nu se pot concentra intracelular si durata lor de actiune este foarte scurta, pentru ca ele se reintorc la fel de repede in spatial intercelular si apoi in singe (barbituricele narcotice administrate intravenos). transport activ pentru substantele polare. DISTRIBUIREA PROPRIU-ZISA A MEDICAMENTELOR IN TESUTURI Cuprinde doua aspecte distribuirea in compartimentele hidrice distribuirea in tesuturi

DISTRIBUIREA IN COMPARTIMENTELE HIDRICE Exista trei compartimente hidrice ale organismului, separate prin membrane biologice:1) compartimentul intravascular (5 l singe, 3l plasma)2) compartimentul intercelular (10 -12 l) pentru un adult de 70 kg volumul total de apa3) compartimentul intracelular (20-35 l) reprezinta 50-74 % (35- 52 l)

Figura 15 Compartimentele hidrice ale organismului Concentratiile substantelor din cele trei spatii hidrice sint in echilibru dinamic; macromoleculele proteice nu difuzeaza dintr-un compartiment in altul. Medicamentele se pot distribui in unul, doua sau trei spatii hidrice:1) exclusiv in spatiul intravascular - medicamentele cu molecula mare (dextranii, heparina);2) intravascular si interstitial (intercelular) - manitol, peniciline, cefalosporine, aminoglicozide, Na+;3) intravascular, interstitial si intracelular (in toate cele trei spatii hidrice) - K+, alcool, teofilina, glicozide cardiotonice micsorarea vitezei de eliminare consecinte cresterea timpului de injumatatire cresterea duratei de actiune

Factorii care modifica volumele compartimentelor hidrice si influenteaza difuziuneaStarile fiziologice particulare la gravida cresc hidremia si apa extracelulara; apare un compartiment hidric in plus (compartimentul fetal), care reprezinta ~10 % din Vd al mamei, la sfirsitul gestatiei; la nou-nascut si prematur sint crescute apa totala, hidremia si apa extracelulara la batrini diminueaza apa totala, volumul plasmatic si mai ales apa extracelulara (cu 40%) si creste cancantitatea de tesut adipos (cu 30 %).

Figura 16 Variatia procentului de apa in organismul uman in functie de virstaStarile patologice obezitatea scade cantitatea de apa totala Volumul de distributie aparent Volumul de distributie aparent (Vd) este definit ca spatiul (voumul) in care substanta este distribuita uniform, intr-o concentratie egala cu cea plasmatica (ca si cum organismul ar fi un singur compartiment). Vd = D / C0 D - doza administrata C0 -concentratia sanguina, masurata imediat dupa administrarea intravenoasa, in injectie bolus . Se exprima in litri (D - mg, C0 - mg/l ) sau in l/ kg (D- mg/ kg corp, C0- mg/l). In functie de marimea volumului de distributie se poate sti in cite spatii hidrice se distribuie un medicament in organism: Vd 5% - distribuire doar in spatial intravascular Vd 20 % - distribuire intravasculara si interstitial Vd 70 % - distribuire in toate cele trei spatii hidrice Vd este util in calculele farmacografice. Vd nu corespunde intotdeauna volumului de distributie real: in cazul in care medicamentul se leaga in procent mare de proteinele plasmatice, Vd aparent este mai mare decit Vd real in cazul in care medicamentul se leaga preferential de proteinele tisulare, Vd aparent este mai mic decit Vd real in cazul in care intervine o interactiune de deplasare de pe proteinele plasmatice la asocierea a doua medicamente, Vd aparent creste, prin reducerea procentului de legare de proteinele plasmatice, pentru medicamentul cu afinitate mai mica. Factorii care influenteaza Vd: la gravide, datorita cresterii cantitatii totale de apa din corp, pentru medicamentele hidrosolubile creste Vd si timpul de injumatatire; la virstnici, datorita scaderii apei totale, concentratia plasmatica pentru substantele hidrosolubile creste si Vd scade, in timp ce pentru substantele lipofile concentratia plasmatica scade si Vd creste (diazepamul are la batrini Vd mai mare si se elimina mai lent, timpul de injumatatire fiind dublu la batrini fata de adult 52 ore/22ore reducerea dozelor la batrini)

DISTRIBUIREA IN TESUTURI SI ORGANE Tipuri de distribuire in tesuturi1) uniforma (in toate tesuturile) alcool, narcotice2) selectiva (in anumite tesuturi) iod in tiroida, fier in tesutul reticulohistocitar, calciu si fosfor in oase, vitamina B12 in ficat, tetraciclina in oase si dinti, arsen si mercur in piele si par, metalele in rinichi3) bifazica (distribuire rapida in SNC si apoi o redistribuire cu stocare in tesutul adipos) substantele foarte liposolubile (narcoticele) consecinte: medicamentul raminid in organism dupa ce efectul a incetat , este posibil ca dupa o prima doza la care apare efectul, acesta sa fie mentinut, administrind ulterior doze mai mici.

Factorii care influenteaza distribuirea Tabel 8 Factorii care influenteaza distribuirea Dependenti de medicament Dependenti de organism

Fiziologici Patologici

Structura chimicaLipo-/ hidrosolubilitateaDoza si concentratia sanguinaViteza de absorbtie, epurareVascularizatiaContinutul in lipideProteinele tisulare

ObezitateaTesuturi inflamateTesuturi cicatriciale difuzeaza greu si se distribuieintr-o concentratie mica antibioticele

ASPECTE PARTICULARE ALE DISTRIBUIRII Tabel 9 Aspecte particulare ale distribuirii Circuitul entero-hepatic Circuitul entero-gastric

Participa

Medicamentele care administrate per os sau pe alte cai sicare, odata ajunse la ficat, se elimina la acest nivel, prin bila secretata de hepatocit, putind apoi sa fie reabsorbitedin intestine si, pe calea venei porte sa reajunga la ficat sicircuitul se repeta.Medicamentele bazice liposolubile, administrate peros sau pe alte cai si care in singe se afla in cantitatemare in forma nedisociata; aceste medicamente se pot elimina prin mucoasa gastrica, prin difuziunesimpla si apoi se pot reabsorbi la nivel intestinal, circuitul putindu-se repeta.

Exemple de substante care participa

Eritromicina, tetraciclina, peniciline, derivati iodati,Alcaloizi (morfina, codeina, atropina, rezerpina, papaverina, etc)

Consecinte

Farmacocinetice: intirzierea eliminarii cresterea timpului de injumatatireFarmacodinamice: cresterea duratei de actiune cresterea intensitatii actiuniiFarmacotoxicologice: efecte adverse cind eliminarea biliara este intirziataFarmacocinetice: intirzierea eliminarii cresterea timpului de injumatatireFarmacodinamice: cresterea duratei de actiune cresterea intensitatii actiuniiFarmacotoxicologice: efecte adverse

Utilitate farmacoterapeutica

Antibioterapia infectiilor biliare (cu antibiotice care participa la circuit)Colecistografia In intoxicatiile cu alcaloizi se intrerupe circuitulentero-gastric prin aplicare de spalaturi gastrice(se impiedica reabsorbtia la nivel intestinal).

Figura 17 Circuitul entero-hepatic

FIXAREA MEDICAMENTELOR IN TESUTURI Poate fi reversibila sau mai rar ireversibila; are urmatoarele consecinte: farmacocinetice - eliminare lenta farmacodinamice - prelungirea duratei de actiune farmacotoxicologice - acumulare in cazul administrarii repetate cu aparitia efectelor adverse, prelungirea duratei unei intoxicatii De cele mai multe ori locurile de depozitare de la nivelul tesuturilor constituie locuri de pierdere sau de toxicitate tisulara. Fixarea implica trei aspecte 1. stocarea in tesutul adipos2. legarea de proteinele plasmatice si tisulare3. legarea de substraturi receptoare (receptori si enzime)Stocarea in tesutul adipos este posibila pentru s.m. liposolubile in functie de coeficientul de partitie lipide /apa. Pentru substantele foarte liposolubile, tesutul gras functioneaza ca un adevarat rezervor, in care se pot acumula si elibera lent (tiopental - barbituric narcotic).Legarea de proteinele tisulare este in functie de afinitatea pentru aceste proteineExemple: streptomicina (antibiotic aminoglicozidic) se fixeaza si depoziteaza in cortexul renal (determina nefrotoxicitate) arsenul si mercurul se distribuie selectiv si se fixeaza in piele si par (aplicatii: cercetarea toxicologica a mortii ) clorochina se fixeaza in iris provocind tulburari oculare la doze mariLegarea de proteinele plasmatice. Legarea in procent mare, pentru substantele medicamentoase cu afinitate mare, este considerata o adevarata stocare a medicamentelor in compartimentul sangvin (peste 50% in singe, fata de cantitatea totala din organism, la medicamentele legate mai mult de 95%). Consecinta: efect terapeutic retard prin mechanism farmacocinetic. Legarea de substraturi receptoare (farmacoreceptori, enzime) Receptorii sint complexe biochimice, aflate in interiorul celulei sau pe suprafata membranei celulare, care pot fixa substantele fiziologice sau substantele medicamentoase cu aparitia unei actiuni biologice sau farmacodinamice.

Figura 18 Sinapsa adrenergica si sinapsa colinergica Acumularea unui medicament intr-un tesut, la nivelul receptorilor, poate fi:a) urmata de efectul farmacologicb) independent de efect, reprezentind numai o simpla stocare (in cazul legarii pe receptorii de rezerva sau pe locurile de pierdere) Legarea de receptori este in functie de afinitate si de tipurile de legatura si poate fi:a) reversibila (in general)b) ireversibila (rar, se realizeaza doar cu substantele medicamentoase, niciodata cu substantele endogene)legatura covalenta, avind o energie ce depaseste 10 Kcal/mol, este ireversibila in conditiile fiziologice si nu poate fi desfacuta decit prin interventia altor molecule ce se pot lega de substrat.

Unele medicamente au afinitate mare pentru anumite sisteme enzimatice, putindu-se stoca la acest nivel (derivatii organofosforici se leaga ireversibil de acetilcolinesteraza)23