CERCETRI ENDOCRINO-METABOLICEN HIPOTROFIA STATURAL.ATITUDINI TERAPEUTICE DIFERENIATE

2013

CUPRINS

INTRODUCERE

STADIUL CUNOATERII

ATITUDINI TERAPEUTICE DIFERENIATE N HIPOTROFIASTATURAL

CONTRIBUII PROPRIIREZULTATELE OBINUTE

DISCUII I INTERPRETAREA REZULTATELOR

CONCLUZII FINALE

BIBLIOGRAFIE

INTRODUCERE

Dezvoltarea desemneaz ansamblul proceselor care particip la transformarea progresiv a organismului uman din momentul concepiei pn la vrsta adult. Ea este un proces complex, dinamic, unic i continuu, care se deruleaz n etape succesive, cu viteze diferite.Statura reprezint o trstur definitorie pentru individ i are o importan bine determinat n inseria social, pe de o parte, i n echilibrul psiho-afectiv propriu, pe de alt parte. Este greu de specificat cum recepteaz starea de nanism adultul n cauz. Studii n acest sens au artat c statura mic este considerat un dezavantaj doar de aproximativ 20% dintre adulii hipopituitari, dei 88% au considerat-o handicap n timpul copilriei.Substituia cu hormon de cretere la pacienii cu nanism hipofizar este un aliat important n ceea ce privete ameliorarea consecinelor datorate deficitului hormonal. Principala int a tratamentului n cazul copiilor cu deficit de GH este mbuntirea nlimii n timpul copilriei i atingerea unei nlimi finale normale.n lucrarea de fa am studiat modificrile endocrino-metabolice care apar n hipotrofia statural datorat deficitul hipofizar de GH. O alt problem abordat a fost aprecierea rezultatelor tratamentului de promovare a creterii cu hormon de cretere recombinat genetic att la copii cu deficit somatotrop, ct i la copii cu statur mic idiopatic (ISS).n ultimii ani, analizele genetice au adus o dimensiune n plus n investigarea staturii mici. Dei natura mutaiilor particulare nu este un factor de predicie al rspunsului la terapia specific de promovare a creterii, ea are mare importan n clarificarea etiologiei i a mecanismelor fiziologice ale defectelor de cretere .Termenul de statur mic idiopatic (ISS) se refer la o gam larg de copii scunzi fr etiologie specific. ISS include pacieni cu statur mic genetic sau familial, cei cu ntrzierea constituional a creterii i copiii care sunt anormal de scunzi fa de nlimea int a prinilor i la care nu s-au descoperit deficite endocrine. Se estimeaz c aproximativ 60-80% dintre toi copiii scunzi la sau sub 2 DS corespund definiiei ISS.Copiii cu ISS reprezint un procent mic dintre pacienii cu deficit primar de IGF (IGFD), datorat unor cauze genetice rare. Dei peste 60 de defecte moleculare ale genei receptorului de cretere (GHR) au fost descrise, majoritatea pacienilor au avut regiunile de codificare ale genei normale. Mutaii heterozigote ale GHR sunt prezente al < 5% dintre pacienii cu ISS i rolul lor n determinarea defectelor de cretere este ndoielnic. Excepie fac mutaiile dominant negative, care s-a observat c afecteaz creterea.De aceea, n lucrarea de fa la un sublot de copii cu ISS au foste efectuate analizemoleculare privind polimorfismul SSC (single-strand conformation) al genei receptorului GH, n vederea depistrii posibilelor defecte ale acesteia.

ATITUDINI TERAPEUTICE DIFERENIATE NHIPOTROFIA STATURAL

Indicaiile terapiei cu hormon de cretereIniial tratamentul cu rhGH a fost utilizat la copiii cu deficit de hormon de cretere. Ulterior, indicaiile acestuia au fost extinse i la alte afeciuni, care evolueaz cu statur mic i care nu sunt asociate cu deficitul de GH:I. Noile indicaii ale terapiei cu rhGH n Europa i Marea Britanie: deficitul de GH, izolat sau parte a deficitelor hormonale hipofizare multiple; sindromul Turner; sindromul Prader-Willi; statura mic asociat cu insuficiena renal cronic; statura mic asociat cu greutate mic la natere (36, 163).II. n S.U.A., comparativ cu Europa, recomandrile pentru tratamentul cu rhGH au fost aprobate i pentru alte afeciuni: statura mic idiopatic (ISS); sindromul Noonan; displazii scheletale; artrita reumatoid; sindromul Down; statura mic asociat cu utilizarea ndelungat a steroizilor; sindromul Aarskog (36).

Tratamentul cu IGF-ITratamentul cu IGF-I uman recombinat rhIGF-I a fost aprobat n America i Europa pentru tratarea pacienilor cu deficit sever primar de IGF-I sau pentru pacienii cu deleii ale genei GH1, care au dezvoltat anticorpi anti-GH. n ambele cazuri viteza de cretere s-a mbuntit sub tratament (118, 246).Tratamentul cu rhIGF-I ar putea fi folosit pe viitor i la pacienii cu rezisten parial la GH sau la cei cu statur mic idiopatic, dar pn n prezent nu exist date suficiente pentru a face aceste recomandri.

STUDIU STINTIFIC

SCOPUL, OBIECTIVELE I MOTIVAIA CERCETRIISCOPUL LUCRRII este de a studia modificrile metabolice i hormonale la copiii cu tulburri de cretere i de a aprecia rezultatele tratamentului de promovare a creterii n caz de hipotrofie statural, fie c ea se datoreaz deficitului somatotrop sau nu.

OBIECTIVELE SPECIFICE pe care ne-am propus s le realizm prin aceast cercetaresunt: 1) analiza criteriilor clinice i antropometrice ale pacienilor cu hipotrofie statural, fie c aceasta se datoreaz sau nu deficitului de GH; 2) diagnosticul ct mai precoce al deficitului de GH; 3) evaluarea metabolic i hormonal a pacienilor luai n studiu; 4) aprecierea rezultatelor tratamentului de promovare a creterii cu hormon de cretere recombinat genetic (rhGH) la pacienii cu deficit de GH; 5) depistarea posibilelor defecte ale genei receptorului GH (GHR) la copii cu statur mic idiopatic (ISS); 6) aprecierea rezultatelor tratamentului cu rhGH la copiii cu statur mic idiopatic.

MATERIAL I METODELotul de studiu este alctuit din 92 de copii cu hipotrofie statural, care s-au prezentat n Clinica de Endocrinologie, Clinica de Pediatrie i ambulatoriul de specialitate ale Spitalului Clinic Judeean de Urgen din Craiova, n perioada 2008-2012: 59 de pacieni cu deficit de hormon de cretere, 24 de copii cu statur mic idiopatic (ISS), 9 paciente cu sindrom Turner feminin.Selectarea pacienilor s-a fcut pe baza criteriilor clinice i a investigaiilor paraclinice:uzuale, hormonologice, imagistice, citogenetice. S-au efectuat investigaii moleculare pentrudepistarea posibilelor defecte ale genei receptorului hormonului de cretere la copiii cu ISS.

ANALIZA GENERAL A PACIENILOR STUDIAI:- Deficit de GH - 59 de pacieni, cu vrste cuprinse ntre 3 i 17 ani, dintre care 17 sunt fete(29%) i 42 biei (71%), cu un raport B/F = 2,47.- Statura mic idiopatic (ISS) - 24 de pacieni, cu vrste ntre 4 i 16 ani, 11 biei i 13 fete.- Sindrom Turner feminin - 9 paciente, cu vrste cuprinse ntre 3-19 ani (3-11 ani 2 cazuri;12-19 ani 7 cazuri).

PROTOCOLUL DE LUCRUPentru includerea copiilor cu deficit de GH n lotul de studiu s-a inut cont de urmtoriiparametrii:- ntrzierea n nlime de 2 sau mai mult deviaii standard (DS) fa de media pentru vrsti sex.- Viteza de cretere n ultimul an sczut.- Talia prinilor normal.- Caracteristici clinice sugestive pentru deficitul somatotrop.- Morfotip armonic (nanismul hipofizar este de tip armonic).- Anamnez pentru excluderea unui nanism psiho-social.- Vrsta osoas ntrziat < dect vrsta cronologic (ntrziere de cel puin 2 ani).- La dou teste de stimulare valoarea GH < 10 mUI/l.- Valoarea bazal a GH sczut (sau normal, dar corelat cu valorile post-stimulare < 10mUI/l).Caracteristicile generale ale celor 59 de copii cu deficit de GH sunt:Caracteristicile generale ale lotului de studio

Parametru n Media Dev.std. C.V. (% Ds/M)V C 59 10.65 3.35 31.42VO 59 7.69 3.15 40.94Intarziere VO 59 2.96 0.66 22.26Vrsta Taliei 59 7.46 2.78 37.21Scor Z al Taliei 59 -2.99 0.83 -27.61IMC 59 16.19 2.07 12.76MPH 59 169.98 6.41 3.77Sindromul Turner cu fenotip feminin se definete, n mod clasic, prin urmtoarele elemente: hipotrofie statural marcat i dizarmonic (mai mult de 2,5 DS sub media pentru vrst); anomalii somato-viscerale multiple: scheletice, cardiace, renale, osoase, etc; insuficien ovarian sever prin anovarie; pubertate ntrziat cu creterea n plasm i urin a nivelurilor hormonilor gonadotropi; cariotip modificat specific, cu un singur gonozom X 45,XO. La cele 9 paciente cu sindrom Turner incluse n studiul nostru, s-a evideniat hipotrofiestatural fr excepie, cu limite de variaie cuprinse ntre 88 141 cm.Pentru aprecierea ntrzierii de cretere fa de media pentru vrst i sex, s-a calculat scorulZ al taliei, care a variat ntre 2,20 DS i 5,39S, cu o valoare medie de 4,19 DS. La cele dou paciente din grupa de vrst 3-11 ani ntrzierea de cretere a fost mai puin sever (- 2,73 DS i 2,20 DS), n schimb la pacientele de peste 12 ani, scorul Z a avut valori care au variat ntre 3,98 DS i 5,39 DS. Vrsta taliei la cele 9 paciente a avut o medie de 8.05 ani, iar pentru IMC s-a obinut o valoare medie de 22,95 kg/m.

REZULTATELE OBINUTE

COPIII CU DEFICIT DE GH INVESTIGAII METABOLICEMetabolismul glucidic. Determinarea valorilor glicemiei a june la cei 59 de pacieni cu deficit de GH inclui n lotul de studiu a evideniat: valori normale la 30 de pacieni (50,85%), 22 de biei i 8 fete; valori sczute la 29 de pacieni (49,15%), 19 de biei i 10 fete. La toate cele 9 paciente cu sindrom Turner valorile glicemiei a june s-au ncadrat nintervalul de normalitate.Metabolismul lipidic. Evaluarea nivelurilor serice ale colesterolului total, lipemiei itrigliceridelor a artat urmtoarele rezultate la pacienii cu deficit de GH: colesterolul seric total a fost determinat la toi cei 59 de subieci din lotul de studiu, dintre acetia 7 cazuri (11,86%) au prezentat valori crescute, iar restul de 52 (88,14%) valori normale; nivelul trigliceridelor serice a fost determinat la 23 de pacieni, dintre care 21 au avut valori normale i numai 2 valori crescute; lipemia a fost determinat numai la 14 pacieni, toi prezentnd valori n limite normale. Determinarea valorilor colesterolului total la cele 9 paciente cu sindrom Turner a evideniat: valori normale 6 cazuri; valori crescute 3 cazuri.

INVESTIGAII HORMONALE

NANISM HIPOFIZARDeterminarea hormonului de cretere (GH). Valorile bazale ale hormonului de cretere la 30 dintre pacieni au fost mici: 0,012 - 0,47 ng/ml (Normal: 0,5 7 ng/ml), iar la 29 de copii au fost la limita inferioar a normalului: 0,5 1,23 ng/ml.Teste de stimulare a secreiei de GH:- Testul hipoglicemiei insulin-induse (TTI) s-a efectuat la 51 (86,44%) de copii din lotul destudiu, iar valorile maxime ale GH post stimulare nu au depit nivelul de 10 ng/ml la niciunul dintre subieci.- Testul la arginin s-a efectuat la 24 de pacieni i, de asemenea, nivelul maxim al GH poststimulator nu a depit 10 ng/ml.- Testul la clonidin a fost realizat numai la 11 pacieni.Determinarea IGF1. Valoarea IGF1 a fost determinat la toi cei 59 de copii inclui n studiu. La 26 (44,07%) dintre pacieni s-au gsit valori sczute, iar la 33 (55,93%) valoricuprinse n limite normale.Determinarea TSH, FT4, FT3, ATPO. TSH-ul, dozat la toi pacienii din lot, a prezentat valori cuprinse n limite normale la 47 (79,66%) de copii i valori crescute la 12 (20,34%) copii.La cei 12 copii la care TSH-ul a fost crescut, FT4 i FT3 au avut valori normale sau la limitainferioar a normalului. Menionm c ATPO, determinat la toi pacienii, a avut o valoarecrescut la un singur pacient, dar TSH, FT4 i FT3 au fost n limite normale.Determinarea PRL i a hormonilor gonadotropi. La cei 12 copii cuprini n intervalul de vrst 14-17 ani, s-au determinat hormonii gonadotropi i prolactina. PRL a avut valori normale la 11 pacieni; a fost crescut la pacientul B.R. n vrst de 14.1 ani, dar efectuarea RM craniu a evideniat aspect normal al glandei hipofize, iar FSH i LH au fost n limite normale. FSH i LH au avut valori normale la 11 pacieni. Pacientul V.C. n vrst de 14 ani a avut valori sczute, cu pubertate nedeclanat (P1G1). Acesta a avut de asemenea valoari sczute ale cortizolului plasmatic i 17-cetosteroizilor urinari, PRL normal, TSH crescut. Radiografia de a turcic i examenul RM craniu au avut aspect normal.

SINDROMUL TURNER

Valorile hormonilor ovarieni (Eestradiol i P-progesteron plasmatic) au fost sczute, iar ale hormonii gonadotropi au avut valori care au depit limita superioar a normalului. Valorile hormonilor ovarieni i cele ale gonadotropilor ne-au interesat mai ales la cele 7 paciente cu sindrom Turner din grupa de vrst 12-19 ani.Hormonul de cretere n cazul a 2 din cele 9 paciente (12.3 ani i 14.9 ani) cu sindrom Turnera avut valori bazale sczute, iar IGF1 a prezentat valori cuprinse n limite normale la 7 paciente i sczute la celelalte dou.Prolactina a fost de asemenea determinat la pacientele cu sindrom Turner, n toate cazurile obinndu-se valori normale.Determinarea TSH a evideniat valori crescute n cazul a 2 paciente, restul de 7 avnd valorinormale.

INVESTIGAII IMAGISTICE

Radiografia de a turcic La 3 dintre pacienii cu deficit de GH s-a observat aspectul particular de a mic, n omega. La pacientele cu sindrom Turner nu s-au evideniat modificri de a turcic.Examen CT/RM craniu - Trei dintre pacienii cu deficit de GH au avut glanda hipofiz de dimensiuni reduse.Radiografia de pumn la pacienii cu nanism hipofizar vrsta osoas (VO) a variat ntre 2- 13 ani, cu o medie de 7.69 ani. ntrzierea VO, calculat ca i diferena dintre vrsta cronologic i VO, a fost de cel puin 2 ani, cu o medie de 2,96 ani. La toate pacientele cu sindrom Turner VO a fost n concordan cu vrsta cronologic, iar la 4 dintre ele s-a evideniat metacarpianului IV scurtat.Ultrasonografie - La cei 13 pacieni cu deficit de GH la care s-au depistat valori modificateale TSH i ATPO, s-au efectuat ecografii ale glandei tiroide, care au evideniat: gland tiroid cu volum uor crescut, cu ecostructur neomogen difuz, la pacientul la care ATPO a fost mare; gland tiroid cu volum normal, corespunztor vrstei i ecostructur uor neomogen, la 5 pacieni; gland tiroid cu volum normal, corespunztor vrstei i ecostructur omogen, la 7 pacieni.La pacientele cu sindrom Turner, avnd n vedere posibilitatea prezenei sindromuluiplurimalformativ, s-au efectuat pe lng ecografii ale glandei tiroide i ecografii cardiace iabdominale. Astfel, s-au depistat: gland tiroid cu dimensiuni crescute i ecostructurneomogen 2 cazuri; gland tiroid de dimensiuni normale, omogen 6 cazuri; gland12 tiroid cu dimensiuni sczute 1 caz; ecocardiografie normal 9 cazuri; duplicitate pielocaliceal - 2 cazuri (un caz pe partea dreapt, un caz bilateral).

CERCETRI CITOGENETICE au fost efectuate pentru confirmarea cazurilor de sindrom Turner.

APRECIEREA REZULTATELOR TRATAMENTULUI DE PROMOVARE ACRETERII CU rhGH

Din totalul celor 59 de copii cu deficit somatotrop selectai n lotul de studiu, 47 au urmat, timp de un an, tratament cu hormon de cretere recombinat genetic. Dintre acetia, 46 au prezentat deficit izolat de GH, dintre care 8 au asociat valori crescute ale TSH , iar un pacient a avut deficit hipofizar pluritrop (GH, FSH, LH, ACTH) i TSH crescut. La cei 9 copii la care TSH-ul a fost crescut, s-a normalizat valoarea acestuia, prin substituie cu Levothyroxin, naintea introducerii tratamentului cu rhGH.S-au analizat:A. Modificarea parametrilor antropometrici sub terapie.B. Relaiei dintre diveri parametrii i rspunsul la tratament, apreciat n numr decm ctigai ntr-un an de administrate de GH (viteza de cretere).

A. Modificarea parametrilor antropometrici sub terapie.Cei 47 de copii au primit tratament dup cum urmeaz:- 37 (cu deficit izolat de GH) au primit hormon de cretere recombinat: 0,2 mg/kg/sptmn,administrat subcutanat zilnic;- 8 (cu deficit de GH i TSH crescut) au primit L-thyroxin n doze (3-5 g/kg/zi ) care aunormalizat valoarea TSH, adugndu-se apoi i hormonul de cretere;- pacientul cu deficit somatotrop i tiroidit cronic autoimun a primit Euthyrox 25 g/zi(1,44 g/kg/zi) asociat cu rhGH 0,2 mg/kg/sptmn;- pacientul cu deficit pluritrop a primit hormon de cretere recombinat asociat cu Euthyrox 50g/zi i Prednison 7,5 mg/zi.La bilanul fcut dup un an la pacienii tratai am calculat:- viteza de cretere sub tratament (cm/an), obinut prin diferena dintre talia msurat lasfritul tratamentului i talia msurat la debutul tratamentului;- scorul Z al taliei dup 1 an de tratament (n DS), calculat dup formula:Scorul Z al Taliei = T real T medie pentru vrst i sex / DS (deviaii standard pentruvrst i sex).- diferena dintre scorul Z al taliei dup 1 an de tratament i scorul Z al taliei la debutultratamentului.Comparaia dintre valorile acestor parametrii la debutul i sfritul tratamentului sunt:Repere antropometrice ale pacienilor dup 1 an de tratamentParametru Nr. Media Dev.std.C.V. %Ds/M)Viteza de crestere anterioar tratamentului (cm/an) 47 1.73 0.62 36.04Viteza de crestere n timpul tratamentului (cm/an) 47 9.50 2.30 24.17Scor Z Talie anterior tratamentului (DS) 47 -3.07 0.84 -27.23Scor Z dupa tratament (DS) 47 -2.33 0.91 -38.96Diferenta scor Z (DS) 47 0.74 0.54 72.49

B. Corelaii dintre diveri parametrii i rspunsul la tratament.Analiznd natura relaiei dintre viteza de cretere la cei 47 de pacieni tratai 1 an i diveriparametrii, am gsit urmtoarele rezultate, prezentate n tabelul 14.Corelaia dintre viteza de cretere i diveri parametriiParametru Coef. corelatieVrsta cronologic -0.271Vrsta osoas -0.288ntarziere VO (>3 ani) -0.355Scor Z anterior tratam. -0.091Scor Z dupa tratament 0.419Diferena scor Z 0.846Viteza de cretere nainte detratament 0.024IMC -0.265MPH 0.11Vrf maxim GH TTI -0.056Vrf maxim GH T. Arg. -0.161Vrf maxim GH T. Clon. 0.166Coeficienii de corelaie Pearson r dintre viteza de creterea dup un an de tratament i vrstacronologic, respectiv vrsta osoas au valorile -0.271, respectiv -0.288, ceea ce indic ocorelaie invers semnificativ statistic (p