Curs farmacologie 14 , 02.03.2011 Medicatia hipolipemianta Lipidele plasmatice intervin in aterogeneza care este responsabila pt bolile cardiovasculare. Dislipidemie cresc lipidele in sange.Dintre lipidele prezente in organism retinem substante precum : colesterolul, fosfolipidele, trigliceridele. Originea lipidelor plasmatice aport alimentar cat si prin productie endogena (endogena 80% , exogena 20 % ) Lipidele sunt tranportate in plasma de proteine specifice- apolipoproteine cu care formeaza lipoproteine Lipoproteinele sunt recunoscute de receptori specifici ( la nivelul ficatului si a altor tesuturi) -> endocitoza lipoproteinelor. LIPIDE Cholesterol Trigliceride APOLIPOPROTEINE B48 B100 A C E Chilomicronii: contin mai multe trigliceride decat colesterolul contin putine apoproteine (b48,c,e), T/2 = 6 min rol : tranporta lipidele de la nivel intestinal la ficat LIPOPROTEINE chilomicroni VLDL IDL LDL HDL

VLDL(very-low-density-lipoproteins): Contin mult mai mult trigliceride decat colesterol (90% lipide ) Contin apolipoproteinele B100, C, E T/2 = 6 ore Rol: transporta trigliceride de la ficat la tesuturi

LDL ( low- density lipoproteins): contine mai mult colesterol decat trigliceride (75% lipide), 1

-

contine apoproteine b100, T/2 = 4 zile, rol : transporta lipidele la tesuturi

Lipoproteina (a) nu se leaga de apoproteina b100, ci de apopiloproteina care are structura asemanatoare plasminogenului - > impiedica transformarea plasminogenului in plasmina -> impiedica fibrinoliza. LDL, numit si colesterolul rau , trasnporta cea mai mare parte a colesterolului in sange si reprezinta sursa pentru formarea leziunilor aterosclerotice ce duc la ingustarea vasului de sange. Cu cat este mai mare LDL, cu atata este mai mare riscul de boala cardiaca. HDL (hight density lipoproteins): contin colesterol (50% lipide ), contin apoproteine A1 si A2 , T/2 = 6 zile, rol : transporta cholesterolul de la periferie la ficat = rol de protectie in aterogeneza

HDL, considerat si colesterolul bun, transporta colesterol din diverse parti ale organismului inapoi la ficat, ceea ce duce la inlaturarea lui din organism, deci la protejarea vaselor de sange. Cu cat este mai mic HDL, cu atat este mai mare riscul de boala cardiaca. LIPORPOTEINELE SI ATEROGENEZA Lipoproteinele proaterogene: VLDL IDL LDL Trigliceride

Lipoproteinele anti aterogene: HDL

Trigliceridele sunt grasimi ce provin din alimentatie sau sunt produse in organism. Deasemenea exista categorii de personae la care nivelul detrigliceride este deobicei crescut: DZ, persoanele obeze. Daca exista un nivel crescut al TG, atunci cu mare probabilitate exista asociate o crestere LDL si o scadere HDL. ETIOLOGIA DISLIPIDEMIILOR : 2

-

Primare genetice Secundare consum de alcool, Dz, obezitate,hipotiroidism

LIpidele provenite din alimentatie : Emulsionate sub actiunea acizilor biliari Degradate mai ales sub actiunea lipazei pancreatice Absorbite sub forma de cholesterol , acizi grasi si glycerol

In enterocit acizii sunt esterificati in trigliceride si impreuna cu colesterolul formeaza chilomicronii. Chilomicronii trec in limfa si apoi in sange. La nivelul endoteliului capilar, dar mai ales la niv t adipos is muscular, sub actiunea lipoproteinlipazei se elibereaza acizi grasi care intra in depozite => chilomicronii isi reduc marimea ( chilomicroni fragmentary sau reziduali sau remanenti) => chilimicronii sunt recunoscuti de receptori hepatocitari => intra in hepatocit prin endocitoza, si sunt digerati. Hepatocitul indeplineste mai multe functii in metabolismul lipidelor: Sinteza de colesterol Formarea de acizi biliari din colesterol Eliberarea de VLDL in sange Reglarea nr de receptori pt LDL in functie de colesterolul din hepatocit (feed-back)

VLDL eliberat in sange de hepatocit , sub influenta lipoproteinlipazei se tranforma in IDL si apoi in LDL. LDL este recunoscut de receptorii specifici hepatici si extrahepatici si astfet sunt captati prin endocitoza. Tesuturile extrahepatice retin o parte din cholesterol si elibereaza HDL Colesterolul din HDL sub influenta lecitin-colesterol-acil-transferazei (LCAT) plasmatice se transforma in IDL si apoi in LDL, care este captat de ficat. VALORI NORMALE LDL colesterol < 115mg/dl (100mg/dl) HDL colesterol > 65mg/dl Colesterol total < 190mg/dl (175mg/dl) Trigliceride < 150mg/dl

Obiectivele tratamentului hipolipemiant 3

-

Modificarea stilului de viata: scaderea aportului alimentar, renuntarea la fumat, exercitiu fizic Modificarea metabolismului lipidelor

Scaderea aportului alimentar -trenuie indepartat aportul alimentar format din acizi grasi saturati de origine animal, acizi grasi nesaturati de tip trans din margarina care determina cresterea LDL -sunt indicate pt scaderea LDL si cresterea HDL: acizii grasi nesaturati de tip cis acidul oleic in uleiurile vegetale; acizi grasi polinesaturati de tip omega 3 care se regasesc mai ales in pestii din marile reci : EPA = acidul eicosapentaenoic, DHA = acidul docohexaenoic Renuntarea la fumat fumatul scade HDL cholesterol, adica colesterolul bun Modificarea metabolismului lipidelor: 1. Scaderea absorbtiei lipidelor 2. Scaderea sintezei de lipoproteine 3. Cresterea degradarii lipoproteinelor 4. Cresterea eliminarii coelsterolului Clase terapeutice folosite in tratamentul dislipidemiilor: 1. Indibitori ai lipazei gastrice si pancreatice 2. Inhibitori ai absorbtiei colesterolului 3. Statinele 4. Fibratii 5. Rasinile fixatoare de acizi biliari Inhibitori ai lipazei gastrice si pancreatice ORLISTAT ( Xenical gel 120 mg) Mecanism de actiune : Inhiba lipaza gastrica si pancreatica responsabila de degradarea trigliceridelor in aicizi grasi Nu se mai pot absorbi lipidele aduse prin aport alimentar Lipidele se elimina prin scaun

Efecte farmacologice : Scaderea trigiceridelor din sange 4

-

Scaderea in greutate => indicat in obezitate

Efecte secundare : Doze: 1 cp x3 pe zi Scaune uleioase, flatulenta, tulburari digestive

EZETIMIB (Ezetrol co 10mg) Mecanism de actiune : Inhiba selectiv absorbtia intestinala a colesterolului si alti fitosteroli prin inhibarea transportului de steroli

Efecte farmacologice: Scade LDL cu 20%

Indicatii: Numai asociat cu statine

Efecte secundare: Doze: 1cp/zi Cefalee,tulburari dispeptice, hepatotoxicitate

STATINELE: SIMVASTATIN ( Zocor, SimvaHexal,Simvagamma, Vasilip etc) Atorvastatin ( Sortis) Rosucastatin ( Crestor) Fluvastatin ( Lescol) Pravastatin ( Lipostat ) Lovastatin ( Mevacor)

Mecanism de actiune : Statinele inhiba HMG CoA reductaza ( hidroxi metal glutaril Co A reductaza) ->nu se mai sintetizeaza mevalonat -> nu se mai sintetiseaza cholesterol in hepatocit -> cresterea de receptori hepatocitari pt coelsterol -> cresterea captarii de LDL din plasma -> scaderea LDL din plasma 5

Efecte farmacologice : - Scaderea LDL plasmatic cu 15-30% ( 20-50%) - Scaderea trigliceridelor cu 10-25 % Efecte nonlipidice : 1. Ameliorarea functiei endoteliale 2. Stabilizarea palcii de aterom 3. Scaderea inflamatiei asociata aterosclerozei - SCADEREA MORATALITATII SI SPERANTEI DE VIATA Mecanism : ?sunt legate de scaderea hipercolesterolemiei? Indicatii Dislipidemii in care cresterea LDL este mai mare decat a trigliceridelor Asocieri : 1. Cu fibratii ( riscul de reactii adverse este mai mare ) 2. inhibitori ai absorbtiei lipidelor Reactii adverse: Hepatice = citoliza -> creste TGO si TGP -> necesarurmarirea lor la 3 luni in primul an si apoi la 6 luni Musculare slabiciune, dureri muscular + cresterea cretinkinazei = miozita

Contraindicatii: Sarcina ( se poate da simvastatin cu prudent) Boli hepatice si muscular bolnavii trebuie monitorizati

Mod de administrare: Doze: Regula dublarii dozelor: 1. 10 mg/seara si daca nu se normalizeaza valorile plasmatice ale lipoproteinelor -> 2. 20mg/ seara si daca nu se normalizeaza valorile plasmatice ale lipoproteinelor-> 3. 40mg/seara FIBRATII 6 Seara la culcare

-

FENOFIBRATUL ( LIPANTHYL) BENZAFIBRATUL ( Regardin B) GEMFIBROZILUL ( Regulip, Ipolip) CIPROFIBRAT (Lipanor) Clofibratul primul fibrat folosit, a fsot scos din uz

Mecanism de actiune: 1. Stimulare a PPAR ( receptorii care activeaza proliferearea peroxizomilor) -> creste formarea peroxizomilor -> creste activitatea lipoproteinlipazei -> degradarea trigliceridelor ( din chilomicroni si VLDL) -> scad trigliceridele plasmatice si IDL ( care este metabolizat) 2. Inhibarea sintezei + cresterea oxidarii acizilor grasi din ficat Efecte farmacologice : Scad trigliceridele cu > 30 % ->40-60% Cresc secretia de cholesterol prin bila -> ( scad colesterolul cu 5-15 %- 20-25 %) cresc HDL cu 10-15 % determina regresia xantoamelor

Efecte adverse : Musculare : crampe, mialgii , slabiciunea muscular + cresterea creatinkinazei = miozita Hepatice : cresterea transaminazelor Digestive : tulburari dispeptice Favorizarea formarii calculilor biliari prin cresterea secretiei de colesterol

Contraindicatii: Sarcina si alaptare Insuficienta hepatica Insuficienta renala

Farmacocinetica: Doze: 7 Absorbtia lor este favorizata de alimente Intra in competitive cu anticoagulante antivitamina K pt proteinele plasmatice

-

Lipanthyl cps 200mg 1cps/zi (1cps 100mg x2/zi )

RASINILE FIXATOARE DE ACIZI BILIARI COLESTIRAMINA (Questran) un polimer care contine ionul de amoniu ( sub forma de clorura) pe care il schimba cu acizii biliari Farmacocinetica: Colestiramina nu se absoarbe in tubul digestiv

Mecanism de actiune : Colesterolamina leaga acizii biliari -> -> eliminarea acizi biliari prin fecale -> -> intreruperea circuitului enterohepatic a acizilor biliari -> -> scad acizii biliari in hepatocit -> -> cresterea sintezei lor din cholesterol -> -> scade colesterolul din hepatocit -> -> creste numarul de receptori ai hepatocitelor pt LDL -> -> captarea LDL in hepatocit -> -> Scade LDL plasmatic Efecte farmacologice : Scade LDL colesterolul cu 20 %

Indicatii: Dislipidemii su LDL crescut Pruritul din colestaza ( care este determinat de acizii biliari) Cura de slabire

Efecte nedorite : Doze: 1-2g x 4/zi la mese 8 Cresc trigliceridele -> contraindicatie in hipertrigliceridemii Scad absorbtia digitalice, diuretice tiazidice , anticoagulante cumarinice -> asocieri contraindicate sau administrate dupa un intervat de 3-4 ore Altele : flatulenta, steatoree

9