Metabolismul colesterolului

Sursele colesteroluluiîn organism

• Dieta:

- absorbţie la nivel intestinal din alimentele de origine animală ~ 300mg/zi

- sterolii din plante nu sunt absorbiţi ci transportaţi din enterocite înapoi în lumenul intestinal → tratament al hipercolesterolemiei prin dietă;

• Sinteza endogenă:

- în ficat şi ţesuturile extrahepatice;

- toate celulele nucleate sunt capabile de a sintetiza colesterol, la nivelul citosolului şi reticului endoplasmic;

- acetil-CoA reprezintă sursa tuturor atomilor de carbon din structura colesterolului.

Excreţia colesterolului din organism

• 1gram∕zi,

• Structura ciclică a colesterolului nu poate fi degradată;

• Colesterolul este convertit la acizi şi săruri biliare →intestin;

• Eliminare prin bilă;

• Intestin→bacterii→ coprostanol, colestanol

Sinteza acizilor biliari

• Bila - amestec de compusi anorganici şi organici (săruri biliare, lecitină)

• Acizii biliari:

- 24 atomi de cabon, două sau trei grupări hidroxil, catena laterală se termină cu o grupare carboxil (pka~ 6 →,,acizi biliari˝)

- Sintetizaţi în ficat prin hidroxilare în poziţia 7α, sub acţiunea 7α hidroxilazei, enzimă inhibată de sărurile biliare;

- În a doua etapă, legătura dublă din nucleul B este redusă şi se produc hidroxilări suplimentare în poziţia 12 (acidul colic).

Sinteza sărurilor biliare

• În ficat, acizii biliari primari sunt conjugaţi cu glicina sau taurina printr-o legătură amidică între gruparea carboxil a acidului biliar şi gruparea amino a noului compus.

• Se obţin acizii glicocolic, glicochenodeoxicolic, taurocolic şi taurochenodeoxicolic, numiţi şi săruri biliare datorită ionizării complete la pH fiziologic.

• Sărurile biliare sunt secretate în intestin, iar bacteriile intestinale pot îndepărta glicina şi taurina, regenerând acizii biliari, sau pot converti sărurile biliare în acizi biliari secundari îndepărtând câte o grupare hidroxil (acidul deoxicolic din acidul colic şi acidul liticolic din acidul chenodeoxicolic).

Circuitul enterohepatic al sărurilor biliare

• Sărurile biliare secretate în intestin sunt reabsorbite şi reutilizate în proporţie de 95%. Ficatul converteşte acizii biliari primari şi secundari în săruri biliare pe care le secretă în bilă. Acizii şi sărurile biliare sunt absorbite activ în ileon, ajung în vena portă şi se reîntorc la ficat (circuit enterohepatic).

• 15-30 g săruri biliare sunt secretate în ileon zilnic; se pierd 0,5 g;

• Colestiramina- previne reabsorbţia sărurilor biliare şi creşte excreţia. (folosită în tratamentul dislipidemiilor cu hipercolesterolemie).

Vitamina D

Din cauză că vitamina D este sintetizata la nivelul pielii, iar aportul din dieta este necesar doar in condiţiile lipsei expunerii la lumina solară, ea se comportă în organism ca un hormon. Structura ei chimica este derivată din cea a colesterolului.

7 Dehidrocolesterolul suferă o reacţie neenzimatică prin expunerea la lumina UV, rezultând previtamina D. In timp de câteva ore, din aceasta se formează colecalciferolul (vitamina D), care este absorbit în sânge.

În ficat, colecalciferolul este hidroxilat in poziţia 25 şi eliberat in circulaţie legat de o proteină transportoare. În rinichi are loc o hidroxilare suplimentară, fie in poziţia 1, generând metabolitul activ calcitriol, fie in poziţia 24, generând un metabolit inactiv (24, 25 dihidroxi vitamina D).

• Rolul principal al vitaminei D este de a mentine concentraţia calciului plasmatic:

- creşte absorbtia intestinala de calciu, stimulând transcrierea genei ce codifica proteina de legare a calciului din intestin;

- reduce excretia (prin stimularea reabsorbtiei la nivelul tubilor distali);

- mobilizeaza calciul din oase.

• Alte roluri:

- intervine in sinteza si secretia hormonilor tiroidieni si paratiroidieni;

- inhiba sinteza de imunoglobuline de către limfocitele B si sinteza de interleukine de catre limfocitele T

- moduleaza diferenţierea celulara.

• Reglarea sintezei: - in etapa catalizata de 1 alfa hidroxilaza;

- PTH stimuleaza activitatea 1 alfa hidroxilazei si inactiveaza 24 alfa hidroxilaza;

• Carenţa de vitamina D: la copii : rahitism;

la adulti : osteomalacie

Hormonii steroizi

• Glucocorticoizi – cortisol;

• Mineralocorticoizi – aldosteron;

• Hormoni sexuali – androgeni, estrogeni, progesteron.

Sinteza:

- Cortexul suprarenalelor: cortisol, aldosteron, androgeni;

- Ovare şi placentă: estrogeni şi progesteron;

- Testicule: testosteronul.

• Toţi hormonii steroizi au o structură chimică derivată din cea a colesterolului. Colesterolul folosit in sinteză este fie sintetizat in celule (sinteza de novo), fie transportat la celule prin intermediul lipoproteinelor.

Prima etapa in sinteza HS este reprezentată de conversia colesterolului la pregnenolona; reacţia are loc în mitocondrie si este catalizată de enzima citocrom P450scc (cytochrome P450 side chain cleavage). Cit P450 functioneaza in acest caz ca un transportor de electroni; procesul implica si interventia proteinelor transportoare de electroni adrenodoxina si adrenodoxin reductaza.

• Sinteza HS se afla sub controlul unor hormoni de natură peptidică:

LH (hormonul luteinizant) → progesteron si testosteron

ACTH (h adrenocortcotrop) → cortisol

FSH (h de stimulare foliculara) → estradiol

Angiotensina II → aldosteronul

Acţiunile hormonilor steroizi

Fiziopatologie

• Insuficienta coticosuprarenaliana (Boala Addison)

- primară: afectare corticosuprarenale: ACTH ↑

-secundară: deficit de ACTH;

-terţiară: deficit de CRH

Deficitul de cortisol: hipoglicemie, astenie, anemie, depresie.

Deficitul de mineralocorticoizi: hiponatremie, reducerea volumului plasmatic, hipotensiune.

• Sindroamele adreno-genitale: Tulburări în steroidogeneza suprarenala, ce afecteaza sexualizarea. Defectul genetic implică 21 hidroxilaza, 17 hidroxilaza şi 11 beta hidroxilaza.

• Sindromul Cushing: excesul cronic de glucocorticoizi: hiperglicemie, proteoliza si lipoliza accentuate.

• Hiperaldosteronism primar (sindromul Conn); hipertensiune, hipokalemie, hipernatremie.